SCI 干细胞国际 1687 - 9678 1687 - 966 x Hindawi 10.1155 / 2018/8908751 8908751 评论文章 新兴的角色组蛋白乙酰转移酶在干细胞和癌症 http://orcid.org/0000 - 0002 - 7007 - 7914 Trisciuoglio 丹妮拉 1 2 http://orcid.org/0000 - 0001 - 9924 - 9022 Di Martile 玛尔塔 2 http://orcid.org/0000 - 0002 - 3148 - 6096 德尔Bufalo 多娜泰拉· 2 科里 史蒂文 1 分子生物学和病理学研究所 国家研究委员会(CNR) 通过Degli Apuli 4 00185年罗马 意大利 cnr.it 2 临床前模型和新的治疗代理单位 艾琳娜IRCCS-Regina国家癌症研究所 通过Chianesi埃利奥53 00144年罗马 意大利 ifo.it 2018年 16 12 2018年 2018年 25 07年 2018年 16 10 2018年 29日 10 2018年 16 12 2018年 2018年 版权©2018 Daniela Trisciuoglio et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

蛋白质乙酰化是最重要的一个转译后的修改催化乙酰转移酶和去乙酰酶抑制剂,通过添加和删除赖氨酸残基的乙酰基。赖氨酸乙酰化作用可以影响protein-nucleic酸或蛋白质相互作用和蛋白质定位、交通、稳定性、和活动。它调节各种各样的蛋白质的功能,包括组蛋白、癌基因蛋白、肿瘤抑制,和转录因子,从而代表多个生物过程的重要调节器与特定的转录和新陈代谢的主要角色。因此,这并不奇怪改变蛋白质乙酰化参与人类疾病,包括代谢紊乱和癌症。在这种背景下,不同的血液和实体肿瘤的特点是放松管制的蛋白质乙酰化模式由于遗传或表观遗传变化。组蛋白的乙酰化和脱乙酰作用失衡或非组蛋白的蛋白质也参与了调制的干细胞的自我更新和分化能力,包括癌症干细胞。在这里,我们总结的组合 在体外和 在活的有机体内研究中,一组进行乙酰转移酶,并讨论这类酶的生理和病理作用。我们也回顾可用的数据乙酰转移酶参与干细胞更新和分化的规定在正常和癌症细胞群。

 Associazione Italiana / la Ricerca Cancro 18560年搞笑 Ricerca Corrente IFO-IRE 1。介绍

表观遗传变化不涉及DNA序列的变化而改变DNA的物理结构。到目前为止,最常见的表观遗传变化包括DNA甲基化和组蛋白修饰,赖氨酸残基的甲基化和乙酰化等。赖氨酸乙酰化作用是由赖氨酸乙酰转移酶催化的,以前被称为组蛋白乙酰转移酶(HAT),转让的乙酰基乙酰辅酶a的epsilon-amino集团内部赖氨酸残基核心组蛋白蛋白质的氨基末端附近( 1]。相反的反应是通过去乙酰酶抑制剂(HDAC)。最近,其他转译后的修改的描述了组蛋白如neddylation sumoylation、糖基化、磷酸化、多adp核糖基化,和泛素化 2]。这些翻译后修饰的组蛋白和非组蛋白的蛋白质,调节基因表达谱对染色质结构/改造通过他们的影响。组蛋白乙酰化与染色质构象(即开放和活跃。,euchromatin), while histone deacetylation is generally associated with a condensed and inactive form of chromatin (i.e., heterochromatin). On the other hand, histone methylation might be a marker for both active chromatin and inactive chromatin.

的定义,它是不可能通过表观遗传变异后代;然而,现在承认,表观遗传修饰可以跨越几代人的边界,可以继承自父类的后代。符合表观遗传变化的相关性在正常发展,发展的第一阶段是可以擦除的表观遗传信息兼容的发展。这种表观遗传现象,叫表观遗传重编程,很可能需要重置的表观基因组早期胚胎,所以它可以形成各种细胞类型的有机体。传递给下一代,表观遗传重组期间信息必须避免被抹去。的确,现在有罕见的承认,逃避监管元素,例如,在胚胎发生DNA脱甲基,因此表明表观基因组的变化可以世代继承的也 3- - - - - - 5]。符合这个证据,最近的两项研究证据表明,母体遗传的组蛋白标记trimethylated赖氨酸27组蛋白3,压抑的标志基因的表达,可能代表一种守恒的机制能够在早期发育调节基因的表达( 6, 7]。总的来说,这些研究认识到表观遗传编程的重要性在决定细胞的身份在重组过程中,表明表观遗传信息可能发挥关键作用的恢复在胚胎或干细胞全能性。

一个异常的表观遗传的签名可以负责一些疾病引起的异常激活或沉默基因发挥作用在不同的疾病,如症状涉及染色体不稳定或精神发育迟滞 8, 9]。表观遗传改变也可以负责促进或抑制恶性表型在疾病的不同阶段:在转化细胞,表观遗传变化发生在关键致癌基因或肿瘤抑制基因导致癌症启动或进展( 10, 11]。

本文的目的是讨论蛋白质乙酰化的作用导致癌症起始和进展,在维持干细胞的子代及其作用和放松管制的帽子如何分组人口维持肿瘤的发展。

 2。帽子:分类和功能

组蛋白乙酰化作用是优先进行具体的赖氨酸:例如,组蛋白H3主要是乙酰化在职位9中,14日,18日和23日的赖氨酸优先乙酰化组蛋白H4是在位置5、8、12、16。的乙酰基的正电荷中和赖氨酸削弱了组蛋白和DNA之间的静电相互作用,放松的染色质结构和招募染色质重塑蛋白复合物(例如,转录因子和染色质修饰符),最后导致基因激活。最近的赖氨酸乙酰化作用通过质谱分析在这转译后的修改(增加了我们理解 12),展示了帽子的参与酶在许多生物过程除了基因转录,通过蛋白质相互作用的规定,活动和细胞定位。因此,人类的帽子最近更名为赖氨酸乙酰转移酶(KAT),乙醯化不同的蛋白质的能力超出了组蛋白。

主要功能由所有帽子共享成员是转录的激活。他们分为A型和B型的基础上他们的细胞内定位(表 1)。输入显示主要核本地化,可能催化与转录相关的流程,并分为五个主要的家庭:

p300 / CBP

GCN5-related NgydF4y2Ba乙酰转移酶(蚊)

Moz Ybf2 / Sas3、Sas2 Tip60(神秘岛)

核受体共激活剂(NCOA)相关的帽子

转录factor-related帽子

帽子的分类。

命名法 细胞定位 组蛋白和非组蛋白的
输入一个帽子
p300 / CBP家庭
海关与边境保护局(KAT3A) 核 NF-kappaB、c-myb Foxo1 NCOA3, PCNA, KLF1,转录因子MafG IRF-2
p300 (KAT3B) 核 H2A、H2B H3, NF-kappaB、原癌基因p53, STAT3, β连环蛋白、Foxo1 AR、ALX1 SIRT2, HDAC1, BCL6, MTA1、XBP1同种型2、PCNA、MEF2D ZBTB7B
小昆虫家族
KAT2 H3, H2B
GCN5 (KAT2A) 核 CDK9 H3、H4 H2A, cdc 6,细胞周期蛋白D1,细胞周期蛋白E1和E2F1 HDM2, PTEN、原癌基因,TBX5, PLK4 CEBPB
pCAF (KAT2B) 核 CDK9 H3、H4 p53,原癌基因,Foxo1, AR, TBX5, PLK4,交流
ELP3 (KAT9) H4, H2A, H3
ATAT-1 (MEC-17) 胞质 α微管蛋白,cortactin
神秘岛的家庭
Tip60 (KAT5) 核 H4、H2A、ATM、TRRAP E2F1,原癌基因,NR1D2 FOXP3,跑
KAT6
MOZ (KAT6A) 核 H3, p53
MORF (KAT6B) 核
HBO1 (KAT7) 核 H3, H4
财政部(KAT8) 核 H4, p53
转录因子复合物
TAF1 /真沸点(KAT4) 核 H3 H4
TFIIIC90 (KAT12) 核 H3
核受体辅活化因子
SCR1 (KAT13) 核 H3 H4
Camello家庭
Camello Perinucleus H4
B型的帽子
HAT1 (KAT1) 核/胞质 H3、H4 H2A
HAT4 (KAT4) 胞质 H4 H2A

在过去的几年中,Camello家族也被包含在这个分类。小说Camello帽子家族已被确定在斑马鱼和包括功能帽子显示特异性对组蛋白H4和细胞核周围的本地化 13]。B型由HAT1、HAT2、HatB3.1 Rtt109, HAT4和本地化在细胞质中。

p300 / CBP家庭包含两个成员相似的结构和功能:CBP (CREB-binding蛋白质)和假字p300。CBP和p300包含大约500残留的帽子域,他们分享86%的序列的身份,bromodomain,三个cysteine-histidine-rich域(小胡子博士和ZZ)对蛋白质交互服务。海关与边境保护局/ p300作为辅活化因子数以百计的不同的转录因子,和现在清楚他们是关键转录监管机构的装配和动员基底机械( 14]。在这种背景下,有人建议,p300 / CBP绑定转录因子激活域位置附近的帽子特定靶基因启动子区域的核小体从而促进转录激活( 15]。它也被报道,p300和CBP调节不同因素产生的活性和细胞定位中的多个下游效应细胞( 16- - - - - - 18]。

小昆虫家族包括至少12酶具有不同的细胞功能,乙醯化组蛋白和非组蛋白的蛋白质。它们包含大约160个残基的帽子域和一个守恒BRD carbossi-terminus,识别和结合acetyl-lysine残留物( 19]。两个主要成员,GCN5(一般控制nonderepressible 5, KAT2A)和pCAF (p300 / CBP-associated因素,KAT2B),是密切相关的蛋白在基因转录发挥着重要的作用。超出了他们gene-specific帽子活动,GCN5 pCAF酶已被证明乙醯化许多转录因子,从而调节其功能( 20.]。尽管胞质定位, α微管蛋白乙酰转移酶1 (ATAT1),主要负责 α微管蛋白乙酰化在高等生物的赖氨酸40,已经包含在蚊总科( 21- - - - - - 24]。乙酰化组蛋白和非组蛋白的蛋白质的小昆虫控制基因转录,DNA复制、DNA修复、细胞周期进展,细胞信号通路和新陈代谢。蚊已知酶发挥作用在多种人类疾病包括癌症、肥胖、糖尿病和代谢疾病( 25- - - - - - 27]。神秘岛家族包括五个酶:MOZ, Tip60,财政部,MORF, HBO1。这个家庭的特点是高度保守的370 -残留神秘岛的存在领域和其他领域相关的其他蛋白质的识别 28, 29日]。这个家庭的成员发挥重要作用在一个广泛的细胞过程包括转录调节、细胞生长和细胞周期 28]。

核受体辅活化因子家族包括类固醇受体辅活化因子(SCR1、SCR2 SCR3)。辅活化因子是在所类固醇受体的转录活动所需总科。SRC1有帽子域carbossi-terminal地区和主要是特定组蛋白H3和H4 ( 30.),因此参与染色质重塑和招聘的过程/通用转录因子(稳定 26]。转录factor-related帽子家族包括塔塔框结合蛋白质——(真沸点)相关因素TAFII250和TFIIIC [ 31日]。研究最多的成员类型的帽子B是HAT1和HAT4 32, 33]。在人类,帽子促进胞质乙酰化组蛋白H4有利于核小体组装,而HAT1还对赖氨酸乙酰化物组蛋白H2A 5 ( 32- - - - - - 34]。

 3所示。帽子的作用在发展和癌症

很清楚的是,对基因转录的影响或非组蛋白的蛋白质,帽子的酶,因此蛋白质乙酰化参与发展和生理学和一些疾病的成因。因此,它是奇怪的帽子也参与调节正常和肿瘤细胞具备干细胞的特性。

3.1。角色发展和生理学的帽子

最近的研究在HAT-null和杂合的老鼠显示高度个人酶发展的特定功能,生理和疾病(表 2)。事实上,这不仅是可能的帽子在基因转录的正则配分函数也为他们的结构作为支架蛋白质。

帽子在正常发展的参与。

帽子 生物 对发展的影响 裁判
海关与边境保护局 空的老鼠 神经管闭合和胚胎血管和心脏缺陷 ( 35]
海关与边境保护局 老鼠窝藏点突变或缺失的帽子域 在记忆和突触可塑性的几个缺陷 ( 37, 38]
海关与边境保护局 空的老鼠 multilineage Rubinstein-Taybi综合征(RTS) ( 8]
p300 杂合的老鼠 胚胎杀伤力 ( 35]
p300 老鼠窝藏点突变 造血作用的缺陷(b细胞缺陷、megakaryocytosis和血小板增多) ( 39]
GCN5 窝藏点突变的小鼠废除GN5帽子活动 颅神经管缺陷和exencephaly关闭 ( 41]
GCN5 空的老鼠 早期胚胎杀伤力 ( 40]
可拆卸的斑马鱼 心脏、鳍和肢体缺陷 ( 45]
pCAF 空的老鼠 正常表现型的胚胎 ( 42, 44]
缺陷在成人学习能力和短期和长期记忆 ( 44]
可拆卸的斑马鱼 心脏、鳍和肢体缺陷 ( 45]
ATAT-1 空的老鼠 可行的,没有形态的缺陷;的损失 α在精子鞭毛微管蛋白乙酰化作用;齿状回失真 ( 46]

海关与边境保护局/ p300在神经发育的作用被描述在几项研究利用突变小鼠对这些帽子。p300和CBP损失导致早期胚胎杀伤力。此外,突变体胚胎显示几个神经管闭合和胚胎血管和心脏缺陷。值得注意的是,也为p300清单相当大的杂合的老鼠胚胎杀伤力。最近的研究使用p300 / CBP条件淘汰赛中揭示了一个不同的角色的p300和CBP定义细胞谱系,虽然两个基因对细胞增殖至关重要( 35, 36]。小鼠基因删除CBP也代表一个好的模型研究Rubinstein-Taybi综合症(RTS)有关的认知障碍突出不足CBP活动( 8]。值得注意的是,老鼠与CBP的变异形式,缺乏其域(CBP的帽子Δ与点突变小鼠)或(CBP域调停分子交互KIX / KIX老鼠),显示出一些缺陷在记忆和突触可塑性 37, 38]。

老鼠的突变纯合子KIX p300的域显示multilineage缺陷在造血作用,如b细胞缺陷,megakaryocytosis,和血小板增多,从而表明绑定p300 c-Myb和分子需要造血作用[ 39]。

GCN5-null小鼠早期胚胎的杀伤力也观察到( 40]:GCN5-null胚胎相反, GCN5帽子/帽子胚胎,点突变,废除GCN5帽子活动,是可行的,但是显示颅神经管闭合缺陷和exencephaly [ 41]。值得注意的是,不仅GCN5-null老鼠的缺陷是由于GCN5对组蛋白乙酰化作用的影响,还影响其他GCN5目标蛋白质。符合这个证据,删除p53,著名GCN5非组蛋白的目标,部分获救GCN5-null胚胎的缺陷( 41]。

相反,pCAF不确定损失明显异常的小鼠的表型( 42, 43]。尽管这些证据,在学习能力和短期记忆缺陷和上下文长期记忆一直在观察成人pCAF-null老鼠( 44]。最近的一篇论文描述了缺陷与pCAF和GCN5损失斑马鱼的发展。事实上,morpholino-mediated击倒pCAF GCN5成绩单严重扰乱的心和肢体发展,和药物抑制帽也生产在斑马鱼心脏和鳍缺陷发展( 45]。的 α微管蛋白乙酰转移酶ATAT1表达小鼠胚胎和组织。ATAT1-null动物是可行的,没有形态缺陷被发现,尽管这种乙酰化作用的 α微管蛋白在精子鞭毛和齿状回失去的轻微变形( 46]。

纯合子突变的主要神秘岛成员也导致早期胚胎杀伤力;相比之下,展览的杂合突变没有相关的表型。

 3.2。帽子在干细胞的角色维护

干细胞的未分化的细胞,被定义为一个类定义(i)复制无限期地保持未分化状态(或自我更新能力)和(2)分化成专门的细胞类型(或细胞效力)。通常,干细胞是来源于两个主要来源:(i)在胚泡阶段形成的胚胎发育发展(胚胎干细胞(ESCs))和(2)成人组织(体细胞或成体干细胞)。两种类型通常以他们的力量分化成不同的细胞类型 47]。ESCs展览能够避免复制衰老保持未分化状态和分化成任何不同的特殊细胞来源于三个胚芽层(外胚层、内胚层、中胚层)。的主要区别胚胎和成体干细胞是多能性,成体干细胞是多能干细胞,即干细胞能够分化谱系限制性的方式。成体干细胞原产地命名的基础上他们的组织(如间充质干细胞、内皮干细胞和牙髓干细胞),和他们的行为主要是为成人组织的更新修复系统。利用遗传重组,可以获得一种多能干细胞直接从成年细胞( 47:这些细胞命名诱导多能干细胞(也称为“诱导多能性”细胞或细胞则)。他们是非常相似的ESCs和再生医学可能代表一个有吸引力的方法。

干细胞特性的维护需要一系列的转录因子的激活,其中NANOG, OCT4、SOX2, KLF4,原癌基因,而几个信号通路,包括生活/ STAT3, BMP, PI3K, FGF2, Wnt TGF βMAPK通路,表观遗传因素,包括帽子,HDAC,和DNA甲基转移酶,发挥重要作用在干细胞多能性重组 48, 49]。

不同的证据显示表示acetylation-related影响具备干细胞的调控机制,和一些研究确定了特定的帽子具备干细胞参与调节正常干细胞(表的属性 3)。在这种背景下,misregulation的帽子可能会导致潜在的改变自我更新和扩大epigenetically修改干细胞池( 50]。

帽子参与干细胞。

帽子 目标 在正常干细胞的影响 裁判
海关与边境保护局 造血干细胞自我更新的维护 ( 61年]
p300 OCT4、SOX2 KLF4 干细胞重新编程 ( 54]
人类牙髓细胞的增殖和牙原性的分化 ( 56]
自我更新和多潜能的ESCs维护 ( 57]
适当的造血分化 ( 61年]
GCN5 Myc 鼠标PSC的早期改变起始 ( 62年]
NF - κB 间充质干细胞的成骨的承诺 ( 64年]
DKK1 牙周韧带干细胞成骨分化 ( 65年]
pCAF 每个位置 间充质干细胞成骨分化 ( 66年]
财政部 NANOG OCT4、SOX2 维护ESC自我更新和多潜能 ( 68年]
干细胞重新编程 ( 69年]
Tip60 ESC分化为中胚层和内胚层血统 ( 71年]
MOZ p16 (INK4a) 维护造血和神经干细胞的增殖 ( 72年]

全基因组和质谱实验证明了56赖氨酸乙酰化组蛋白H3 (K56Ac)也在哺乳动物细胞。值得注意的是,高水平的K56Ac马克ESCs的多能性转录网络在人类沿着OCT4的倡导者和积极与相关绑定,NANOG, SOX2 [ 51]。有趣的是,在鼠标的ESCs, OCT4与H3 K56Ac交互。这种交互可能直接和促进的ESCs的多能性 52]。在另一项独立的研究中,旨在评估水平的组蛋白翻译后修饰在ESCs的分化,降低全球用乙酰化组蛋白H4肽被发现( 53),显示的相关性这一修改维护具备干细胞。组蛋白的乙酰化H3K9的表观遗传标记与开放的染色质结构,参与ESCs的神经承诺,p300已被确认为酶参与ESC多能性和神经分化( 49]。

“诱导多能性”细胞的实验模型,p300促进乙酰化OCT4、SOX2,并在多个站点KLF4改变他们的转录活动,从而调节干细胞重编程( 54]。符合这个证据,p300报道规范的表达NANOG SOX2和人牙髓细胞的增殖和牙原性的分化,调节关键多能性基因的表达( 55, 56]。p300和CBP也发挥冗余作用在维护的ESCs的未分化状态。实际上,两者都是被NANOG NANOG-binding位点,通过物理交互中介p300的形成/ CBP-binding循环片段包含增强活动,表明这些高阶染色体结构的形成是重要的保持自我更新和多潜能的ESCs [ 57]。

组蛋白和非组蛋白的蛋白质乙酰化调节也正常造血作用[ 58, 59),表观遗传的网络监管机构,包括NuA4 / p300 / CBP / HBO1,正常和造血所需开发( 60]。p300和CBP发挥重要但截然不同的角色在维持造血干细胞(HSC)自我更新和调节分化成造血祖细胞。特别是,CBP是造血干细胞自我更新相关,p300对造血细胞分化[至关重要 61年]。

GCN5对小鼠胚胎生存至关重要( 42, 43ESCs]和高度表达的老鼠相比,分化细胞( 62年]。最近,GCN5已被确定为一个关键调节器鼠标PSC的早期改变起始。事实上,在起始体细胞重编程,GCN5 coactivates Myc网络在PSC和coregulates一群RNA拼接和RNA加工所需基因体细胞重编程( 62年]。需要符合这些证据,GCN5维护组蛋白乙酰化作用在神经干细胞和配合N-Myc监管重叠转录程序( 63年]。GCN5在成骨的承诺也起着关键作用的间充质干细胞(MSC)通过抑制核转录因子kappa B-dependent信号通路( 64年]。牙周韧带成骨分化的干细胞,GCN5调节DKK1,成骨细胞活动的中央监管机构。机械化,GCN5调节DKK1表达式和促进成骨分化的直接的赖氨酸乙酰化作用9和赖氨酸14 DKK1 H3的启动子区域( 65年]。小昆虫家族的另一个成员,pCAF, MSC的成骨分化中起着至关重要的作用,控制骨形态形成蛋白基因表达增加H3K9Ac他们的推动者 66年]。

神秘岛家族在干细胞和发展中扮演着重要的角色 67年]。利用全基因组染色质免疫沉淀反应测序转录组和综合分析,最近的一项研究表明,特定的H4K16乙酰转移酶MOF是ESC核心转录网络不可或缺的组成部分,在维护中扮演着重要的角色ESC自我更新和多潜能 68年]。进一步的研究发现,财政部是有效的干细胞重编程的关键因素。的确,万能表达高水平的财政部,这个表达式是显著调节后的重组。此外,财政部损耗减少H4K16Ac和H3K4me3组蛋白标记OCT4启动子( 69年]。在ESCs,删除财政部决定NANOG的异常表达,OCT4、SOX2 [ 68年]。最近的一项研究揭示了组蛋白H3.3变体之间的功能联系,财政部,GLI1,调节神经元SC(增殖和分化 70年]。Tip60-deficient ESCs表现出分化为中胚层和内胚层血统受损,展示Tip60-dependent函数在微分 71年]。

一些研究还建立了MOZ的重要功能,在造血作用[ 72年, 73年]。值得注意的是,老鼠携带突变成MOZ基因表现出一个缺陷发展HSC在胚胎发生( 74年]。在神经干细胞和造血,MOZ控制细胞增殖抑制转录活动的p16 (INK4a)。MOZ确定损失的upregulation p16 (INK4a)祖细胞和干细胞并诱导细胞衰老,和损耗p16 (INK4a)恢复的影响( 75年]。有趣的是,尽管财政部帽子活动对造血细胞的维护至关重要,财政部需要成人而不是早期小鼠胎儿造血作用[ 76年]。

 3.3。角色的帽子的癌症

基因改变和功能失调的帽子也强烈相关的癌症( 1]。在这种情况下,很清楚的是,帽子可以有致癌作用的双重职能,作为癌基因或抑癌。据报道,不同的帽子成员在肿瘤突变( 27, 29日, 77年- - - - - - 79年)和参与肿瘤恶化的不同步骤,从起始和肿瘤的生长传播向靶器官(图 1)。

示意图帽子参与癌症的概述。帽子显示关键的角色在促进癌症的不同步骤,从开始对靶器官和增长来传播。二者在所有这些阶段扮演着重要角色。

p300 / CBP基因的突变与不同形式的白血病的发展和b细胞非霍奇金淋巴瘤( 25, 79年]。突变,导致截断的蛋白质,或删除p300 / CBP基因已经被报道在不同固体癌症,包括肺癌、结肠癌、乳腺癌、鼻咽癌、卵巢、皮肤鳞状细胞癌( 78年, 80年- - - - - - 84年]。

蚊家庭成员,为他们的细胞功能已经涉及不同种类的癌症。GCN5发现是调节人类神经胶质瘤,结肠癌,肺癌 85年]。相反,pCAF基因经常删除在卵巢等实体肿瘤,胃和食管癌( 86年]。最近的报告表明,还ATAT1在许多细胞过程中扮演着重要角色与癌症相关的传播,包括细胞粘附、迁移和入侵( 24, 87年, 88年]。值得注意的是,ATAT1也与乳腺癌相关的进展( 89年]。

神秘岛的家人也经常发现突变在癌症、基因和染色体畸变,涉及不同的神秘岛和编码的混合蛋白质已报告驱动白血病生成( 90年, 91年]。帽子MOF的活动支撑子类型的白血病具有致癌mixed-lineage白血病(MLL)基因的重组。事实上,条件删除MOF的小鼠模型MLL-AF9-driven白血病生成,和相应的小分子靶向治疗神秘岛成员,减少急性髓系白血病(AML)细胞增殖( 76年]。MOF的表达也经常发现改变固体癌症,如乳腺癌、卵巢、肾、胃、大肠癌癌、非小细胞肺癌和成神经管细胞瘤( 29日]。人类Tip60轨迹通常是突变或迷失在多种肿瘤包括乳腺癌和前列腺癌( 92年]。在后者,前列腺癌Tip60调节及其表达与疾病进展( 92年]。Tip60也显著增加良性胸膜恶性间皮瘤相比,在肉瘤样的和两相的过表达亚型( 93年]。

 3.4。帽子的作用在癌症干细胞

很长一段时间,基因改变参与了癌症起始和进展,但只是在过去的几年中,染色质的修改和表观遗传变化的角色在这些过程中玩。表观遗传变异可能在正常干细胞是肿瘤的早期事件转换。另一方面,表观遗传改变,因此一组基因的异常表达更多的分化细胞,可能在重组中发挥作用到多能性状态,进入一个未分化状态。事实上,干细胞的表观遗传变化使这些前兆容易收购突变和引起肿瘤起源细胞,也被称为癌症干细胞(二者)[ 94年]。二者的定义是一种肿瘤细胞,具有自我更新能力和分化成多种细胞类型的能力,负责肿瘤起始,复发和耐药 95年]。开发功能化验确定二者作为一个癌症与一个族群 在体外自我更新能力和一个 在活的有机体内肿瘤起源和tumor-propagating能力。

第二者存在的实验证据来自血液恶性肿瘤,然后二者中还发现了不同的实体肿瘤如乳腺癌、肺癌、结肠癌和前列腺癌。

表观遗传因素的分析涉及的规定已经阻碍了二者自我更新实验和技术挑战,严格相关的困难 在体外隔离和扩大二者从固体肿瘤。这可能是为什么第一个证据取得二者之间的联系和帽子在血液肿瘤( 96年, 97年]。事实上,帽子影响二者性质(1)诱导染色质的修改,作为转录辅活化因子,(2)或(3)由乙酰化二者转录因子(图 2)。

帽子调节癌症干细胞通过不同的机制。帽子促进癌症干细胞表型的诱导染色质的修改(a),作为转录共激活剂(b)或乙酰癌症干细胞转录因子(c),帽子也可以构成嵌合蛋白质由于染色体易位(d),具有异常的帽子的活动。

几项研究显示,p300 Myb共激活剂,是一种转录因子对造血细胞的增殖至关重要,而针对这种交互可能治疗AML的治疗潜力( 98年]。因此,海关与边境保护局的角色和p300 AML的感应和维护被描述( 99年, One hundred.),和针对CBP / p300帽子小分子的活动显示在不同的AML亚型临床疗效[ 101年]。

毫不奇怪,具备干细胞的信号通路发挥重要作用和分化的ESCs(即。,Wnt / β连环蛋白、切口、刺猬、TGF β/ BMP, JAK / Stat和河马)也可能导致二者维护和那顶帽子或蛋白质乙酰化作用可能是这些通路的关键调节器。在这个场景中,p300和CBP作为重要的Wnt /辅活化因子 β连环蛋白通路也在二者 102年]。例如,在子宫肉瘤 β连环蛋白/ p300与SOX基因信号通路合作,推动弹头表达式在发散在子宫肉瘤的分化癌肉瘤( 103年]。在鼻咽癌细胞中,针对CBP /之间的交互 β连环蛋白损害了癌症干细胞人口减少的表达CSCs-associated标记( 104年]。值得注意的是,同样ATAT1与胰腺癌有关起始细胞( 89年]。

pCAF的角色在刺猬的控制信号,主调节器的组织发展,具备干细胞,肿瘤发生,一直。pCAF推动者与GLI1形成复杂的目标,从而提高转录通过促进H3K9Ac刺猬/ GLI1目标基因启动子( 105年]。根据这些论文强调二者的一个家庭的角色,小分子的抑制蚊成员叫CPTH6 [ 106年, 107年]发生凋亡肺二者源自肺癌患者及其生长的抑制作用与K40-acetylated的基线水平 α微管蛋白( 108年]。

正如上面提到的,染色体易位的神秘岛成员导致嵌合蛋白质的生成,如MOZ-CBP MOZ-p300, MORF-CBP, MOZ-TIF2,拥有异常的帽子活动( 29日]。在这些混合蛋白质,MOZ-TIF2已经被证明可以促进白血病干细胞的自我更新。从力学上看,MOZ-TIF2之间的交互和转录因子PU.1刺激巨噬细胞集落刺激因子受体的表达( 97年),白血病干细胞的自我更新所需的一个因素。

 4所示。结论

在组蛋白和非组蛋白的乙酰化蛋白质的动态变化会影响它们的功能在多个生物过程,进一步导致各种各样的疾病。最新进展表明,蛋白质乙酰化作用扮演着重要的角色在正常和肿瘤细胞的增殖和分化,但监管途径参与恶性细胞的乙酰化状态仍未完全阐明。考虑到二者的关键作用在癌症的发病机理,针对乙酰化作用可能是一种很有前途的战略不同恶性肿瘤的治疗。在这种背景下,帽子抑制剂对癌症治疗的相关性值得学习和将来需要更多的调查。最终,组蛋白乙酰化作用模式的深入调查在不同癌症histotypes及其监管需要更好地了解乙酰化放松管制和癌症的联系,和开发更有效的抗癌方法。

 的利益冲突

作者不存在任何利益冲突。

 确认

手稿是意大利提供资助癌症研究协会(DDB搞笑18560)和Ricerca Corrente IFO-IRE (DDB)。

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