角膜缘干细胞移植:临床结果、局限性和展望

抽象的

角膜缘干细胞缺乏(LSCD)是一种以角膜缘干细胞受损为特征的临床疾病，导致角膜上皮转换障碍和结膜上皮侵袭角膜。在这些患者中，角膜结膜化与视力损害有关，角膜移植术后结膜化的复发预后较差。目前治疗LSCD的目的是替换受损的角膜干细胞，以恢复健康的角膜上皮。来自健康对眼的自体角膜缘组织移植在单侧LSCD中是有效的，但会导致干细胞库的破坏。近几十年来，培养角膜缘上皮移植(CLET)等新技术被提出，以减少对健康同眼的损害。临床和实验证据表明，CLET可有效诱导LSCD患者健康角膜上皮的长期再生，成功率为70%-80%。目前治疗LSCD的局限性表现在缺乏能够明确识别角膜缘干细胞的标记物，以及治疗完全性、双侧LSCD需要其他来源的干细胞来重建眼表。

1.介绍

人类角膜覆盖在眼球前部，呈透明穹丘状，有一层无血管、成层、非角化的鳞状上皮。它保护眼睛不受外界环境的影响，同时允许视力。完全没有血管对其透明度至关重要。结膜与角膜相连，覆盖巩膜，结膜内血管丰富，有分层的柱状上皮，其中含有杯状细胞。

角膜保持其透明度，并通过快速周转过程，老年人或受伤的上皮细胞替换来连续更新其上皮表面。恒星干细胞的存在保证上皮角膜更新。它们位于位于角膜和挥发杆结膜之间的狭窄区域的Vogt的俯视物的天爆地上的基础上皮上的基础上皮。[1-4.)(图1）.角膜缘干细胞通过保持自我更新的能力，同时通过产生瞬时扩增细胞(TAC)来维持恒定的角膜细胞数量。TAC是快速分裂的祖细胞，提供角膜缘和角膜上皮的增殖室[5.-10］．

损伤肢体干细胞的所有功能或解剖条件导致角膜上皮完整性和伤口愈合的损害，并导致临床实体命名为“恒峰干细胞缺乏”（LSCD）[11那12］．Several conditions have been reported to affect limbal stem cells leading to LSCD, including inherited (i.e., aniridia) corneal injuries (such as chemical burns, thermal injuries, multiple ocular surgeries, or cryotherapies) and chronic immune inflammatory diseases (i.e., Stevens-Johnson syndrome and ocular cicatricial pemphigoid) [13］．恒星干细胞的部分或全部损失导致角膜上皮周转周转和愈合的损害导致角膜通过侵袭角膜的重新施加，称为角膜的“结膜”。该方法是一种有效的重复机制，可防止继发感染，深溃疡和穿孔，但导致角膜血管化和透露术，随之而来的视力丧失[14那15)(图2）.目前，LSCD的诊断基于临床历史，复发性或持续的上皮缺陷，并且在角膜结膜存在下，可以使用角膜印象细胞学使用角膜细胞学分析来确认[16那17］．通过体内共聚焦显微镜进行斜峰结构的体内可视化，也提出了LSCD的诊断[18-20.］．

角膜移植（角膜形成术）是常规，有效和安全的外科手术，用于在功能性斜峰干细胞存在下恢复角膜透明度。事实上，角膜移植的临床成功依赖于患者自己的止血干细胞，其产生宿主衍生的角膜上皮。当林掌受到影响时，不能再形成功能性角膜上皮，并且结膜将侵入接枝失效的角膜表面[10那12］．为了防止角膜结膜化，必须通过角膜缘干细胞移植来替代功能良好的角膜缘。

角膜缘干细胞移植(LSCT)用于治疗与角膜上皮干细胞功能和/或解剖缺失相关的角膜状况，以恢复受损的角膜表面，从而实现随后的视力恢复。第一次提供角膜缘干细胞的尝试是自体角膜缘/结膜组织移植[21.那22.］．在过去的几十年里，已经提出了一些新的技术，包括体外扩增人类上皮细胞，主要目的是减少对健康的同眼的损伤，并允许在被移植的组织中识别干细胞。

然而，一些重要问题仍然代表挑战，包括鉴定阳性干细胞标记物，以更好地分离和表征干细胞和严重，总，双侧LSCD的治疗。

本次审查报告了本领域现状（i）人干细胞治疗角膜上皮干细胞衰竭的临床应用，（ii）现有程序的局限性和（iii）未来的观点。

1．1.角膜上皮干细胞群的定位和候选标记

虽然目前将干细胞移植引入临床实践中，但干细胞生物学家和临床医生的主要挑战是在体外和体内鉴定干细胞。没有证明阳性标记毫不含糊地鉴定止血性干细胞，目前，目前只能通过间接方法鉴定肢体干细胞[23.那24.］．从翻译的角度来看，知道干细胞所在的位置至关重要，这将允许精确地和地在可以验证培养物的角膜上皮干细胞的exvivo干细胞膨胀和寻找标志物的方法程序。

人们普遍认为，在人类中，角膜上皮的干细胞只位于角膜缘区域，在Vogt的栅栏中被称为角膜缘隐窝的特定结构中分离[1那25.-28.］．几个证据支持这个位置：（i）鉴定位于基层中的簇中的标签保留慢速循环细胞[1]，（ii）缺乏角膜分化标志物的表达[29.[（iii）肢体细胞产生核（具有高增殖潜力的细胞菌落）的能力[8.那30.当林出损坏时，（iv），（IV）在突然损坏时受损角膜上皮再生12]，以及(v)角膜缘移植或离体角膜缘干细胞移植后LSCD角膜表面的修复[21.那31.那32.］．角膜缘干细胞的候选标记可分为(i)阴性标记，包括表达于角膜缘上基底层分化上皮和角膜中央的分子;(ii)阳性标记，包括由具有高增殖潜能和特异性克隆特性的上皮细胞表达的分子，这些分子位于角膜缘基底层的细胞簇中(见表)1）.负性标记包括细胞角蛋白(ck)，如CK3和CK12在角膜分化上皮中特异表达，CK19在结膜分化上皮中特异表达[28.那29.］．CK3/CK12和CK19表达的评估目前被用于通过角膜印模细胞学来确定LSCD的诊断。事实上，角膜细胞学中CK19的存在是结膜化存在的间接证明[17］．其他阴性标记包括Desmoglein-3和Connexin 43 (Cx43)和Connexin 50 (Cx50)，两者均在角膜上皮中表达，但在基底角膜缘上皮中缺失[23.那33.-35.］．

一些其他的分子被提出作为假定的阳性标记，但这仍然是一个有争议的领域，并已报道了相互冲突的结果。免疫组化研究显示整合素β1由林巴斯和角膜的基底细胞表达，整合蛋白α.图9是通过TAC的林巴斯基底上皮表达[23.那28.那32.］．高亲和神经生长因子受体酪氨酸激酶A (TrkA)的阳性染色也显示在眼表上皮的基底细胞层，在边缘区强度最高[36.］．同样的,α.-烯醇化酶和波形蛋白已被提出作为角膜缘干细胞的标记物，但它们被大多数基底角膜缘细胞表达，对干细胞鉴定缺乏特异性[28.那37.］．

已经提出了ATP结合盒转运蛋白ABCG2，ABC转运蛋白的成员作为包括止血细胞的各种干细胞的潜在标记[23.那38.，因为它在人角膜缘的某些基底细胞中表达，而在上基底层和角膜中央上皮中缺失。然而，进一步的研究表明;ABCG2+细胞与高集落形成效率无关[39.］．最近，ATP结合盒式转运蛋白ABCB5首先作为皮肤祖细胞和人恶性黑素瘤干细胞的标志物进行说明[40]，已被提出作为角膜上皮干细胞的功能标记物。ABCB5+细胞存在于小鼠角膜缘基底层的大多数标记保留细胞中，但在中央角膜中不存在。同样，在人眼中，ABCB5+细胞位于角膜缘上皮的基底层，共表达ΔNp63α.- 上皮干细胞中已知的再生潜力调节剂，包括人肢干细胞[41.-在ABCB5细胞中不表达。此外，含ABCB5+细胞的移植物能够恢复角膜透明度，并提供稳定、分化良好的CK12+上皮[42.］．ABCB5敲除凋落物发生角膜上皮的观察结果，仍然是修复中央角膜伤害的能力，表明ABCB5缺乏的角膜异常可以归因于蛋白质的抗曝光作用，ABCB5可能在调节稳态中发挥作用突然/角膜上皮。非凋亡，基础角蛋白细胞的补偿性增殖可以解释ABCB5敲除小鼠中关于增殖和细胞的观察，以及降低的标签保持细胞数量。在极端实验条件下观察到的角膜透明化，例如由ABCB5细胞制成的培养接枝的移植，可能反映由于ABCB5细胞纯群体移植的损失而导致的补偿机制[42.］．

到目前为止，最有希望的角膜缘干细胞标志物是C/EBPδ.，bmi1，Δnp63α.，和一级(表1）.免疫组织化学研究表明，跨膜受体Notch-1由尾叶基底上皮表达，并用一些ABCG2阳性细胞分开，表明它可以代表恒腹干细胞的潜在标志物[43.-45.］．P63核转录因子是p53同源物，作为止血细胞的标志物;事实上，它代表了分层上皮细胞中干细胞增殖潜力的基本决定因素[28.那41.那46.-49.］．实验研究表明，P63基因的消融导致没有分层上皮的缺陷[41.那50.那51.] P63基因的突变导致上皮开发的疾病[51.那52.］．2001年，Pellegrini等。证明P63由基底斜缘上皮细胞表达，但不是由人角膜上皮细胞表达[23.那41.］．体外研究也表明，p63在较小的克隆细胞中比在较大的细胞中表达更多[53.］．体外Western blot研究表明，全克隆含有高水平的p63，但不含有副克隆(增殖能力差的细胞集落)，表达p63的边缘基底细胞也表达细胞增殖标记核抗原(PCNA) [41.那46.］．然而，其他研究检测到斜腹区域中P63的阳性染色，并且还在角膜上皮的基底细胞中，表明基础p63阳性细胞不仅可以包括角膜上皮干细胞，而且还包括在增殖状态下的细胞，例如TAC [28.那54.］．P63表达检测中的差异可能是由于技术过程的差异，跨物种P63表达模式变化以及PAN-P63抗血清的使用。事实上，在不同条件下，肢体和角膜角蛋白细胞可以含有不同的p63的不同Δn同种型。具体地，肿瘤蛋白P63基因可以产生两种不同的前瞻性rNA，Tap63和Δnp63，并且每个转录物的替代剪接产生α.那β,γ.同种型[32.那46.］．已经表明，眼角质细胞可能包含所有Δn同种型，并且Δnp63α.在缘象处检测到，但不在健康眼表面的角膜上皮上，而所有同种型，Δnp63α，Δnp63β和Δnp63γ.，在角膜伤口愈合激活和与突然细胞迁移和角膜再生和分化相关[46.那55.］．P63的截短的显性阴性ΔNP63同种型在许多人分层上皮细胞的基础细胞中高度表达[51.那56.］．Barbaro等人证实细胞共表达C/EBPδ.Bmi1和ΔNp63α.在体内鉴定有明显的静态恒星干细胞，并且在体外，这些标志物鉴定了麦克隆形成的细胞，但不是形成梅洛酮和帕拉酮的那些[39.那55.那57.］．芭芭罗等人。还表明，在人肢干细胞中，增殖潜力依赖于Δnp63的表达α.，而自我更新也需要C / EBPδ.．事实上,C / EBPδ.能够诱导丝状静脉和恒腹干细胞的自我更新，同时积极调节Δnp63的表达α.这维持了干细胞的增殖潜能。角膜损伤后C/EBP失活δ.释放Δnp63.α. + limbal stem cells and induces ΔNp63α.-依赖的角膜缘干细胞增殖，随之迁移和分化(与ΔNp63的表达相关β和ΔNp63γ.)使角膜再生[55.］．此外，培养的斜峰干细胞移植的长期稳定性与培养物中P63-亮麦克隆形成干细胞的百分比有统计学相关。其中P63细胞占3％以上的培养物与接近80％的成功移植率相关。相比之下，小于3％的培养物与差异不佳，只有10％的患者移植成功[32.］．

1．2．角膜缘干细胞移植

角膜缘上皮干细胞的缺失使结膜上皮细胞侵入角膜。因此，患者会出现视力损害和复发和/或持久性上皮缺损，并伴有慢性炎症、不适和疼痛[13］．角膜印模细胞学目前用于识别杯状细胞和/或细胞角蛋白19的表达，以确定结膜上皮的存在，并帮助诊断角膜结膜化[16-18］．

手术方法如羊膜移植可能对部分和轻度LSCD患者有用[13那58.-62.］．然而，它们被认为在更严重的LSCD病例中失败，这需要在任何其他外科手术之前恢复止血干细胞，以获得长期结果[62.］．事实上，恒星干细胞移植表明提高了随后的角膜或牙科术的预后[2那63］．

多年来，通过直接嫁接来自单个案例中对侧眼的一部分健康爆腹组织的一部分成功治疗了肢体干细胞缺乏14那21.］．但是，关于潜在的供体眼风险存在一些问题[63]:虽然很少有报告显示与收获有关的后果[64]，患者往往是未感动的“好”的眼睛触及的，以及外科医生的责任。此外，不可建议在可能的失败后进一步收获林竹斯（图3（a））.

最近,从等人提出了“简单缘的上皮移植”(SLET)单边LSCD,其中一个小缘的活检从侧提取健康的眼睛,然后分成8 - 10块,然后放置在顶部的新鲜人羊膜移植在病变角膜纤维蛋白胶(65］．这项技术最近经过了改进，使用了一种冰冻保存的羊膜双层，将边缘细胞夹在中间，并得到了美国食品和药物管理局的批准，可用于临床[66］．关于（i）的机制仍然存在一些担忧，通过该机制，（ii）再现性和（iii）程序的长期疗效。首先，如果必须集成小的活组织检查，则尚不清楚，因此必须永远在角膜表面上留在角膜表面上，从而提供稳定的角膜上皮来源，一种“异位林，”或它们是否应提供将迁移的干细胞到接受者角膜上并重新划清林掌。我们应该记住，迁移过程促进干细胞分化，尚未证明TA细胞是否可以重新进入干细胞状态（[67];迪(68])。此外，活检粘在羊膜(AM)上，可以防止和促进干细胞的正确移植和存活。AM可以整合或消化，从而影响活检的命运。研究表明，AM促进角膜缘干细胞的分化，AM本身具有愈合和再生特性[69］．也有研究表明，部分角膜缘干细胞缺陷可以通过去除角膜翳和AM移植，通过体内恢复而不是干细胞植入来治疗[58.］．然而，SLET是一种快速、简单的外科手术，具有成本低的优势，这使得该技术在发展中国家尤为重要。

1.3。开发前体内峰性干细胞移植

为了克服供体眼的风险，已经努力制定了利用培养细胞扩张来减少活检尺寸的技术。1997年，Pellegrini等。显示从1毫米获得的自体培养的林石上皮移植（CLET）²肢体活检包括干细胞，并在两名患者中恢复了角膜表面，完全损失了角膜 - 缘上皮损失[31.)(图3（b））.后续研究表明，在化学或热烧伤引起的LSCD患者中，clt可有效诱导健康角膜上皮的长期再生[70］．当只损伤包括角膜缘在内的眼表上皮而不损伤角膜基质时，CLET足以恢复角膜完整性，提高视力;当损伤累及角膜基质时，角膜瘢痕需要后续角膜成形术以恢复视力[70)(图4.）.然后将培养程序标准化[8.那71]，迄今为止，意大利各地不同的眼科中心已经移植了270多块移植物，据报道有150多例患者长期稳定，成功率在70%-80% [32.那72］．超过10年的随访证实了植入上皮的长期完整性。使用含有干细胞移植（Holoclar®）的离体扩增的自体角膜上皮细胞已通过EMA通过EMA批准，用于治疗由烧伤引起的中度或严重LSCD的患者。

前体内吊杆嫁接代表了令人兴奋的创新，因为与先前使用的直接嫁接肢体组织的技术相比，它可能具有若干优点：（i）当施工部分时，施主眼的风险较少，（ii）可能治疗双侧LSCD的可能性悬浮肢，缺乏，（iii）失败后重生的可能性，（iv）细胞可以冷冻并储存，如果需要，允许额外的移植或银行业务，（v）与基因治疗的关联，（vi）概念证明使用其他细胞来源治疗总双侧疾病。

成功的LSCT主要取决于正确的诊断和对患者的处理。值得注意的是，LSCT目前禁忌症为严重干眼症，在这种情况下，移植的活组织由于眼表微环境的改变而无法存活。此外，LSCT在双侧疾病如Stevens-Johnson综合征、眼瘢痕类天疱疮、EEC综合征和移植物抗宿主病中存在活动性炎症时也禁忌症[73］．目前已有明确证明自体角膜缘干细胞移植对化学/热烧伤后LSCD患者角膜上皮恢复有效[32.］．在这些患者中，细胞学诊断应在损伤一年后确认，这是角膜上皮完全更新的时间。证据表明，LSCD培养后，移植的干细胞增殖、迁移和分化，以再生角膜上皮细胞，并替代丢失的角膜缘干细胞[32.那74］．移植的干细胞显示出其自我更新能力，这可以从LSCT术后12-24个月进行角膜移植后再生正常角膜上皮的能力中得到证实[32.］．To improve the clinical outcome of LSCT, the proper selection and preparation of the recipient eye are of primary importance.事实上，LSCT的失败不仅与眼睛损伤的严重程度相关联，也与撕裂膜损伤的严重程度和炎症的存在，导致眼部微环境的变化[75］．结果，在化学烧伤患者中，恢复眼睑形态和功能是基本的，并且在干细胞移植前进行眼表面重建并改善撕裂膜分布[32.那63那76］．

值得注意的是，在单侧LSCD或双侧LSCD中，自体角膜缘移植可以使用健康角膜缘的剩余部分作为供体组织进行体外扩张;然而，在双侧，全LSCD(双眼角膜缘完全破坏)中，可以使用来自已故供者或在世亲属的角膜缘组织，也可以使用人类干细胞的另一来源，如骨髓和胚胎、口腔或皮肤上皮[63那77］．

1.4。培养干细胞的前体内膨胀和载体

已经提出了各种用于培养用于移植的凝抗细胞的方案，包括从活组织检查（机械破坏或酶解离），不同的基材和携带者（纤维蛋白片，羊膜，隐形眼镜和胶原蛋白）中提取细胞的方法，以及系统中的动物衍生或异象组分（中等和送料层）[78那79］．虽然据报道了几种不同的培养程序良好的临床结果，但很少有研究评估了培养细胞的克隆特征和增殖潜力。在处理基于干细胞的疗法时，应该是必须证明培养物和移植物中干细胞的存在，存活和浓度，并在GMP条件下验证程序[8.那70］．

我们以前显示使用增殖性潜在和克隆分析，从1-2毫米²角膜缘活检，有可能分离具有干细胞特征的细胞，一旦转移到作为载体的纤维蛋白层上，就可以维持其干细胞性[8.］．我们还发现，在纤维蛋白和3T3喂养层培养的自体角膜缘干细胞能够维持其特性，并能够在严重角膜缘干细胞缺乏的情况下恢复角膜完整性[70］．克拉汀细胞的培养物最初是为表皮角蛋白细胞开发的，在过去二十年中已被使用以恢复数百名LSCD患者的角膜表面，没有不良影响[80］．

我们后来证实了结果的长期稳定性，长达十年，并验证了该程序，将临床结果与Δnp63的表达进行比较α.在文化中[32.那46.那72］．成功与培养中P63阳性细胞的百分比有统计学相关。其中P63细胞占3％以上的培养物与接近80％的成功移植率相关。相比之下，小于3％的培养物与差异不佳，只有10％的患者移植成功[32.］．

2.临床结果

自1997年由Pellegrini等的第一份报告，池的功效已经在许多报告中证明了在许多报告中已经证明了[31.那81-83］．Baylis及其同事最近审查了过去13年的培养上皮细胞疗法的结果[63］．他们评估了28例报告研究。这些研究在纳入标准，协议和评估方面非常异质，28例中只有5名患者。关于原因，双侧慢性炎症性疾病（史蒂文语 - 约翰逊综合征，CicaTricial Pemphigoid）与先天性双侧神经血症和近期单侧和双侧眼睑烧伤混合在一起，使得最终结论很难被绘制。对于自体移植物的总体成功率为77％，同种异体移植物的73％，同质移植物的结果出乎意料，有点令人惊讶。作者强调了不同的研究使用不同的结果参数来评估程序的成功。事实上，一些研究认为成功了改进的角膜表面的临床证据，而其他研究则认为成功的成功更具客观参数，例如视力[63］．类似地，Zhao等人最近发表了一篇关于使用羊膜作为LSCD底物的CLET结果的系统综述。他们评估了18项研究，随访期从1个月到118个月不等，报告称在自体移植和同种异体移植之间没有差异的情况下，成功率为67%，视力改善62% [84］．

在文献中，已经报道了同种异体角抗碱移植物的使用对比结果：在全身免疫抑制治疗存在下已经观察到临床成功和失败[85那86]，而在无免疫抑制的情况下也有阳性临床结果的报道[87那88]和/或在异基因细胞存活缺失的情况下。最近一项关于严重角膜化学损伤后LSCD的同种异体角膜移植的临床结果的系统综述评估了6项非随机对照研究，报告了在最后一次随访检查(平均随访范围6.2-114个月)中69%(20/29)的眼睛最佳矫正视力≥20/200。作者的结论是，支持在LSCD中使用同种异体角膜移植术的证据质量很低，需要进一步进行长期随访的标准化研究[89-91.］．此外，不同的研究在角抗原同种异体移植后使用不同的免疫抑制方案;事实上，即使大多数研究使用全身环孢菌素，也没有标准化免疫抑制方案用于角抗原同种异体移植物[91.］．在大多数情况下，由于缺乏对异基因角膜缘移植物长期植入的适当的基因评估，或随访时间不够长，影响了对结果的解释。在没有活体供体细胞的情况下，临床成功的一个可能解释是移植的异体角膜缘细胞可能诱导了微环境的改变，并促进了患者自身休眠干细胞的增殖，这些干细胞的后代逐渐取代供体细胞。由于缺乏适合其增殖的微环境，或由于纤维性阻碍其在角膜上的迁移，这些角膜缘细胞在受伤的眼睛中仍然留在原位，显然不能生成角膜上皮。这可以解释在短期随访中观察到的供体和受者角膜细胞的混合群体。这些发现与异体角膜移植术所观察到的临床改善不一定与供体细胞的长期存活相关的报道一致[92.］．同样地，培养的同种异体表皮角质细胞不会永久地植入但强烈刺激部分厚度皮肤燃烧中的表皮再生，可能是通过刺激残留毛囊干细胞[93.］．

最近，CLET程序已被批准用于欧洲联盟的临床应用，并且它受到欧洲组织和细胞指令的严格规定，关于良好的制造程序（GMP）。欧洲发表的第一项研究符合欧盟条例和GMP规则于2008年由短路和同事进行[94.，采用角膜缘细胞悬浮培养系统和羊膜为基质进行角膜缘干细胞移植10例(异体7例，自体3例)，随访6个月。在这项研究中，通过角膜印模细胞学和活体角膜共聚焦显微镜评估，成功率为60%，70%的患者观察到视力改善。虽然没有统计分析，这些作者报告异体移植比自体移植的结果更好。他们的结果可能受到来自供体尸体的同种异体组织比自体组织大的可能性的影响。在随后的一项研究中，我们小组报告了一例自体移植物的成功率为68%，11只眼睛移植后最终临床结果为76%，使用纤维蛋白培养的自体CLET 107例，平均随访3年[32.］．最近，Zakaria等人。报道了使用人羊膜载体24个月的平均随访的人羊膜载体的15个自体和3个同种异体（2来自HLA匹配的生活相关捐赠者和1来自尸体供体中的2种来自尸体碎片。评估移植物用于祖细胞的存在，并且主要表型（> 50％）由ΔNP63，CK14和ABCG2阳性的小细胞组成，对CK3 / 12和DESMoglein 3.它们报告了临床成功率67％定义为持续的连续上皮表面和角膜新生血管的显着降低[95.］．

Sangwan等人对裸露的羊膜膜上无异子自体块的10年来潮研究。由于化学烧伤，200名单侧单侧患者报告了71％的成功率，评估了临床理由和60.5％的案件中两条线的视觉增益，平均随访3年[74］．他们使用缝线或纤维蛋白胶，并进行了伴随睑球手术的45%的病例和5%的角膜成形术。同一组后来报告说，在自体角膜移植术的同时进行角膜移植术的预后比首次进行角膜移植术并至少6周后进行角膜移植术的预后更差[96.］．

2.1。其他来源的粘膜上皮细胞移植

如前所述，总的来说，双侧LSCD仍然是角膜缘移植的一个挑战，其他干细胞来源已被考虑，包括培养的口腔黏膜上皮移植(COMET) [97.-99.] Nakamura等。首先提出2003年培养口腔上皮的移植恢复兔子的眼上皮表面[One hundred.］．口腔上皮和角膜上皮具有相似的表型，并且自体上皮与同种移植相比表现出较低的免疫排斥风险。后续研究表明，口腔上皮细胞分化程度低，细胞周转快，培养时间短，不发生角化[101］．培养的人类受伤眼部重建的培养口腔粘液细胞的移植被转化为几组[102-105］．Nakamura和Kinoshita报道了用彗星治疗的患者的新血管形成的发展，可能是由于缺乏抗血管因子[106］．Satake等人。在1年内报告成功率为65％，彗星在40只眼中为59％，53％，在40只眼中，由于Stevens-Johnson综合征，化学或热灼伤和眼科烧伤的眼科烧伤，评估为25个月的平均随访[107］．最近，Sotozono等人。据报道，在彗星后的总LSCD中的48％的46只眼睛中的48％的视力提高，28个月的中位随访[98.］．

在实验研究中，在实验研究中测试其他细胞来源，如人胚胎干细胞，皮肤表皮干细胞，毛囊干细胞，骨髓衍生的间充质干细胞和未成熟的牙髓干细胞。82］．然而，需要进一步的实验证据来证明其在LSCD中的有效性[108］．

2.2。未来的观点和结论

已经提出了几种外科手术治疗LSCD以恢复止血杆细胞储层。经过40多年的研究后，没有关于这种具有挑战性条件的管理指南的达成共识。这主要是由于患者人口，不同的随访期和结果，用于临床研究。事实上，虽然改善了生命质量，视力或眼表面的改善可能被认为是临床成功，但定义LSCT的成功是必要的，以便正式证明目前通过鉴定的移植干细胞的长期存在角膜上皮使用角膜印象细胞学。

在LSCD患者的治疗中引入CLET，代表了对这种情况的管理和结果的突破。干细胞和角膜上皮生理学知识的提高，能够在培养中保持干细胞的培养方法的建立，以及移植离体角膜上皮片的外科手术程序的发展，已经击败了挑战性的疾病，如LSCD [82］．两十年的实验和临床研究导致了70-80％的成功率，通过鉴定特定干细胞标记物可以预期改善，允许更好的活组织检查程序，片材选择和潜在富集干细胞浓度。

此外，培养的止血性干细胞移植有几个潜在的未来改进，例如选择替代载体，基因疗法和使用干细胞的替代来源。这些改善可能扩大干细胞对LSCD的临床应用，以治疗遗传疾病，例如角膜营养不良，或用于同时移植干细胞和角膜移植物。

主要问题与双侧LSCD有关，没有任何备用的吊腿区域，其不允许获得待移植的自体止血干细胞。使用替代的干细胞来源，例如口腔粘膜，骨髓衍生的间充质干细胞或IPS细胞，是从尸体或活亲属获得的稳定同种异体移植物的替代方法[91.那109那110］．另一种选择是植入人工角膜(角膜假体)来治疗双侧LSCD [111］．Boston Keratoposthesis I型描述了令人抱怨的结果[112］．最近，一项系统综述显示，经过2年的随访，64%的化学烧伤后植入波士顿I型角膜假体的LSCD患者的视力超过20/200,89%的患者有器械滞留[113］．

未来改善干细胞的眼科用途包括（i）用与其他细胞的干细胞制备“离体角膜”复合材料，例如成纤维细胞和内皮，在3D支架和（II）通过组织治疗严重的干燥眼睛泪腺和/或结膜组织的工程富含脚卵细胞。

利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

参考文献

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