组蛋白乙酰转移酶在干细胞和癌症中的新作用

抽象的

蛋白质乙酰化是乙酰转移酶和脱乙酰酶催化的最重要的后翻译修饰之一，通过加入和除去乙酰基至赖氨酸残基。赖氨酸乙酰化可以影响蛋白质 - 核酸或蛋白质 - 蛋白质相互作用和蛋白质定位，运输，稳定性和活性。它调节各种蛋白质的功能，包括组蛋白，癌蛋白，肿瘤抑制剂和转录因子，因此代表了几种生物过程的关键调节因子，具有特定于转录和代谢的角色。因此，不成富的是，蛋白质乙酰化的改变参与人类疾病，包括代谢障碍和癌症。在这种情况下，由于遗传或表观遗传变化，不同的血液学和实体肿瘤的表征是蛋白质乙酰化模式的放松管制。组蛋白或非母蛋白的乙酰化和脱乙酰化之间的不平衡也参与了干细胞的自我更新和分化能力的调节，包括癌症干细胞。在这里，我们总结了一个组合在体外和体内研究，在一组乙酰转移酶上进行，并讨论这类酶的生理和病理作用。我们还审查了关于乙酰转移酶参与的可用数据在正常和癌细胞群中的干细胞更新和分化中的调节中。

1.介绍

表观遗传变化并不涉及DNA序列的改变，而是改变DNA的物理结构。迄今为止，最常见的表观遗传变化包括DNA甲基化和组蛋白修饰，如赖氨酸残基的甲基化和乙酰化。赖氨酸乙酰化是由赖氨酸乙酰转移酶催化的，以前称为组蛋白乙酰转移酶(HAT)，它将乙酰辅酶a的乙酰基转移到位于核心组蛋白氨基端附近的赖氨酸残基的ε -氨基上[1］．逆反应由脱乙酰酶(HDAC)完成。最近，组蛋白的其他翻译后修饰已被描述，如泛素化、外酰化、糖基化、磷酸化、多聚adp核糖基化和泛素化[2］．所有这些组蛋白以及非组蛋白的翻译后修饰，通过对染色质结构/重塑的影响来调节基因表达谱。组蛋白乙酰化与染色质的开放和活性构象(即常染色质)有关，而组蛋白去乙酰化通常与染色质的缩合和非活性形式(即异染色质)有关。另一方面，组蛋白甲基化可能是活性染色质和非活性染色质的标记。

就定义而言，表观遗传变化不可能遗传给后代;然而，现在人们普遍认为，表观遗传修饰可以跨越世代的界限，可以从父母遗传到后代。根据表观遗传变化在正常发育中的相关性，第一阶段的发育被抹去了与发育相适应的表观遗传信息。这种表观遗传现象被称为表观遗传重编程，可能需要重新设置早期胚胎的表观基因组，以便它可以形成有机体中的各种细胞类型。为了传递给下一代，表观遗传信息必须避免在重新编程时被删除。事实上，现在人们普遍接受的观点是，在胚胎发生过程中，有一些罕见的调控元件逃避DNA去甲基化，因此表明表观基因组的变化也可以遗传[3.-5.］．符合该证据，最近的两个研究证据表明，组蛋白标记的母体遗传学的证据组蛋白3的抑制基因表达的抑制标记，可以代表能够调节早期发育期间基因表达的保守机制[6.那7.］．总体而言，这些研究识别表观遗传规划在重编程过程中确定细胞标识的重要性，表明表观遗传信息可能在胚胎中或干细胞的彻底转化中发挥关键作用。

异常的表观遗传签名可以负责一些导致在不同病理中发挥作用的异常激活或沉默的疾病状态，例如涉及染色体稳定性或精神抑制的综合征[8.那9.］．表观遗传改变也可能在疾病的不同阶段促进或抑制恶性表型:在转化细胞中，表观遗传改变发生在导致癌症开始或进展的关键致癌基因或肿瘤抑制基因中[10那11］．

本综述的目的是讨论蛋白质乙酰化导致癌症起始和进展的作用，以及它们在维持干细胞后代的作用以及如何在该亚群中对帽子进行病程维持肿瘤发育。

2.HAT:分类和功能

优先对特定赖氨酸进行组蛋白乙酰化：例如，组蛋白H3主要是在适当的9,14,18和23中乙酰化，而优先乙酰化的组蛋白H4的赖氨酸在适当的5,8,12和16中。。这addition of the acetyl group neutralizes the positive charge of lysine weakening the electrostatic interaction between the histones and DNA, relaxing the chromatin structure and recruiting chromatin remodelling protein complexes (e.g., transcription factors and chromatin modifiers), and finally leading to gene activation. Recent analysis of lysine acetylation through mass spectrometry has increased our understanding on this posttranslational modification [12并证明HAT酶通过调节蛋白质相互作用、活性和细胞定位，参与基因转录以外的许多生物过程。因此，人类HAT最近被重新命名为赖氨酸乙酰转移酶(KAT)，因为它们能够使组蛋白以外的不同蛋白质乙酰化。

HAT成员所共有的主要功能是激活转录。根据它们在单元格内的本地化情况，它们被分为类型A和类型B(表1）.A型主要表现为细胞核定位，可能催化与转录相关的过程，主要分为5个家族:（1）p300 / CBP（2）GCN5相关N.- 乙酰转移酶（GNAT）（3）Moz, Ybf2/Sas3, Sas2, Tip60 (MYST)（4)核受体共同患者 - （NCOA-）相关帽子（5）转录factor-related帽子

在过去的几年里，卡梅洛家族也被列入这一分类。在斑马鱼中发现了新的Camello HAT家族，包括对组蛋白H4和核周定位具有特异性的功能性HAT [13］．B型由HAT1、HAT2、HatB3.1、Rtt109和HAT4组成，定位于细胞质。

p300/CBP家族由两个结构和功能相似的成员组成:CBP (creb结合蛋白)及其类似物p300。CBP和p300都包含一个约500个残基的HAT结构域，其中它们有86%的同源性，一个溴结构域和三个用于蛋白质相互作用的富含半胱氨酸组氨酸的结构域(TAZ, PHD和ZZ)。CBP/p300作为数百种不同转录因子的共激活因子，现在很清楚，它们是基础转录机制组装和动员的关键调节器[14］．在此背景下，有人提出，p300/CBP结合转录因子激活域，使HAT位于靶基因启动子区域的特定核小体附近，从而促进转录激活[15］．也有报道称，p300和CBP调节不同因子的活性和细胞定位，在细胞中产生多种下游效应[16-18］．

GNAT系列由至少12个酶组成，具有不同细胞功能，乙酰化组蛋白和非静止蛋白。它们含有大约160个残基的帽子结构域，以及在Carbossi-terminus的保守的Brd，其识别并与乙酰赖氨酸残留物结合[19］．两个主要成员GCN5 (general control nonepresible 5, KAT2A)和pCAF (p300/CBP-associated factor, KAT2B)是在基因转录中起重要作用的密切相关蛋白。除了基因特异性的HAT活性外，GCN5和pCAF酶已经被证明可以使许多转录因子乙酰化，从而调节它们的功能[20.］．尽管有细胞源定位，α-Tubulin乙酰转移酶1（ATAT1），主要是负责任的α-微管蛋白在赖氨酸40位点的乙酰化，已被纳入GNAT超家族[21-24.］．组蛋白和非组蛋白的乙酰化通过GNAT控制基因转录、DNA复制、DNA修复、细胞周期进程、细胞信号通路和代谢。已知GNAT酶在包括癌症、肥胖、糖尿病和代谢性疾病在内的广泛的人类疾病中发挥作用[25.-27.］．Myst家族包含五种酶：Moz，Tip60，Mof，Morf和Hbo1。这个家庭的特点是存在高度保守的370级静脉域和其他与识别其他蛋白质的域[28.那29.］．该家族的成员在各种细胞过程中发挥着关键作用，包括调节转录，细胞生长和细胞周期[28.］．

核受体辅激活因子家族包括类固醇受体辅激活因子(SCR1, SCR2和SCR3)。scr是类固醇受体超家族转录活性所需的辅激活因子。SRC1在其碳基末端区域有一个HAT域，主要针对组蛋白H3和H4 [30.]，从而参与染色质重塑和一般转录因子的招生/稳定过程[26.］．转录因子相关的HAT家族包括TATA box-binding protein- (TBP-) associated factors TAFII250 and TFIIIC [31.］．B型帽子的最多的成员是HAT1和HAT4 [32.那33.］．在人类中，两种HAT都促进胞质组蛋白H4的乙酰化，有利于核小体的组装，而HAT1也使赖氨酸5上的组蛋白H2A乙酰化[32.-34.］．

3.帽子在发展和癌症中的作用

很明显，HAT酶及其乙酰化作用对基因转录或非组蛋白的影响与发育、生理和几种疾病的发生有关。因此，HAT也参与调节正常和癌症细胞的干细胞特性就不足为奇了。

3.1。帽子在发展与生理学的角色

最近关于帽子 - 零和杂合小鼠的研究表明，在发育，生理学和疾病中揭示了个体酶的高度特异性功能（表2）.事实上，这不仅可能是HAT在基因转录中的典型功能，也可能是它们作为支架蛋白的结构作用。

CBP / P300在若干研究中，通过使用这些帽子的突变团来描述在神经发育中的作用。损失P300和CBP导致早期胚胎致死性。此外，突变体胚胎显示出几种神经管闭合和胚胎血管和心脏缺陷。值得注意的是，对于P300的杂合小鼠表现出相当大的胚胎致死性。最近使用P300 / CBP条件敲除的研究揭示了P300和CBP在定义的细胞谱系中的不同作用，尽管两个基因对于细胞增殖是必不可少的[35那36.］．CBP基因缺失的小鼠也是研究Rubinstein-Taybi综合征(RTS)的良好模型，这是一种与CBP活动缺乏显著相关的认知障碍[8.］．注意，具有突变形式的CBP的小鼠，缺乏其帽子域（CBP^Δ或在调节CREB相互作用的区域(CBP)的点突变^{KIX / KIX}在记忆和突触可塑性方面表现出一些缺陷[37.那38.］．

p300 KIX结构域突变纯合小鼠造血过程中表现出多系缺陷，如b细胞缺乏、巨核细胞增多和血小板增多，这表明p300与c-Myb和CREB的结合是造血过程中必需的[39.］．

在GCN5-NULL小鼠中也观察到早期的胚胎致死性[40.]:与gcn5缺失胚胎相反，GCN5^{帽子/帽子}胚胎，具有点突变，取消GCN5 HAT活性，是可行的，但显示颅神经管闭合缺陷和无脑[41.］．值得注意的是，GCN5缺失小鼠的缺陷不仅是因为GCN5对组蛋白乙酰化的影响，还因为GCN5对其他GCN5靶蛋白的影响。与此证据一致的是，p53，一个众所周知的GCN5非组蛋白靶点的缺失，部分挽救了GCN5缺失胚胎的缺陷[41.］．

相反，PCAF的丧失没有确定小鼠的明显异常表型[42.那43.］．尽管有这些证据，但在成年pcaf缺失小鼠中观察到学习能力和短期记忆和上下文长期记忆的缺陷[44.］．最近的一篇论文描述了斑马鱼发育中与pCAF和GCN5缺失相关的缺陷。事实上，吗啡胆碱介导的pCAF和GCN5转录本的下调严重扰乱了心脏和肢体发育，而在斑马鱼发育过程中，对HAT的药理学抑制也产生心脏和鳍缺陷[45.］．这α-Tubulin乙酰转移酶Atat1在两种小鼠胚胎和组织中表达。atat1-null动物是可行的，尽管这种乙酰化的乙酰化α- 在精子鞭毛中丢失 - 牙布，牙齿的回形物略微变形[46.］．

MYST主要成员的纯合突变也可导致早期胚胎致死率;相反，杂合突变没有相关的表型。

3．2．HAT在干细胞维持中的作用

干细胞定义为一类未分化的细胞，其用于定义（I）无限期地保持未分化的状态（或自我更新能力）和（ii）分化为专用细胞类型（或细胞效力）。通常，干细胞衍生自两个主要来源：（i）胚胎术期间形成的胚胎 - 胚胎发育（胚胎干细胞（ESC））和（II）成人组织（体细胞或成人干细胞）。两种类型的特征在于它们的效力，以区分为不同的细胞类型[47.］．Escs表现出避免复制衰老的能力，保持其未分化状态，并分化为衍生自三种胚层（Ectoderm，Endoderm和MesoderoM）的任何不同专用细胞。胚胎和成体干细胞之间的主要区别是多能性，因为成体干细胞被认为是多能的，即能够以谱系限制的方式区分的干细胞。成体干细胞基于它们的原产地（例如，间充质干细胞，内皮干细胞和牙科纸浆干细胞）命名，它们主要作为成人组织更新的修复系统。使用遗传重编程，可以直接从成年细胞获得多能干细胞[47.:这些细胞被命名为诱导多能干细胞(也称为iPS细胞或iPSCs)。它们与ESCs非常相似，可能代表了一种有吸引力的再生医学方法。

干细胞性能的维持需要激活一系列转录因子，其中纳米尾部，Oct4，Sox2，KLF4和C-Myc，而几种信号通路，包括LiF / Stat3，BMP，PI3K，FGF2，WNT，TGFβ和Mapk途径和表观遗传因素，包括帽，HDAC和DNA甲基转移酶，在干细胞多能性重编程中起重要作用[48.那49.］．

不同的证据显示了乙酰化对干细胞干性的调控机制，一些研究确定了特定的HAT参与了正常干细胞干性的调控(表)3.）.在这种情况下，帽的错误化可能导致自我更新和外来改性干细胞库的自我更新和扩张的潜力发生了改变的潜力[50］．

全基因组和质谱实验表明，在哺乳动物细胞中，组蛋白H3中的赖氨酸56乙酰化(K56Ac)也存在。值得注意的是，高水平的K56Ac标记了人类ESCs中的多能转录网络，并与OCT4、NANOG和SOX2启动子的结合呈正相关[51］．有趣的是，在小鼠ESC中，OCT4与H3 K56AC相互作用。这种互动可能是指导和促进ESC的多能力[52］．在另一个独立的研究中，旨在评估在ESC的分化期间组蛋白后期修饰的水平，发现了乘法乙酰化组蛋白H4肽的全局降低[53，提示这种修饰在维持茎干性方面的相关性。组蛋白H3K9的乙酰化，一种与开放染色质结构相关的表观遗传标记，参与了ESCs的神经承诺，p300已被确定为参与ESC多能性和神经分化的酶[49.］．

在iPS细胞的实验模型中，p300促进OCT4、SOX2和KLF4在多个位点的乙酰化，从而改变其转录活性，从而调节干细胞重编程[54］．符合该证据，据报道，P300规范人体牙髓细胞的表达和人牙髓细胞的增殖和异常分化，调节关键多能性基因的表达[55那56］．p300和CBP在维持ESCs未分化状态中也发挥了冗余作用。事实上，两者都被NANOG通过物理相互作用招募到NANOG结合位点，介导含有增强子活性的p300/ cbp结合环片段的形成，这表明这些高阶染色体结构的形成对维持ESCs的自我更新和多能性非常重要[57］．

组蛋白和非甾酮蛋白乙酰化调节常规血小杂化[58那59]，是一个表观遗传调节剂网络，包括NuA4/p300/CBP/HBO1，是正常造血发育所需的[60］．p300和CBP在维持造血干细胞(HSC)自我更新和调节向承诺造血祖细胞分化方面发挥着重要而独特的作用。特别是CBP与HSC自我更新相关，而p300则是造血分化所必需的[61］．

GCN5对小鼠胚胎存活至关重要[42.那43.]，与分化细胞相比，在小鼠ESCs中高表达[62］．最近，GCN5被鉴定为小鼠PSC早期重编程启动的关键调控因子。事实上，在体细胞重编程启动时，GCN5共激活PSC中的Myc网络，并共调节体细胞重编程所需的一组RNA剪接和RNA加工基因[62］．根据本证据，GCN5需要维持神经干细胞中的组蛋白乙酰化，并与N-MYC配合以调节重叠的转录程序[63］．GCN5还通过抑制核因子kappa b依赖的转录信号通路，在间充质干细胞(MSC)的成骨承诺中发挥关键作用[64］．在牙周韧带干细胞的成骨分化中，GCN5调节DKK1，其骨细胞活性的中央调节剂。机械地，GCN5调节DKK1表达，并通过DKK1启动子区域的H3的赖氨酸9和赖氨酸14的直接乙酰化促进成骨分化[65］．此外，GNAT家族的另一成员pCAF在MSC成骨分化中发挥关键作用，通过增加H3K9Ac到其启动子来控制骨形态发生蛋白基因的表达[66］．

神秘家庭在干细胞和发展中起着至关重要的作用[67］．通过全基因组染色质免疫沉淀测序和整合转录组分析，最近的一项研究表明，特异性H4K16乙酰转移酶MOF是ESC核心转录网络的组成部分，在ESC自我更新和多能性的维持中起着至关重要的作用[68］．进一步的研究表明，MOF是干细胞有效重编程的关键因素。事实上，ips细胞表达高水平的MOF，并且这种表达在重编程后显著上调。此外，MOF耗尽可降低OCT4启动子处H4K16Ac和H3K4me3组蛋白标记[69］．在ESCs中，MOF的缺失决定了NANOG、OCT4和SOX2的异常表达[68］．最近的一项研究揭示了组蛋白变体H3.3、MOF和GLI1之间的功能联系，它们调节神经元SC的增殖和分化[70］．Tip60缺陷的ESC表现出分化为中胚层和内胚层谱系的损伤，证明了分化中的倾斜依赖性函数[71.］．

几项研究还建立了Moz的临界功能，在血缺陷中[72.那73.］．值得注意的是，携带MOZ基因突变的小鼠在胚胎发生过程中表现出HSC发育缺陷[74.］．在造血干细胞和神经干细胞中，MOZ通过抑制p16(INK4a)的转录活性来控制细胞增殖。MOZ的缺失决定了祖细胞和干细胞中p16(INK4a)的上调并诱导细胞衰老，而p16(INK4a)的缺失则逆转了这两种作用[75.］．有趣的是，尽管MOF HAT活性对造血细胞的维持至关重要，但MOF对小鼠的成体造血细胞是必需的，而对早期胎儿造血细胞则不是[76.］．

3.3。HAT在癌症中的作用

帽的遗传改变和功能性失调也与癌症密切相关[1］．在这种情况下，很明显，帽子可以在致癌物中具有双重功能，作为癌胶质或肿瘤抑制剂。据报道，不同的帽子成员在肿瘤中突变[27.那29.那77.-79.]，并参与肿瘤进展的不同步骤，从起始和肿瘤生长到向靶器官扩散(图)1）.

P300 / CBP基因的突变与不同形式的白血病和B细胞非霍奇金淋巴瘤的发育有关[25.那79.］．突变导致蛋白质的截断或p300/CBP基因的缺失，在不同的实体癌症中也有报道，包括肺癌、结肠癌、乳腺癌、鼻咽癌、卵巢癌和皮肤鳞状细胞癌[78.那80-84.］．

此外，GNAT家族成员的细胞功能与不同类型的癌症有关。GCN5在人脑胶质瘤、结肠癌和肺癌中被发现上调[85.］．相反，pCAF基因在实体肿瘤如卵巢癌、胃癌和食管癌中经常缺失[86.］．最近的报道也表明，ATAT1在许多与癌症传播相关的细胞过程中发挥着关键作用，包括细胞粘附、迁移和侵袭[24.那87.那88.］．值得注意的是，Atat1也与乳腺癌进展相关[89.］．

此外，据报道，涉及癌症中的癌症突变，涉及不同神经基因和编码杂种蛋白质的染色体像素，以驱动白血病[90.那91.］．MOF的HAT活性维持了一种以混合血统白血病(MLL)基因的致癌重排为特征的白血病亚型。事实上，在mll - af9驱动的白血病发生小鼠模型中，有条件的MOF缺失，以及相应的针对MYST成员的小分子治疗，减少了急性髓系白血病(AML)细胞增殖[76.］．MOF的表达也经常被发现在实体癌中发生改变，如乳腺癌、卵巢癌、肾癌、胃癌和结直肠癌，以及非小细胞肺癌和成髓细胞瘤[29.］．人类Tip60位点在多种肿瘤中经常发生突变或丢失，包括乳腺癌和前列腺癌[92.］．后者中，前列腺癌Tip60上调，其表达与疾病进展相关[92.］．与良性胸膜相比，Tip60在恶性间皮瘤中也显著增加，在肉瘤样亚型和双期亚型中都过表达[93.］．

3.4。帽子在癌症干细胞中的作用

长期以来，基因改变参与了癌症的发生和发展，但直到过去几年，染色质修饰和表观遗传改变在这些过程中发挥的作用才浮出水面。正常干细胞的表观遗传变化可能是肿瘤转化的早期事件。另一方面，表观遗传改变，以及由此导致的一组基因在更分化的细胞中的异常表达，也可能在重新编程到多能状态和未分化状态中发挥作用。事实上，干细胞的表观遗传变化使这些前体易受突变获得的影响，并产生肿瘤起始细胞，也称为癌症干细胞(CSCs) [94.］．CSCs定义为一种具有自我更新能力和分化为多种细胞类型的癌细胞，并负责肿瘤的起始、复发和耐药性[95.］．发展功能分析确定CSCs是一个癌症亚群在体外自我更新能力体内肿瘤引发和肿瘤传播能力。

CSCs存在的第一个实验证据来自于血液恶性肿瘤，然后CSCs也在不同的实体肿瘤中被识别出来，如乳腺癌、肺癌、结肠癌和前列腺癌。

由于实验和技术上的困难，对CSCs自我更新调控的表观遗传因素的分析一直受到阻碍在体外来自实体瘤的CSC分离和扩展。这可能是为什么在血液肿瘤中获得了CSC和帽子之间联系的第一个证据的原因[96.那97.］．实际上，帽通过诱导染色质修饰，（2）通过用作转录共酰剂或通过乙酰化CSC转录因子（图）来影响CSCs性质（1）（2）（图2）.

一些研究表明，p300是Myb的共激活因子，Myb是造血细胞增殖所必需的转录因子，针对这种相互作用可能对AML治疗具有治疗潜力[98.］．因此，CBP和p300在AML的诱导和维持中的作用已经被描述[99.那100.]，通过小分子靶向CBP/p300 HAT活性在不同AML亚型中显示临床前疗效[101.］．

这些信号通路在ESCs的茎性和分化程序(即Wnt/)中发挥重要作用并不奇怪β-连环蛋白，Notch, Hedgehog, TGFβ/BMP、JAK/Stat和Hippo)也可能有助于CSCs的维持，HAT或蛋白乙酰化可能是这些途径的关键调节因子。在这种情况下，p300和CBP作为Wnt/的重要辅激活剂β-catenin通路也在CSCs中[102.］．例如，在子宫肉瘤β-catenin / p300信号途径与SOX基因配合，以促进子宫癌中发散的SARCOMOT分化期间的SLUG表达[103.］．在鼻咽癌细胞中，CBP/的靶向相互作用β-catenin损害癌干样人群，减少cscs相关标记物的表达[104.］．值得注意的是，ATAT1也与胰腺癌起始细胞有关[89.］．

还描述了PCAF在控制刺猬信号，组织发育，茎秆和肿瘤内常见的控制中的作用。PCAF在目标启动子上与GLI1形成复合物，从而通过在刺猬/ GLI1靶基因启动子上促进H3K9AC来增强转录[105.］．根据这些论文突出了该家庭在CSC中的作用，小分子命名为CPTH6的GNAT成员的抑制[106.那107.]诱导肺癌患者肺CSCs凋亡，其生长抑制作用与k40乙酰化的基线水平相关α微管蛋白(108.］．

如上所述，MYST成员的染色体易位导致嵌合蛋白的产生，如MOZ-CBP、MOZ-p300、MORF-CBP和MOZ-TIF2，具有异常的HAT活性[29.］．在这些杂交蛋白中，MOZ-TIF2已经被证明可以促进白血病干细胞的自我更新。在机制上，MOZ-TIF2和转录因子pu1之间的相互作用刺激巨噬细胞集落刺激因子受体的表达[97.]，白血病干细胞自我更新所需的因素。

4。结论

组蛋白和非甾酮蛋白中乙酰化的动态变化可能影响其在几种生物过程中的功能，并进一步导致不同种类的疾病。最近的进展证明，蛋白质乙酰化在正常和癌细胞的增殖和分化中起重要作用，但仍未完全阐明参与乙酰化状态的乙酰化状态的调节途径。考虑到CSCs在癌症发病机制中的关键作用，靶向乙酰化可以代表治疗不同恶性肿瘤的有希望的策略。在这种情况下，帽子抑制剂对癌症治疗的相关性值得研究，并需要未来更多的调查。最终，需要更深入地研究不同癌症组织型和其调节中的组蛋白乙酰化模式，以更好地欣赏乙酰化放松化和癌症的联系，并开发更有效的抗癌方法。

的利益冲突

作者没有提出任何利益冲突。

致谢

该手稿得到了意大利癌症研究协会(DDB, IG 18560)和Ricerca Corrente IFO-IRE (DDB)的资助。

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