SCI 干细胞国际 1687 - 9678 1687 - 966 x Hindawi 10.1155 / 2018/8086269 8086269 评论文章 自体干细胞移植:临床结果,限制,和观点 http://orcid.org/0000 - 0001 - 5569 - 778 x Sacchetti 玛尔塔 1 罗摩 保罗 2 http://orcid.org/0000 - 0002 - 1627 - 5493 Bruscolini 爱丽丝 1 http://orcid.org/0000 - 0002 - 8974 - 991 x Lambiase 亚历山德罗 1 教堂 阿兰 1 的感觉器官 Sapienza大学罗马 罗马 意大利 uniroma1.it 2 角膜和眼表面单元 圣拉斐尔医院 米兰 意大利 hsr.it 2018年 11 10 2018年 2018年 26 01 2018年 10 07年 2018年 27 08年 2018年 11 10 2018年 2018年 版权©2018 Marta Sacchetti et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

缘的干细胞缺陷(LSCD)是一种临床状况以损害角膜缘的干细胞,从而导致角膜上皮的损伤营业额和入侵的角膜结膜上皮细胞。在这些患者中,conjunctivalization角膜与视力损害和角膜移植为conjunctivalization复发的预后不良。目前的治疗LSCD旨在取代受损的角膜干细胞为了恢复健康的角膜上皮。缘的组织的自体健康的眼睛是有效的单边LSCD但导致贫穷的干细胞库。在过去的几十年,新颖的技术,如因“角膜缘上皮移植栽培(CLET)提出了以减少损害健康的眼睛。临床和实验证据表明CLET有效诱导患者长期健康的角膜上皮的再生LSCD成功率为70% - -80%。当前限制治疗LSCD由缺乏标记能够明确识别缘的干细胞和治疗总,双边LSCD需要重建眼表的其他来源的干细胞。

 1。介绍

人类的角膜,涵盖全球眼的前部透明圆顶,无血管的,分层nonkeratinized鳞状上皮。保护眼睛免受外部环境,同时允许愿景。总没有血管的透明度至关重要。相邻的角膜和巩膜结膜,富含血管和含有杯状细胞复层柱状上皮。

角膜保持透明度,不断更新其上皮表面通过替换,通过快速周转过程、年龄或受伤的上皮细胞。缘的干细胞的存在保证角膜上皮更新。他们在缘的驻留在基底上皮隐窝Vogt的栅栏之间的狭窄地带位于角膜和球结膜( 1- - - - - - 4)(图 1)。缘的干细胞维持一个恒定的角膜细胞数量通过保留他们的自我更新能力,同时,通过引起瞬态放大细胞(TAC)。TAC是提供快速分裂祖细胞增殖缘的隔间,角膜上皮细胞( 5- - - - - - 10]。

缘的干细胞位于基底上皮的缘的隐窝Vogt的栅栏之间的狭窄地带位于角膜和球结膜(箭头所指)。

所有功能性或解剖条件破坏缘的干细胞导致损伤角膜上皮的完整性和伤口愈合,导致临床实体命名为“缘的干细胞缺陷”(LSCD) [ 11, 12]。几个条件已报告影响导致LSCD缘的干细胞,包括继承(即。,aniridia) corneal injuries (such as chemical burns, thermal injuries, multiple ocular surgeries, or cryotherapies) and chronic immune inflammatory diseases (i.e., Stevens-Johnson syndrome and ocular cicatricial pemphigoid) [ 13]。缘的部分或全部损失的角膜上皮干细胞导致损害的营业额和治疗导致的角膜表面重修球结膜的入侵,被称为“conjunctivalization”的角膜。这个过程是一种有效的修复机制,防止继发感染,深溃疡、穿孔,但会导致角膜血管化和不透明,与顺向失明 14, 15)(图 2)。目前,LSCD的诊断是根据临床历史,复发或持续上皮缺陷,和角膜conjunctivalization的存在可以确认使用角膜角膜印象的细胞学分析细胞学( 16, 17]。缘的结构的体内可视化体内共焦显微镜也提出了诊断LSCD [ 18- - - - - - 20.]。

的损失会导致角膜缘的干细胞conjunctivalization (a)和血管翳(b)与视觉功能的损害。

角膜移植(角膜移植术)是一个程序,安全有效,手术恢复角膜透明度功能缘的干细胞的存在。事实上,角膜移植的临床成功依赖于病人自己的缘的干细胞,生成host-derived角膜上皮。当异色边缘影响,角膜上皮功能可以不再是角膜和结膜侵入形成表面与失败的贪污 10, 12]。防止角膜“conjunctivalization”,必须更换一个运转良好的异色边缘通过自体干细胞移植。

缘的干细胞移植(LSCT)为治疗角膜疾病的开发相关的功能和/或解剖的角膜上皮干细胞修复受损的角膜表面允许后续视觉康复。第一次尝试供应缘的干细胞包括自体缘的/从那家伙眼睛结膜组织[ 21, 22]。在过去的几十年里,一些新颖的技术提出了包括人类上皮细胞的体外扩张,主要针对减少损害健康的眼睛,在允许识别组织的干细胞被移植。

然而,一些重要的问题仍然是一个挑战,包括积极的干细胞标记的识别更好的分离和描述干细胞治疗严重,两国LSCD总数。

综述报告当前状态的艺术(i)人类干细胞治疗的临床应用角膜上皮干细胞失败,(ii)的限制现有的程序,和(3)未来的观点。

1.1。在角膜上皮干细胞群的位置和候选标记

尽管干细胞移植目前引入临床实践中,干细胞生物学家和临床医生的一个主要挑战是识别的干细胞在体外和体内。没有了积极的标记明确识别自体干细胞,目前,缘的干细胞只能通过间接方法确定( 23, 24]。从转化的角度来看,它知道干细胞是至关重要,这将允许精确定义如何以及在哪里执行活检对体外干细胞扩张和发现标记为角膜上皮干细胞,可以验证的文化过程。

人们普遍认为在人类中,角膜上皮干细胞的位置只有异色边缘地区,种族隔离在特定结构称为缘的隐窝的栅栏沃格特( 1, 25- - - - - - 28]。一些证据支持这个位置:(i)的识别label-retaining人口,slow-cycling细胞在基底层位于集群( 1),(2)缺乏表达角膜分化标记( 29日),(3)缘的细胞的能力来生成holoclones(殖民地高增殖潜能的细胞被认为是干细胞)( 8, 30.),(iv)受损的角膜上皮再生受损(异色边缘时 12],(v)恢复LSCD角膜表面的后缘的移植或体外缘的干细胞移植( 21, 31日, 32]。候选标记缘的干细胞可以分为(i) -标记,包括分子分化上皮细胞中表达的异色边缘的suprabasal层在中央角膜,和(2)积极的标记,包括上皮细胞表达的分子具有高增殖潜能和特定的单独使用特点,位于集群的异色边缘的基底细胞层(表 1)。消极的标记包括细胞角蛋白(中正),比如CK3分化的特异表达和CK12角膜上皮和CK19表达的具体分化结膜上皮细胞( 28, 29日]。评价CK3 / CK12和CK19表达目前用来证实细胞学诊断的LSCD角膜的印象。事实上,CK19在角膜细胞学的存在是一种间接的示范conjunctivalization的存在( 17]。其他负面标记包括Desmoglein-3和联接蛋白43 (Cx43)和联接蛋白50 (Cx50),角膜上皮中表达和缺席的底缘的上皮细胞( 23, 33- - - - - - 35]。

目前公认的标记的干细胞组织学依据。

标记 角膜 异色边缘
基底细胞 Suprabasal细胞 基底细胞 Suprabasal细胞
CK3 / CK12 + + + + - - - +
CK19 - - - - - - - - - - - - + - - - - - -
CK5 / CK14 + / - - - - - - - + + / -
Vimentine - - - - - - - - - - - - + + +
α烯醇酶 + - - - - - - + + + / -
金属硫蛋白 - - - - - - + + / - +
联接蛋白43 + + + - - - - - - +
联接蛋白50 + + + + - - - - - - - - - - - -
Desmoglein-3 - - - - - - + - - - - - - +
钙粘蛋白 + + + + + / - + +
P-cadherin + - - - - - - + / - - - - - - -
整合素 α9 - - - - - - - - - - - - + + + / -
整合素 β1 + + + + +
整合素 α6 + + + + / - +
ABCG2 - - - - - - - - - - - - + + - - - - - -
ABCB5 - - - - - - - - - - - - + - - - - - -
钙粘蛋白 + + + + + / - + +
P-cadherin + / - - - - - - - + / - - - - - - -
ΔNp63 α - - - - - - - - - - - - + + + / -
C / EBP δ - - - - - - - - - - - - + - - - - - -
Bmi1 - - - - - - - - - - - - + - - - - - -
等级1 - - - - - - - - - - - - + - - - - - -
NGF-R TrkA + + / - + + / -

其他几个积极分子已经被提议作为假定的标记,但这仍然是一个地区已报告的争议和冲突的结果。免疫组织化学研究表明,整合素 β1是表达的异色边缘的基底细胞和角膜,整合素 α9表达在异色边缘基底上皮TAC ( 23, 28, 32]。阳性染色的高亲和性的神经生长因子受体酪氨酸激酶(TrkA)还演示了在眼部表面上皮细胞基底细胞层,指出在异色边缘强度最高的( 36]。同样的, α烯醇酶和波形蛋白已经被提议作为标记缘的干细胞,但它们所表达的大部分底缘的细胞和干细胞缺乏特异性识别( 28, 37]。

磷酸腺苷盒式运输车ABCG2, ABC转运蛋白,成员已被建议作为一个潜在的各种干细胞的标志包括缘的干细胞( 23, 38),因为它是表示在特定的人类角膜缘基底细胞和缺席在suprabasal层以及中央角膜上皮。然而进一步的研究表明;ABCG2 +细胞与集落形成效率高(不相关 39]。最近,腺苷结合盒转运体ABCB5,首先证明是一个标记为皮肤祖细胞和人类恶性黑色素瘤干细胞( 40),已被建议作为一个功能的角膜上皮干细胞的标志。ABCB5 +细胞已被证明在大多数label-retaining基底层细胞的小鼠异色边缘而不是中央角膜。同样的,在人类的眼睛里,ABCB5 +细胞位于缘的上皮的基底层,coexpressedΔNp63 α——监管机构的再生上皮干细胞的潜力,包括人类缘的干细胞( 41)——不是ABCB5表达的细胞。此外,包含ABCB5 +细胞移植能够恢复角膜透明度和提供一个稳定、分化良好型的CK12 +上皮( 42]。ABCB5击倒的同胞,开发一个角膜上皮,保留中央角膜损伤修复的能力,然而,表明ABCB5不足引起的角膜异常可以归因于蛋白质的抗凋亡作用,ABCB5可能发挥作用在调节体内平衡的缘的/角膜上皮。nonapoptotic代偿增生,基底角质细胞可以解释的观测对增殖和细胞结构ABCB5基因敲除小鼠,以及label-retaining细胞的数量减少。角膜浑浊中观察到极端的实验条件,如从ABCB5细胞培养移植的移植,可能反映了这样一个的损失补偿机制由于纯ABCB5人口细胞的移植( 42]。

到目前为止,最有前途的候选人C / EBP缘的干细胞标志 δ、Bmi1ΔNp63 α和notch 1(表 1)。免疫组织化学研究表明,跨膜受体notch 1表达的是缘的基底上皮和与一些ABCG2-positive细胞表明它可能代表一个潜在的缘的干细胞的标志( 43- - - - - - 45]。p63核转录因子p53同系物,提出了作为自体干细胞的标记;事实上,它代表了一个重要的行列式在复层上皮细胞(干细胞的增殖潜力 28, 41, 46- - - - - - 49]。p63基因结果的实验研究表明,消融在缺乏复层上皮细胞( 41, 50, 51)和p63基因突变导致上皮细胞发展的障碍( 51, 52]。2001年,佩莱格里尼等人表明,p63底缘的上皮细胞表达的是由人类角膜上皮(但不 23, 41]。体外表达的研究还表明,p63是更多小单独细胞比大细胞( 53]。体外研究通过免疫印迹证实holoclones含有高水平的p63但不是paraclones(细胞增殖能力较差的殖民地),缘的基底细胞表达p63也表达了细胞增殖核抗原(PCNA)标记( 41, 46]。然而,其他研究发现积极染色p63缘的地区也在角膜上皮的基底细胞,这表明基底p63-positive细胞可能不仅包括角膜上皮干细胞细胞增殖状态,如TAC ( 28, 54]。p63表达检测的差异可能是由于不同的技术过程,跨物种p63表达模式变化,使用pan-p63抗血清。事实上,缘的角膜角化细胞可能包含不同ΔN p63在不同条件下的亚型。具体来说,肿瘤蛋白质p63基因可能会产生两个不同的premessenger rna, TAp63ΔNp63,每个记录产生的可变剪接 α, β, γ亚型( 32, 46]。它已经表明,眼部角质细胞可能包含所有ΔN亚型,ΔNp63 α在异色边缘检测,但不健康眼的角膜上皮表面上所有亚型,ΔNp63吗 α,ΔNp63 β,ΔNp63 γ,表达在活化的角膜伤口愈合和与缘的细胞迁移和角膜再生和分化 46, 55]。截断的显性负ΔNp63同种型的p63是许多人类的高度表达基底细胞复层上皮细胞( 51, 56]。巴巴罗等人证明了细胞coexpressing C / EBP δ、Bmi1ΔNp63 α体内发现mitotically静缘的干细胞,体外,这些标记识别holoclone-forming细胞,但不形成meroclones和paraclones [ 39, 55, 57]。巴巴罗等人还提出,在人类缘的干细胞增殖潜力依赖ΔNp63的表达 α,而自我更新还需要C / EBP δ。事实上,C / EBP δ能够诱导有丝分裂静止和缘的干细胞的自我更新,同时,积极调节ΔNp63的表达吗 α维持干细胞的增殖潜力。角膜损伤后,C / EBP的失活 δ释放ΔNp63 α+缘的干细胞和诱发ΔNp63 α端依赖缘的干细胞增殖,顺向迁移和分化(与ΔNp63的表达有关 β和ΔNp63 γ)再生角膜( 55]。此外,长期稳定的培养自体干细胞移植在统计学上相关的百分比p63-bright holoclone-forming干细胞文化。文化中p63细胞占3%以上都与一个成功的移植率接近80%。相比之下,文化的人只有不到3%的结果,与成功的移植在只有10%的病人 32]。

 1.2。自体干细胞移植

缘的上皮干细胞的损失允许结膜上皮侵入角膜。因此,患者体验视力损害和复发和/或持续上皮缺陷与慢性炎症有关,不适和疼痛 13]。角膜印象细胞学目前用于识别杯状细胞和/或细胞角蛋白19表达确认结膜上皮细胞的存在和援助的诊断角膜conjunctivalization [ 16- - - - - - 18]。

手术方法如羊膜移植可能是有用的部分患者和轻度LSCD [ 13, 58- - - - - - 62年]。然而,他们被认为失败LSCD在更严重的情况下,要求恢复缘的干细胞之前其他外科手术一样,获得长期的结果( 62年]。事实上,缘的干细胞移植已经显示出改善的预后随后角膜成形术( 2, 63年]。

缘的干细胞缺陷已成功治疗多年通过直接嫁接的部分健康眼从侧缘的组织在单方面的情况下( 14, 21]。然而,存在一些问题关于潜在的捐赠者眼睛风险( 63年:虽然收获相关的一些报告显示的结果( 64年),患者往往缺乏热情有“好”的眼睛感动,一起由外科医生感到伟大的责任。此外,异色边缘的进一步收获后可能的失败是不可取的(图 3(一个))。

健康的捐赠者的缘的疤痕眼缘的活检后执行缘的自体(a)大于后缘的活检进行培养缘的上皮移植(b)。

最近,从等人提出了“简单缘的上皮移植”(SLET)单边LSCD,其中一个小缘的活检从侧提取健康的眼睛,然后分成8 - 10块,然后放置在顶部的新鲜人羊膜移植在病变角膜纤维蛋白胶( 65年]。这种技术最近修改使用冷冻保存羊膜的双层三明治缘的细胞,这是FDA批准的临床使用( 66年]。仍然有一些问题关于(i)的机制活组织检查工作,(2)再现性,(3)的长期有效性的过程。首先,目前尚不清楚,如果小活检必须集成和永远在角膜表面,从而提供一个稳定的角膜上皮来源,一种“异位异色边缘,或者他们是否应该提供干细胞迁移到接受者的角膜和重新填充异色边缘。我们应该记住,迁移过程促进干细胞分化和尚未被证明TA细胞能否redifferentiate成干细胞状态([ 67年];迪( 68年])。此外,羊膜(AM),切片粘,既能预防和促进正确的移植和干细胞的生存。是可以整合或被消化,从而影响切片的命运。它已被证明是促进自体干细胞的分化,我本身已经愈合和再生能力 69年]。它也表明,因“角膜缘干细胞缺损部分可以用除角膜血管翳,嫁接通过体内复苏而不是干细胞移植( 58]。然而,SLET是一个快速和简单的外科手术的优点是低成本使得这项技术在发展中国家的特殊的意义。

 1.3。体外自体干细胞移植的发展

克服风险供体眼,已经取得了很大努力开发技术降低活检维度使用细胞扩张的文化。1997年,佩莱格里尼等人表明,因“角膜缘上皮移植自体培养(CLET)获得从1毫米2缘的活组织检查包括干细胞和恢复两个患者的角膜表面完全丧失corneal-limbus上皮( 31日)(图 3 (b))。随后的研究表明,CLET有效诱导患者长期健康的角膜上皮的再生LSCD由于化学或热烧伤( 70年]。当损伤损坏只眼表面上皮,包括异色边缘但保留角膜基质,CLET足以恢复角膜完整性和改善视力;损伤,角膜基质时涉及的视觉恢复的角膜瘢痕需要后续角膜成形术( 70年)(图 4)。当时的文化过程标准化( 8, 71年),到目前为止,超过270移植移植在不同的眼科中心在意大利,有长期稳定在150多个病人,成功率在70% - -80%的情况下( 32, 72年]。超过10年的随访证实了长期道上皮的完整性。人类使用前vivo-expanded自体角膜上皮细胞含有干细胞移植(Holoclar®)已经批准了2015年由EMA治疗中度或重度患者LSCD造成烧伤。

LSCD造成化学灼伤(a)。培养缘的上皮移植后12个月(b),角膜显示角膜上皮的完整性,减少表面的新血管形成,改善角膜透明度。患者LSCD化学烧伤后角膜基质的参与(c),角膜瘢痕的存在需要角膜成形术后CLET恢复视力(d)。

体外缘的嫁接是一个激动人心的创新,因为这可能会与以前相比有几个优势技术直接接缘的组织:(i)供体眼更少的风险,(ii)治疗可能性双边LSCD幸免异色边缘的一部分时,虽然小,但存在,(iii)后再接枝于失败的可能性,(iv)细胞可以冻结和存储,允许额外的移植或银行如果需要,与基因治疗(v)协会,(vi)的概念来使用另一种细胞来源总双边疾病治疗。

LSCT成功主要取决于正确的诊断和管理的病人。值得注意的是,目前LSCT禁忌在严重干眼的条件下,在移植活组织不生存由于眼部表面微环境的改变。此外,LSCT也是禁忌的存在活跃的炎症双边史蒂文斯—约翰逊综合征等疾病,眼瘢痕性类天疱疮、EEC综合症,和移植物抗宿主病( 73年]。目前,已经清楚地表明,自体培养自体干细胞移植是有效的在患者角膜上皮修复LSCD化学/热烧伤后( 32]。在这些患者中,细胞学诊断应该确认受伤后一年,这是一个完整的角膜上皮细胞的更新。证据表明,培养LSCD移植干细胞繁殖后,迁移,分化再生角膜上皮和取代失去缘的干细胞( 32, 74年]。道干细胞维持自我更新能力,证明了他们有能力重新生成一个正常角膜移植术后角膜上皮LSCT[12 - 24个月后执行 32]。改善临床结果LSCT,收件人的正确选择和准备的眼睛是最重要的。事实上,失败LSCT相关不仅与眼部损害的严重程度,还与泪液膜损伤的严重程度和存在的炎症导致的眼部微环境变化 75年]。作为结果,在化学烧伤患者,基本恢复眼睑形态和功能和执行重建眼表面和干细胞移植前改善泪膜分布( 32, 63年, 76年]。

值得注意的是,自体缘的移植可能在单边LSCD或执行双边LSCD幸免的部分健康的异色边缘,可以用作体外捐赠组织扩张;然而,在双边、总LSCD(异色边缘时两眼)完全摧毁,缘的组织从已故的捐赠或从生活相对可以使用或另一个人类干细胞的来源,如骨髓和胚胎,口头,或皮肤上皮细胞,提出了 63年, 77年]。

 1.4。体外培养干细胞的扩张和运营商

各种协议的提出了培养的自体干细胞移植,包括提取细胞活检方法(机械破坏或酶解离),不同基质和运营商(纤维蛋白表、羊膜、隐形眼镜,和胶原蛋白),动物的存在或xeno-free组件在系统(中、支线层) 78年, 79年]。虽然良好的临床结果报告与几种不同的文化过程,很少有研究评估了克隆的特点和培养细胞的增殖潜力。当处理干细胞疗法,它应该强制证明存在,生存和集中在文化和干细胞移植和验证过程(GMP条件下 8, 70年]。

我们之前显示,使用增殖潜力和克隆分析,从1 - 2毫米2缘的活检,可以分离出细胞具有干细胞的特征,具备干细胞维持他们一旦转移到一层纤维蛋白作为载体( 8]。我们还表明,自体缘的干细胞,培养对纤维蛋白和3 t3支线层,保持它们的属性,能够恢复因“角膜缘干细胞缺损严重的角膜完整性( 70年]。角化细胞的文化最初是为表皮角化细胞和开发已经使用在过去二十年的修复角膜表面数百名患者没有副作用(LSCD 80年]。

我们稍后确认结果的长期稳定,十年,和验证过程,比较临床结果和ΔNp63的表达 α在文化 32, 46, 72年]。成功与p63-positive细胞的百分比统计相关的文化。文化中p63细胞占3%以上都与一个成功的移植率接近80%。相比之下,文化的人只有不到3%的结果,与成功的移植在只有10%的病人 32]。

 2。临床结果

自1997年第一份报告由Pellegrini et al ., CLET再生眼表面的功效已经证明在许多报道 31日, 81年- - - - - - 83年]。Baylis和他的同事们最近检查的结果动物上皮细胞疗法在过去的13年 63年]。他们评估28病例报告研究。这些研究非常异构入选标准、协议、和评估,只有5个28包括超过20个病人。关于原因,双边慢性炎性疾病(史蒂文斯—约翰逊综合征,瘢痕性类天疱疮)混合在一起与先天性双边无虹膜和创伤后单边和双边眼部烧伤,做出最后的结论很难。总体成功率是77%和73%自体移植,在移植意想不到的结果,有点奇怪。作者强调,不同的研究使用不同的结果参数评估过程的成功。事实上,一些研究认为成功改善角膜表面的临床证据,而其他人认为成功更客观的参数,比如视力( 63年]。同样,赵等人最近发表的一项系统回顾的结果CLET使用羊膜作为LSCD衬底。他们评估18研究随访期间从1到118个月,62%的成功率为67%,视力改善自体和异体(没有区别 84年]。

在文献中,对比结果已报告的使用同种异体keratolimbal移植:临床成功和失败都被观察到的系统性免疫抑制治疗( 85年, 86年),而积极的临床结果已报告在缺乏免疫抑制( 87年, 88年)和/或没有同种异体细胞的生存。最近的一项系统回顾keratolimbal同种异体移植的临床结果LSCD严重角膜化学伤后评估六个非随机化,控制研究和报告最佳矫正视力≥20/200在69%(20/29)的眼睛在最后随访检查范围(平均随访6.2 -114个月)。作者得出的结论是,质量的证据支持使用keratolimbal同种异体移植物LSCD低和进一步标准化研究与长期随访是必要的( 89年- - - - - - 91年]。此外,不同的研究使用不同keratolimbal同种异体移植后免疫抑制方案;事实上,即使大多数研究使用系统性环孢霉素,没有一个标准化的免疫抑制方案keratolimbal同种异体移植物( 91年]。在大多数情况下,结果的解释已经阻碍了要么缺乏适当的假定的遗传评估长期的同种异体移植自体移植或后续的长度不足。没有了幸存的供体细胞,一个可能的解释的临床成功是同种异体缘的细胞移植可能诱导修改的微环境,促进了病人的扩散休眠的干细胞,其后代逐渐取代了供体细胞。保持原位时受伤的眼睛,显然这些缘的细胞不能产生角膜上皮,因为缺乏一个微环境适合乘法或因为纤维阻塞在角膜移植。这可以解释供体和受体角膜细胞的混合人口在短期随访观察。这些发现符合报告显示,通过观察同种异体keratolimbal移植的临床改善不一定与供体细胞的长期生存 92年]。同样,培养同种异体表皮角化细胞不灌输永久但强烈刺激表皮再生partial-thickness皮肤烧伤,可能通过刺激残留毛囊干细胞( 93年]。

最近,CLET过程已批准临床使用在欧盟和欧洲受到严格的规定组织和细胞指令关于良好生产过程(GMP)。第一项研究发表在欧洲符合欧盟法规和GMP执行规则Shortt和他的同事在2008年( 94年),曾缘的细胞悬浮培养体系和羊膜作为自体干细胞移植的衬底在10例(3 7同种异体和自体)6个月的随访。在这项研究中,成功率为60%,角膜印象细胞学和体内评价角膜共焦显微镜,观察和视力改善在70%的病人。尽管没有做统计分析,这些作者称他生的的更好的结果比自体移植。他们的研究结果可能受到同种异体移植物组织来自捐赠尸体的可能性都比自体组织。在后续研究中,我们小组公布一个自体后成功率68%,最终成功的临床结果的76%后再接枝于11的眼睛,使用fibrin-cultured自体CLET 107例,平均随访3年( 32]。最近,扎卡里亚等人报道的结果15自体和同种异体(2从hla生活相关的捐赠者和1从尸体供体)xeno-free CLET使用人类羊膜支持平均随访24个月。移植评估的祖细胞的存在,和主要的表现型(> 50%)包括小细胞阳性∆Np63, CK14, ABCG2 - CK3/12和desmoglein 3。他们报道的临床成功率67%定义为持续的连续的上皮表面和明显降低角膜新生血管形成的 95年]。

10年回顾性研究xeno-free自体CLET剥蚀羊膜上从等人于200年单方面总LSCD由于化学烧伤患者71%成功率评估临床理由和视觉获得的两条线在60.5%的情况下,平均随访3年( 74年]。他们用缝合线或纤维蛋白胶和执行伴随的睑球粘连手术病例的45%和5%的人角膜移植术。同一组后公布预后差当角膜成形术的同时执行自体CLET比当CLET是第一次和角膜移植术至少6周后( 96年]。

2.1。移植从其他来源的粘膜上皮细胞移植

如前所述,总,双边LSCD仍是一个挑战为缘的移植和其他来源的干细胞被认为是,包括培养口腔粘膜上皮细胞移植(彗星)[ 97年- - - - - - 99年中村]等人在2003年首次提出的移植培养口腔上皮恢复眼部上皮表面在兔子 One hundred.]。口语和角膜上皮细胞有相似的表型,自体上皮显示allotransplants相比降低免疫排斥的风险。随后的研究表明,口腔上皮细胞低分化阶段结合快速的细胞更新,需要更少的时间来发展文化,不接受角质化( 101年]。培养口腔黏膜细胞的移植人类受伤眼表面重建是由几组(转化为实践 102年- - - - - - 105年]。中村和木下光男报道新血管形成发展的彗星,患者可能由于缺少抗血管新生因子( 106年]。Satake等人报道的成功率65%,1年,2 59%和53%,3年后彗星因“角膜缘干细胞缺损40眼睛总由于史蒂文斯—约翰逊综合征,化学或热烧伤,眼部瘢痕性类天疱疮,评估一个平均25个月的随访中 107年]。Sotozono等人报道,最近有所改善的视力在48%的46的眼睛总LSCD彗星,28个月的中位随访( 98年]。

其他细胞来源如人类胚胎干细胞、皮肤表皮干细胞,毛囊干细胞,骨骨髓来源间充质干细胞,不成熟的牙髓干细胞是被测试的实验研究潜在的用于重建眼表面( 82年]。然而,需要进一步的实验证据证明其功效在LSCD [ 108年]。

 2.2。未来的观点和结论

提出了几个手术治疗LSCD为了恢复缘的干细胞库。经过40多年的研究,没有共识指南这个具有挑战性的管理条件。这主要是由于病人人口的异质性,不同的随访时间,和结果,用于临床研究。事实上,虽然生活质量的提高,视力,或眼表面可能被视为临床成功,定义一个成功LSCT是必要的正式证明的长期存在移植干细胞目前由细胞学鉴定使用角膜的角膜上皮的印象。

引入CLET治疗患者LSCD代表一个突破管理和结果的条件。的改善角膜上皮干细胞和生理学知识,文化的建立方法具备干细胞能够保持在文化、和外科手术的发展,角膜上皮移植体外表击败了一个具有挑战性的疾病如LSCD [ 82年]。二十年的实验和临床研究导致70 - 80%成功率,以及一个可以预期的改善识别特定的干细胞标记允许一个更好的活组织检查过程,表选择,和潜在的浓缩的干细胞浓度。

此外,培养自体干细胞移植有几个潜在的未来的改进,如选择替代载体,基因疗法,使用一个替代的干细胞来源。这些改进可能扩大临床使用的干细胞LSCD遗传疾病的治疗,如角膜营养不良,或执行同时移植的干细胞和角膜移植。

相关的主要问题是双边LSCD没有幸免缘的区域不允许获得自体缘的干细胞移植。使用替代来源的干细胞,如口腔黏膜、骨骨髓来源间充质干细胞,或“诱导多能性”细胞,正在评估作为替代自体移植获得尸体或近亲 91年, 109年, 110年]。作为替代,植入的人工角膜(keratoprosthesis)提出了双边LSCD治疗( 111年]。描述了令人鼓舞的结果与波士顿keratoprosthesis类型我 112年]。最近,一个系统的回顾表明,64%的患者LSCD化学烧伤后植入波士顿keratoprosthesis I型显示,超过20/200的视力和设备保持在89%的情况下,经过2年的随访( 113年]。

未来改进的眼科使用干细胞包括(i)制备的复合的“体外角膜”与其他细胞,干细胞的成纤维细胞和内皮细胞等,3 d支架和(2)组织工程治疗严重的干眼症的泪腺和/或结膜组织富含杯状细胞。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突,关于这篇文章的出版。

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