6抑制骨形成蛋白的免疫调节特性通过Id1 BMMSCs干燥综合征

文摘

间充质干细胞(msc)已经成为一种很有前途的治疗方法治疗干燥综合征(SS)。骨髓间充质干细胞的免疫调节活动受损(BMMSCs)被发现在SS患者和动物模型和底层机制了解甚少。增加表达BMP6党卫军。据报道相关的目的本是确定BMP6 BMMSCs功能的影响。BMMSCs SS患者中分离的点头老鼠和显示高水平的BMP6表达式。BMP6 BMMSCs功能的影响进行调查在体外BMMSCs分化和在体外和在活的有机体内T细胞增殖和分化的化验。BMP6 BMMSCs成骨分化的增加和抑制BMMSCs的免疫调节特性。BMP6增强T细胞增殖和Th1 / Th17分化在T cell-BMMSC coculture系统。机械化,BMP6下调PGE2和调节IFN-gamma Id1(抑制剂的dna结合蛋白1)。中和BMP6和击倒Id1可能恢复BMMSCs免疫抑制功能在体外和在活的有机体内。目前的结果表明小说Id1 BMP-mediated msc函数的作用,这可能有助于更好的理解msc治疗自身免疫性疾病的作用机制。

1。介绍

干燥综合征(SS)是一种慢性系统性自身免疫性疾病,主要影响中年妇女。党卫军的特点是唾液和泪腺淋巴细胞浸润,导致眼睛干涩,口(1,2]。党卫军的病因尚未完全描述,建议一些遗传和环境因素有关(1]。目前的治疗策略包括准时闭塞,人工泪液、唾液替代品的使用,和药物治疗等抗炎药和免疫抑制药物3]。然而,这些策略被认为是无法修改的疾病和症状(仍然4]。

近年来,一种积累的证据支持的承诺影响间充质干细胞(msc)自身免疫性疾病的治疗。msc多功能干细胞克隆形成能力,multilineage分化和自我更新能力(5]。重要的是,msc具有免疫抑制能力,使他们的角色在多种免疫性疾病的治疗。受损的免疫调节活动msc在SS患者和动物模型(6]。msc治疗可以抑制自身免疫和恢复唾液和泪腺分泌功能在动物模型和SS患者(6,7]。然而,潜在机制的免疫调节功能受损负责msc在党卫军尚不清楚。骨形成蛋白的表达升高6 (BMP6)最近被报道在SS患者的上皮细胞,机能减退和唾腺的淋巴细胞浸润增加诱导的超表达BMP6在正常小鼠8]。是否参与BMP6 msc免疫调节能力的障碍尚不清楚。在目前的研究中,我们发现BMP6受损免疫调节性能的正常通过Id1 BMMSCs anti-BMP6治疗,和堵塞Id1获救BMMSC函数。

2。材料和方法

2.1。动物

女点头/ Ltj(称为点头)老鼠从北京购买HFK生物科学公司和担任纳粹党卫军动物模型。OT-II转基因老鼠,CD45.1转基因小鼠、BALB / c小鼠从实验动物科学学院,获得中国医学科学院。动物被安置在一个特定的无菌动物设施。所有动物程序批准的动物保健和使用委员会首都医科大学。

2.2。BMMSC隔离和文化

总mRNA BMMSCs从六个SS患者和9名健康志愿者获得了来自南京大学鼓楼医院医学院。分离、培养老鼠BMMSCs如前所述[9]。总之,闪耀出骨髓细胞的股骨和胫骨骨腔heat-inactivated 2%胎牛血清(的边后卫;美国Gibco)磷酸盐(PBS;Hyclone,中国)。获得单细胞悬液通过骨髓细胞通过一个70 mm细胞过滤器(美国BD生物科学)和细胞培养基被播种到100毫米(美国康宁公司)。文化后14天,克隆形成细胞通道进行进一步的实验。确认BMMSC表型,流仪分析被用来确保细胞阳性CD90、CD105、CD34、CD45 CD146和消极。

2.3。BMMSC在体外分化分析

评估BMMSCs的成骨能力,BMMSCs培养在论述中包含10毫米β美国甘油磷酸酯(σ),100年μM L-ascorbic酸2-phosphate(σ),和10 nM地塞米松(σ,美国)。经过7天的感应,这些细胞被染色的碱性磷酸酶(ALP)染色工具包(美国σ)或为高山活动收集测试使用碱性磷酸酶黄色液体(pNPP) ELISA衬底(σ,美国)。adipo-induction,一个去工具包(美国英杰公司)使用。诱导4周后,这些细胞被沾油红O(σ,美国)。拍摄后,脂滴然后用100%异丙醇溶解,OD值为492 nm。实时rt - pcr分析,总mRNA隔绝BMMSCs经过一个星期的归纳。所有化验是在重复进行至少三个独立的实验。

2.4。Coculture BMMSCs T细胞和T细胞增殖试验

小鼠淋巴结来自BALB / c小鼠。从使用幼稚淋巴细胞CD4 T细胞⁺T细胞隔离工具包(Miltenyi研究,德国)后,制造商的指示。CD4细胞的增殖⁺T细胞检测使用carboxyfluorescein succinimidyl酯(CFSE;英杰公司、美国)标签根据制造商的指示。激活天真CD4⁺T细胞,天真的CD4细胞⁺T细胞与固定化刺激5μg / ml anti-mouse CD3抗体和1μg / ml anti-mouse CD28(美国BD Pharmingen) 2 - 3天。激活CD4⁺T细胞被cocultured与BMMSCs点头或比率的BALB / c小鼠1:1为3天。T细胞的增殖是由CFSE荧光的损失。

2.5。实时rt - pcr

总RNA隔绝BMMSCs使用试剂盒试剂(美国表达载体),并使用PrimeScript互补脱氧核糖核酸合成™RT试剂盒(豆类,大连,中国)。使用SYBR实时rt - pcr分析预混料交货Taq™(豆类,大连,中国)。以下引物被使用:BMP6(Hs01099594_m1英杰公司),GAPDH(Hs02786624_g1英杰公司),Bmp6(Mm01332882_m1英杰公司),Gapdh(Mm99999915_g1英杰公司),Bglap(Mm03413826_mH英杰公司),高山(Mm01187117_m1英杰公司),Pparg(Mm00440940_m1英杰公司),Fabp4(Mm00445878_m1英杰公司),Ido1(Mm00492590_m1英杰公司),Nos2(Mm00440502_m1英杰公司),TGFb1(Mm00441727_g1英杰公司),Id1(Mm00775963_g1英杰公司),Id2下(Mm00711781_m1英杰公司),Id3(Mm00492575_m1英杰公司),Id4(Mm00499701_m1表达载体)Cox2(Mm03294838_g1表达载体)。

2.6。酶联免疫吸附试验(ELISA)

小鼠外周血血清收集retro-orbital丛。蛋白质提取试剂的唾腺是接地;地上组织离心机,测量和收集上层的细胞因子。IL-17 IFN-gamma的细胞因子水平,PGE2测量通过使用鼠标酶联免疫试剂盒(研发系统、美国)根据制造商的指示。

2.7。BMP6中和抗体治疗

BMP6出现在T细胞和BMMSCs coculture系统中和使用anti-mouse BMP6抗体(美国研发系统)的浓度为10μg / ml / 5×10⁵细胞。单克隆鼠IgG2B(研发系统、美国)作为控制。

2.8。核转染

Id1核(sc - 35632,圣克鲁斯,美国)和控制炒序列核(sc - 36869,圣克鲁斯,美国)转染使用Lipofectamine™2000(美国表达载体)。24或48小时内转染后的细胞或上层清液进行进一步的实验。

2.9。在活的有机体内免疫抑制

天真的CD4⁺T细胞是分离和纯化OT-II转基因小鼠的脾脏和淋巴结。约1×10⁶CFSE-labeled天真CD4⁺T细胞和5×10⁵BMMSCs cotransferred,通过尾静脉注射,收件人CD45.1转基因C57BL / 6小鼠。四小时后,25岁μ美国g卵子(Sigma-Aldrich)乳化完全弗氏佐剂(CFA)注入受体小鼠的拦路贼。接受者的腘淋巴结老鼠,和流式细胞仪进行了测量CD45.2⁺T细胞的增殖和分化。

2.10。流式细胞术

从脾和淋巴结细胞悬浊液沾fluorescence-conjugated anti-CD4, anti-IFN-gamma, anti-IL-17 CD4(美国BD生物科学)的分析⁺T Th1和Th17细胞。

2.11。统计分析

重复测量的唾液流率进行了分析,分析学生和其他数据t以及或单向方差分析分析。所有数据提出了均值±SEM(浸润面积统计)或SD(其他数据)。用SPSS 13.0软件进行分析。一个被认为具有统计显著性值小于0.05。

3所示。结果

3.1。BMP6在BMMSCs SS患者中,点头老鼠和监管BMMSCs分化

BMP6被报道在SS患者的唾液腺上皮细胞和小鼠点头(8]。在这里,我们首先研究BMP6表达BMMSCs SS患者的老鼠,不住的点头。实时rt - pcr结果表明的mRNA水平Bmp6在SS患者BMMSCs大约5倍,高出八倍点头BMMSCs比正常BMMSCs(数据吗1(一)和1 (b))。高架BMP6蛋白点头BMMSCs上层清液的培养基与BALB / c相比也被ELISA(图1 (c))。我们接下来对BALB / c BMMSCs BMP6检查其BMMSCs分化的作用。与BMP6 BMMSCs培养有显著提高高山活动相对于未经处理的控制(数字1 (d)和1 (e))。证实了这种效果实时rt - pcr分析。表达成骨的标记的高山和BGLAP(骨gamma-carboxyglutamate蛋白质)有显著提高BMP6-treated细胞(数字1 (h)和1(我))。脂肪形成的诱导后,BMMSCs对待BMP6没有可检测不同细胞脂质积累的控制细胞,油红O染色(数据就证明了这一点1 (f)和1 (g))。一致,adipogenesis-induced基因的表达,包括PPARγ(过氧物酶体proliferator-activated受体-γ),FABP4(脂肪酸结合蛋白4)证明BMP6(无显著变化数据1 (j)和1 (k))。

3.2。BMP6受损的免疫调节特性BMMSCs下调PGE2和移植Th1和Th17细胞

调查是否BMP6治疗受损的免疫调节特性BMMSCs,激活T细胞与BMMSCs cocultured 48小时。增殖抑制T细胞的正常BMMSCs从87%提高到51.2%,而BMP6-treated BMMSCs只能抑制T细胞增殖62.4%(数据2(一个)和2 (b))。正常BMMSCs可以调节T细胞分化成Th1和Th17细胞,但BMP6治疗显著地抑制Th1和差别BMMSC-mediated对这些Th17细胞(数字2 (c)- - - - - -2 (e))。ELISA透露,BMP6-treated BMMSCs显示减少PGE2的浓度(图2 (f))和IFN-gamma浓度的增加(图2 (g))的上层清液BMMSCs / T细胞coculture系统。尽管没有发现显著差异,有增加的趋势在IL-17上层清液的浓度BMMSCs / T细胞coculture系统(图2 (h))。相比之下,BMP6-neutralizing抗体(anti-BMP6)可以显著提高BMMSCs从点头小鼠的免疫调节特性。T细胞数量少当cocultured anti-BMP6-pretreated点头BMMSCs相比同形像抗体组(数字2(我)和2 (j))。此外,anti-BMP6-pretreated点头BMMSCs显示增加影响表达下调Th1和Th17细胞(数字2 (k)- - - - - -2(米))。一致,anti-BMP6-pretreated点头BMMSCs显著增加T cell-produced PGE2的水平(图2 (n))和减少IFN-gamma的水平(图2 (o)),但没有影响IL-17(图2 (p))的上层清液BMMSCs / T细胞coculture系统。

3.3。BMP6 BMMSCs受损的免疫调节特性,通过Id1 PGE2使之抑制

鉴于Ids建议是我国的主要目标(10),我们预计,Ids参与BMP6-mediated BMMSCs免疫调节功能的障碍。实时rt - pcr结果显示出更高层次的Id1和Id4mRNA表达BMMSCs源自点头老鼠而BALB / c小鼠(数字3(一个),3 (c),3 (d)),而Id2下和Id3记录显示,两组之间无显著差异(图3(一个))。BMP6处理时,BALB / c BMMSCs显示增加Id1,而不是在Id2下,Id3,或Id4信使rna表达(图3 (b),3 (e),3 (f))。评估Id1 BMMSC免疫调节功能的影响在分子水平上,我们研究了PGE2的表达水平及其合酶Cox2在BMMSCs处理或者没有BMP6 Id1核。击倒Id1增加BMP6-induced Cox2(图3 (g))和PGE2(图3 (h)以上。差别)对这些此外,Id1击倒大幅度增加BMMSCs对T细胞增殖的抑制能力降低BMP6(图3(我))。我们的研究结果表明,Id1介导BMP6-induced BMMSC减损下调PGE2免疫调节特性。

3.4。击倒Id1获救受损BMP6 BMMSCs诱导的免疫抑制能力在活的有机体内

进一步确认的角色Id1 BMP6-induced BMMSC免疫抑制功能障碍,我们过继转移OT-II T细胞+ BMMSCs处理或不BMP6或Id1 siRNA CD45.1转基因C57BL / 6小鼠。BMMSC治疗显著降低扩散CD4的数量⁺T细胞,而BMP6-treated BMMSCs没有显示出显著减少。当Id1被siRNA BMP6-treated BMMSCs, CD4更大的下降⁺观察T细胞数量(数字4(一)和4 (b))。Id1 BMMSC-induced分化的T细胞的影响在活的有机体内也检查。更大比例的Th1细胞中检测出BMP6而BMMSCs孤独的存在。击倒的Id1显著降低Th1细胞的比例(数字4 (c)和4 (d))。在一起,这些数据显示,击倒的Id1可以挽救受损BMP6 BMMSCs诱导的免疫抑制能力在活的有机体内。

4所示。讨论

msc几十年来一直在已知免疫调节功能(11- - - - - -16,据报道,msc从许多自身免疫性疾病患者,包括那些党卫军,缺乏免疫调节功能和生物学性质6,17,18),这是一个“msc疗法”的关键机制。在目前的研究中,我们发现BMMSCs的分化潜能和免疫调节活动受损的SS患者和疾病的老鼠。BMP6上级表达BMMSCs来源于SS患者以及点头老鼠和监管BMMSCs函数,特别是通过Id1免疫调节特性。中和BMP6和击倒Id1显著恢复BMMSCs函数在体外和在活的有机体内。

BMP6被报道的唾腺上皮细胞中高度表达的SS患者,和超表达BMP6本地可以诱导细胞透水性和唾液腺机能减退的损失(2,8]。然而,促炎细胞因子或后与学生相关的自身抗体BMP6过度本地没有发现,这表明唾腺活动SS患者可能的损失源于上皮的变化函数由BMP6表达式而不是直接免疫反应(8]。在目前的研究中,第一次,我们发现BMP6也是高度表达BMMSCs SS患者和动物模型。BMP6治疗可以提高成骨分化,但损害BMMSCs的免疫调节功能。这些结果表明,BMP6不能导致唾液腺的功能障碍,但可能会影响系统的组织修复和免疫功能msc、集体可能导致炎症的党卫军的唾腺。

BMMSCs点头老鼠成骨的报道低和脂肪形成的分化能力(6]。BMP6是其中一个最有效的监管机构的成骨细胞分化19]。我们在这里显示,BMP6高度表达BMMSCs SS患者和疾病的老鼠,和增强成骨的命运决定在BMP6-treated BMMSCs。这些研究结果表明,高水平的BMP6 BMMSCs从SS患者和点头老鼠可能不会有助于降低成骨的BMMSCs的潜力。

优势的Th1和Th17细胞反应和他们的产品,特别是INF-gamma和IL-17,在初级SS患者据报道(20.,21]。msc可以调节自适应抑制和先天免疫系统的T细胞和成熟的树突细胞,减少b细胞活化和增殖,抑制自然杀伤(NK)细胞增殖和细胞毒性,并促进调节性T细胞的生成(22]。我们发现BMMSCs显著降低的频率Th1和Th17细胞在T cells-BMMSCs coculture系统。BMP6废除这种抑制效应,证明BMMSCs抑制Th1和Th17反应在党卫军。

多种可溶性因子,包括前列腺素E2 (PGE2) [12),indoleamine-pyrrole 2, 3-dioxygenase (IDO) [11),一氧化氮(NO) (23),和转化生长因子-β1 (TGF -β1)(22),提出了调解这免疫抑制效应。在目前的研究中,我们发现BMP6只能下调BMMSCs PGE2的表达。大家都知道了30多年,PGE2在t细胞活化和增殖主要免疫抑制作用24]。这里,我们报道,BMP6减少PGE2在T分泌cells-BMMSCs coculture系统提升T细胞增殖和Th1 Th17偏振,表明PGE2参与BMP6-induced BMMSCs免疫调节能力受损。

Id1是负的监管机构的基本helix-loop-helix (bHLH)蛋白质25]。据报道,Id1启动子是一个BMP-responsive元素(26]。它是我国的最重要的目标之一,负责各种生物活性的最佳管理(27- - - - - -29日]。Ids还建议参与功能的msc诱导bmp的决心10]。我们发现BMMSCs源自SS小鼠模型表示一个更高层次的BMP6和Id1、和治疗BMP6调节Id1 BMMSCs来源于控制老鼠的基因表达。进一步的实验表明,Id1参与BMP6-induced BMMSC减损免疫调节功能。Id1发现抑制PGE2分泌,刺激T细胞增殖和Th1 / Th17分化在T cells-BMMSCs coculture系统。这些数据揭示小说Id1 BMP-mediated MSC功能的作用。

5。结论

总之,BMP6发现上级表达BMMSCs来源于SS患者以及在动物模型。BMP6抑制的免疫调节特性BMMSCs通过促进T细胞增殖和Th1 / Th17细胞分化。从力学上看,BMP6下调PGE2和调节通过Id1 IFN-gamma。中和BMP6和击倒Id1恢复BMMSC免疫抑制功能在体外和在活的有机体内。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

苏迎迎和易建联顾了同样这项工作作为第一作者。

确认

这项研究得到了国家自然科学基金的资助(81470759王郝和81470759苏迎迎)和北京市医院管理局青年项目代码:QML20170504苏迎迎。

补充材料

补充图1:表面BMMSCs制造商。(补充材料)

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