癌症干细胞和微环境之间的串扰对于实体瘤进展至关重要：细胞外囊的显着贡献

摘要

一些证据证明时下的微环境调节肿瘤干细胞及其在肿瘤进展参与的关键作用。胞外囊泡（EV）用被认为是细胞间的信息的最有效的手段之一。因此，多项研究使人们认识到干细胞相关的电动汽车作为能够有助于正常或肿瘤细胞的细胞命运决定新的复合物。在这次审查中，我们的目标是要突出EV-中介的沟通，癌症干细胞的微环境，也从微环境的癌症现有的双向作用的干细胞，在最广泛的实体癌症如前列腺癌，乳腺癌，肺癌和结肠肿瘤。

茎干：概述其在癌症发展中的相关性

癌症干细胞(CSCs)代表了肿瘤群体的一个关键子集，它在10多年前被发现，能够促进癌症的开始和进展，促进治疗耐药性、复发和转移[1］．癌症进展的CSC理论描述它们作为肿瘤细胞的特异性区室，类似于正常干细胞，可诱导分化分层。CSC的显示能力的自我更新，以及侵袭能力和转移能力，因此有利于肿瘤侵袭性[2，3.］．然而，抵触的结果已获得大约任CSC来源或通过的CSC作为临界肿瘤“工具”为耐抗癌疗法的机制。既属于非分裂CSC静止期细胞，并通过增殖活化的CSCs抗性机制的特性不敏感疗法正在辩论假设。其展开癌症干细胞起源和动力学在不同的恶性肿瘤的一个关键的概念是“肿瘤可塑性，”提供的影响癌细胞动态变化，这解释可逆间充质转换和采集干性性状的想法，转移性传播的致死生物学基础和耐药性的发展，以治疗[2- - - - - -5］．因此，CSCs本身并不是一个静态种群，有人提出CSCs与非CSCs通过自分化和去分化相互转化[6］．迄今为止，有报道称，在两种胶质母细胞瘤中，少数干细胞相关转录因子的过表达能够将非CSCs转化为CSCs [7]和结肠癌[8)模型。然而，在癌症的背景下，触发肿瘤可塑性的动态变化是(i)肿瘤通常暴露于的条件(即缺氧)[9，10];（ⅱ）细胞 - 细胞通信的贡献通过施加电动汽车[11];（iii）由不同细胞类型组成的肿瘤微环境（TME），例如间充质干细胞，内皮细胞，成纤维细胞或免疫细胞[3.，12］．在这方面，Quante等人。证明骨衍生的肌纤维细胞通过细胞因子和分泌分子如IL6，WNT5的分泌分子的差异调节，形成间充质干细胞的形成。α.和BMP4，最终导致肿瘤进展和复发〔13］．与此同时，一些研究表明肿瘤相关成纤维细胞(CAF)，通常存在于间质中，通过旁分泌机制支持CSC细胞的干细胞性。事实上，已经证明，通过释放癌细胞来源的分泌分子，CAFs可以激活参与维持干性功能的信号，如Wnt/β-连环蛋白和Notch通路[3.，14- - - - - -17］．作为反馈模型，CSC通过激活与癌症进展相关的功能通路，如Hedgehog信号通路，影响CAF活性[18］．

在细胞成分之外，TME显示非细胞部件，被定义为细胞外基质（ECM），它是由大分子，如胶原蛋白，糖蛋白和蛋白聚糖以及整[的19，20.］．ECM通过结构重塑和肿瘤细胞与TME之间的持续串扰，调节来自微环境的细胞外信号，以维持CSC干性或促进分化为异质肿瘤表型。具体来说，ECM分子通过调节细胞-细胞信号和免疫监视来调节CSC的行为。例如，tenascin-C，一种参与血管生成、侵袭和转移的ECM蛋白，最近被证实参与了茎生态位的形成，与有利于乳腺癌细胞的肺定植有关。值得注意的是，这一现象似乎依赖于tenascin-C支持乳腺癌细胞转移启动的能力，通过增强自我更新途径，通过增加干细胞信号富含亮氨酸重复含G蛋白偶联受体5 (LGR5)的调节因子的表达[3.］．另一方面，tenascin-C本身已被证明通过干扰t细胞的激活，诱导前列腺干细胞样细胞的免疫逃逸[21］．最后，tenascin-C似乎与胶质瘤患者的不良预后相关，因此也被认为是这些患者假定的CSC生物标志物[22，23.］．癌细胞的存活和转移性病变的形成都被认为高度依赖于宿主微环境和特定的器官结构，能够影响转移性生态位的形成以及癌细胞与当地细胞之间的相互作用[24.］．在这篇综述中，我们旨在强调ev介导的交流在不同实体肿瘤中存在的双向作用——从癌症干细胞到微环境，也从微环境到癌症干细胞。在此背景下，我们将描述CSC假说如何提供一种吸引人的细胞机制来解释许多实体肿瘤表现出的治疗难治性和休眠行为[25.］．

2.细胞外囊：不同介质服务癌症发展

细胞外囊泡(EVs)是目前公认的强大的介质的细胞间通讯在生理和病理条件。它们在癌症发展和进展中的作用已经得到越来越多的关注，无论是在血液学或实体肿瘤，在过去几年的众多综述中广泛概述[26.- - - - - -30.］．肿瘤细胞脱落的异质组电动汽车的，并且这些球形脂质双层囊泡群的大小，生物合成和分子组成不同。在电动车的亚型，研究最多的是外泌体（30-100nm）源于晚期内体贩运机械，将细胞内聚细胞内的多猪体（MVBS）聚集成多种体内（MVBS），并用血浆膜融合在MVB融合中[31.］．此外，外孔，凋亡小体(ABs),大oncosomes.（LO）代表EVS的额外亚群，其共用通过从细胞血浆膜（PM）的萌芽分泌的特征，并且可以定量和/或定性不同类型的分子组分[32.- - - - - -35.］．实际上，异位体类别可以被认为是分别含有凋亡和非凋亡膜BLEBBIBY过程的腹肌和可能的毒剂。这两个类别都大于1 μ.M，甚至可能达到10 μ.M，也是唯一被癌细胞排出的种群[36.］．微绒囊（MV）是异构尺寸（100-1000nm）的小细胞颗粒，也是PM衍生的，当血小板和内皮细胞相关的血小板和内皮细胞和除癌症以外的疾病[37.］．

对EVS和癌症茎的开创性研究之一是由Ratajczak和同事介绍胚胎介导的mRNA和蛋白水平转移，从胚胎干细胞对维持造血干/祖细胞茎和多能性进行关键[38.］．几年后，Stik和同事在2017年发表了一项间充质基质细胞释放ev的研究，该ev能够调节造血干细胞和祖细胞的基因表达，维持它们的生存和克隆潜力，可能是通过防止凋亡[39.］．

因此，在过去的10年里，正如PubMed出版物所强调的那样，有大量的研究集中在电动汽车、癌症和干细胞性之间的相关性上，这一点也不奇怪1）.然而，研究人员统一命名的努力将有助于极大地进步。如图所示1，不同的关键词（EVS与Exosomes，......）制作完全不同的结果尽管每个调查旨在研究同一主题。

3.来自癌症干细胞(CSCs)的细胞外囊泡影响携带不同分子的驻留肿瘤细胞和肿瘤微环境(TME)

CSC在影响TME影响TME的关键作用并突出显示并审查了其他地方[40］．干细胞生物学中新进化的通信因子的识别导致了干细胞相关ev作为一种新的复合物的识别，这种复合物能够决定正常或肿瘤细胞的细胞命运。一方面，sc - ev通过维持受损组织的自我更新、分化和成熟等关键茎性特征，有助于损伤后修复机制的生理激活[41.］．在这方面，Tomasoni和同事揭示了来自骨髓间充质干细胞的外泌体如何诱导胰岛素样生长因子-1 mRNA的水平转移，最终支持肾小管损伤后的修复[42.］．另一方面，SC-EV可以通过遗传细胞的遗传重编程和TME的改性以及免疫调节来影响肿瘤细胞命运，从而影响肿瘤发生过程[41.］．一些研究已经确定了一些mirna，如miR-148a、miR-532-5p、miR-378和let-7f，它们通过调节参与多个多器官过程的不同基因，可以影响驻留细胞(包括肿瘤细胞)的生存、分化和免疫调节[43.- - - - - -47.］．在这方面，从骨髓间充质干细胞衍生给肿瘤细胞不同miRNA的EVS，例如miR-23b和miR-21，并且能够培养肾细胞癌和乳腺癌增殖，揭示MSC-EV的突出特征[46.，47.］．此外，电动汽车含有大量蛋白质，可以调节驻留细胞上的多种信号通路。例如，已经证明肥大细胞衍生的ev作为KIT蛋白的穿梭物，通过激活其下游通路，导致肺腺癌增殖[41.，48.］．同样，罗卡洛和同事证明，来自骨髓间充质干细胞的EVS转移几种细胞因子，例如IL6，CCL2（也称为MCP1）和结吡伐（也称为γ.-catenin)，在体外和体内模型均可促进肿瘤生长[49.］．最后，ev还携带脂质，如二酰基甘油(DAG)、鞘磷脂(SM)和神经酰胺，这些脂质参与细胞能量稳态的调节以及肿瘤发生的关键途径，如增殖、凋亡和迁移[47.，50.］．

一些证据导致通过调制TME [的细胞成分的分化推测电动汽车，不仅从干细胞也从微环境，可促进至少部分地转移前龛的建设，41.，51.］．在这方面，有报道称胃癌外泌体通过转移激活最终调节TGF-的分子，在CAFs中诱导间充质干细胞的分化β/ Smad途径[52.］．与此同时，一些证据也报道了微环境细胞通过EV释放与肿瘤细胞之间的沟通，最近由Shimoda等人报道。这些作者表明，从CAFs分泌的富含金属蛋白酶的ev激活RhoA和Notch信号，促进癌细胞的运动[53.］．

4.细胞外囊泡:在不同实体肿瘤中CSC组分和TME细胞之间建立网络的来回信息

4．1.前列腺癌

在前列腺癌(PCa)的情况下，现有的关于CSCs(假定标记、器官定位和功能研究)的研究仍然存在争议，即使有大量证据支持层次模型，其中一个细胞亚群具有启动肿瘤生长和生存的能力[54.- - - - - -56.］．最近对基因工程小鼠模型的研究支持在肿瘤进展的不同阶段存在癌症干细胞:从前列腺上皮内瘤变到晚期转移和去势抵抗疾病[57.］．维持CSCs处于未分化的干细胞状态，允许自我更新和不间断的遗传和表观遗传变化积累，是由几个因素触发的条件:在PCa中研究最多的一个因素是缺氧[58.］．一方面，缺氧已被确定为代谢变化、癌基因激活和上皮间质转化的促进因子，抗化疗和放疗[59.];另一方面，它也被证明能够影响ev介导的交流[60.］．与正常缺氧条件下细胞分泌的外泌体相比，缺氧细胞分泌的外泌体富含HSP90和HSP70，并表达更高水平的膜联蛋白II [61.］．HSP90被描述为具有癌症干细胞性质的类器官大量分泌[62.];膜联蛋白II也与转移过程有关[63.[近期审查中近期审查中讨论的，许多癌症中，其在许多癌症中的表达与抗骨髓，组织学等级和类型，TNM阶段和缩短总生存率相关联。64.］．由缺氧暴露的PCa细胞系分泌的外泌体可以增强naïve PCa细胞的形成能力prostasphere或促进前列腺相关CAF中的癌症相关表型[61.］．事实上，外泌体已经被证明含有TGF-等信号分子β2, TNF1α.，IL6，AKT，ILK1，和β-catenin主要与上皮粘附连接通路重塑和干性特征发展相关[61.］．

PCA和TME之间的来回通信主要研究CAF，来自PCA细胞的EVS携带的消息的关键接收者[65.巨噬细胞和骨成分(图2）.详细介绍，最近已显示PCA Cell Line LNCAP的LO SHED^MyrAKT1窝藏Akt1激酶活性，被人正常前列腺成纤维细胞内化，诱导它们通过基质MYC的活化进行重编程[66.，在不同的模型中与癌症的起始、维持和干性有关的原癌基因[67.，68.］．然而，由PCa csc衍生的ev携带的mirna也已被证明靶向成纤维细胞，影响其增殖、分化和迁移。Sánchez和同事比较了从“大块成分”脱落的外泌体miRNA与从患者来源的原代细胞培养中获得的富含csc的前列腺圈。他们发现，与其他mirna相比，hsa-miR-100-5p在两种来源的外泌体中表达更高[69.］．与散装衍生的外来体相比，MiR-122和Let7B均在CSC外泌体中差异表达[69.]但虽然它们的影响是茎秆启动子实际上是有争议的[70，71.］．来自该研究的一些MIRNA可以影响成纤维细胞属性作为迁移[69.］．相反，也有报道称，ev输出的间质成纤维细胞来源的miR-409能够诱导邻近肿瘤上皮细胞的致癌、增殖、EMT和stem程序的激活体内;具体地，SOX2和Nanog正是在的miR-409表达的成纤维细胞升高[72.］．黄和他的同事进行了一项有趣的研究等网络在CSC和巨噬细胞之间，这是TME的另一个主要成分。此外，作者观察到自噬相关基因7 (ATG7)通过介导Oct4的转录β-catenin，促进前列腺癌CSC特征，包括自我更新、肿瘤启动和耐药。此外，CSCs还通过诱导单核细胞/巨噬细胞向肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages, TAMs)方向重建其特异性生态位，CSCs教育的TAMs通过白细胞介素6 (interleukin 6, IL6)/STAT3相互促进CSCs的干样特性以及前列腺癌的进展和ADT抵抗[73.］．虽然在后一种研究中根本没有提到，但已经描述了通过EVS出口的ILS [74.］．

尽管骨骼是乳腺和前列腺肿瘤转移的首选部位[75.]，只有少数研究探索前列腺癌和成骨细胞都和破骨细胞之间的连接通讯。详细地说，卡尔森和同事证明来自鼠的PCa细胞系TRAMP-C1分离了外来体显着降低了融合和破骨细胞前体分化成成熟的多核破骨细胞[76.］．在暴露于pca衍生的外泌体后，已建立的破骨细胞融合和分化标志物，包括DC-STAMP、TRAP、组织蛋白酶K和MMP-9的表达明显下降[76.］．Inder和他的同事研究了PC3 PCa细胞系衍生的ev，发现PC3衍生的ev被破骨细胞前体和原代人成骨细胞内化，分别诱导破骨细胞发生和增殖[77.］．

4．2.乳腺癌

肿瘤起始、治疗抵抗、复发和转移也与乳腺癌的干性和可塑性概念有关[78］．已经观察到这一点在体外患有茎秆特征和生长的乳腺癌细胞模型球囊显示Rab27A (RAS癌基因家族成员)高表达，与贴壁乳腺癌细胞模型相比，能够增加ev的胞外分泌[79］．有几项研究侧重于鉴定来自乳腺癌干细胞的电动汽车中的分子货物。miR-155已被确定在乳腺CSCs分离的外泌体中富集，导致emt相关的化疗耐药性[80］．已发现miR-140、miR-29a和miR-21在来自基底样导管原位癌(DCIS)干细胞样细胞的外泌体中富集。miR-9在各种乳腺癌细胞系中上调，被鉴定为转移前miRNA，通过外泌体传递，能够影响人乳腺成纤维细胞的特性，增强向CAF表型的转换[81］．最近，不仅miR-9，而且miR-221都被证明能使乳腺癌细胞产生具有干细胞样特征的球体[82］．越来越多的证据报道了从属于TME和靶向乳腺癌干细胞的不同细胞中释放的ev。在各种类型的间质细胞中，许多研究人员将他们的工作集中在骨髓源性细胞、内皮细胞、成纤维细胞、间充质干细胞影响肿瘤生长和进展的能力(图)2）.特别是，一方面，转化成纤维细胞诱导癌细胞干性标记物的能力(c-Myc/miR-34a电路解除，SOX2上调，…)最近被Bono和同事指出[83］．深入，miRNA通常被外泌体携带，因为它已经很好地审查了其他地方[84］．由CAF释放外来体已显示穿梭的miR-21，-378e，和-143，使乳腺癌细胞系更有效，以形成微球体，上调干性相关的转录因子如Oct3-4，Nanog和SOX2和促进EMT经由ZEB1感应[85］．早在2003年，其他属于TME的细胞类型作为癌症侵袭特征的启动子而受到关注:脂肪细胞和脂肪组织来源的间充质干细胞可能有助于乳腺癌的干细胞样表型[86］．尽管Iyengar这一最新研究和他的同事们没有提到电动车,它表明“发病”能够诱发prooncogenic因素如β-连环蛋白的表达和CDK6由于减少抑制剂的基因表达在乳腺癌细胞受体(86］．最近，巴格里奥及其同事建立用于分离由两个早期传代脂肪干细胞（ASC）释放的外来体和骨髓的MSC（BMSC）的协议，在外来体观察到的miRNA的选择性出口，不总是反映整个miRNA的组的来源的细胞，从而表明通过电动汽车的选择性包装过程。的miR-486-5p，的miR-10A-5P，的miR-10B-5P，的miR-191-5p和miR-222-3p被发现是在ASC外来体中最丰富的miRNA，而的miR-143-3p米尔基硫代-5P，的miR-486-5p，的miR-22-3p和miR-21-5p在BMSC外来体[87］．有趣的是，2015年的另一项研究表明，从前脂肪细胞分泌的外来肌瘤已被鉴定为癌症干细胞的重要组成部分，在早期乳腺癌细胞内化后显着贡献，以哺乳动物形成和生长[88］．另一方面，从人脂肪干细胞(ASC-)来源的外泌体中分离出来的miR-503-3p抑制CSCs的起始和进展，抑制肿瘤球的形成，降低多能性基因的表达[89］．然而,为了突出乳腺癌细胞和脂肪细胞之间的互惠交流通过电动汽车,值得提到的是,电动汽车在人类乳腺癌细胞MDA mb - 231提升染色的标志性特征在脂肪中提取干细胞分化和proangiogenic行为(对asc) [90］．

4．3．肺癌

肺癌是最常见的癌症类型之一，是全世界癌症相关死亡的主要原因[91］．2016年，新的肺癌诊断增加了14%，与肺癌相关的死亡率约占癌症死亡人数的四分之一[91］．已经描述了两种主要的肺癌组织学亚型：小细胞（SCLC）和NSCLC，后者是最常见的（接近所有肺癌的80-85％）和侵略性（> 5年生存率为10％）［92］．相比其他类型的癌症，肺CSC标记已定义不清和探索，因为肺癌被认为是最基因型和病理复杂的肿瘤之一[93］．Singh和同事表明，信号传导轴EGFR / Src的/ Akt信号是能够积极地调制在NSCLC [SOX2表达和干细胞样侧群细胞的自我更新94］．最近,NF -κ..B抑制已被证明是可以防止EMT和诱导肺部CSC的细胞凋亡，定义为CD166⁺CD44⁺,存在⁺EpCAM⁺细胞 [95］．Leprieur和同事描述了一种Sonic Hedgehog (SH)膜结合的全长形式，它描述了人类非小细胞肺癌中CSCs间室的特征，已被观察到是由CSCs分泌的，在体外［96］．在活的有机体内，分析48个人新鲜手术标本，健康对照组相比，作者确认在体外观察发现SH蛋白具有旁分泌和自分泌功能，负责CSC维持、肿瘤增殖和化疗抵抗[96］．NSCLC中的CSC群体最近也被定义为长链非编码DGCR5的过表达，该DGCR5能够通过调节miR-330-5p来调节CD44的表达[97］．的CSC和TME，特别CAF之间的相互作用和串扰，已被证明是相关的肺癌进展（图2）.最近，Plou和同事表明胶原浓度的调节和TGF的量β在微环境可以调节肺癌细胞的可塑性，支持肿瘤簇的形成，通常被认为富集假定的肿瘤起始细胞的[98］．此外，证明了几项研究的CAF通过激活与癌细胞和更重要的旁分泌串扰，肺癌的CSC [促进肺癌的发生99］．实际上，陈和同事鉴定了帕拉卡碱网络，通过该帕拉卡碱网络，通过去除脱蛋白，通过消除性和重新列入干细胞样特性，富集CSC的帕拉卡碱网络。具体而言，他们发现在表达IGF-II的CAFS存在下癌细胞中IGF1R信号激活可以诱导纳米表达并促进茎。有趣的是，作者指出，这种旁静脉信号传导预测I阶段INSCLC患者的整体和无复发存活[One hundred.］．

最近，一些研究突出了EVS含有CSC引发因子作为主要代理商来推广TME / CSC通信的作用。迄今为止，EVS和肺癌上可用的文献主要集中在外渗人口上：已经采用了重大努力，以将外泌体MiRNA含量定义为液检检查的诊断生物标志物，并并行地证明了含EV的MIRNA在调节肿瘤恶性肿瘤中发挥含磷功能的作用[101］．最近的评论中发表了主要候选人的列表[102］．然而，在这些研究中，最明显的是外泌体来源(主要是血浆和血清或胸腔积液)的可变性，或外泌体收集方法的较高可变性，从而影响了这些数据集的可重复性。

HSU及其同事最近的研究观察到，与从暴露于常氧条件的相同细胞系中收集的EVS相比，将人肺癌细胞系CL1-5暴露于缺氧条件的EVS脱落在miR-103a中[103］．他们还表明，这种ev携带的miR-103a能够影响巨噬细胞表型，通过PTEN调节诱导肿瘤促进行为[103］．类似地，据报道，通过影响肿瘤细胞迁移，通过影响肿瘤细胞分泌的H460和A549肺癌细胞分泌的EVS等EVS调节肿瘤微环境。机械地，作者推出了通过靶向多重关键信号传导途径，包括AMPK / MTOR，P53和PTEN / AKT的恢复LKB1，能够抑制迁移抑制microRNA（MiRNA）的外泌体分泌，例如miR-125a，mir-126，和let7b [104］．

4.4。结肠癌

在西方国家，大肠癌(CRC)被认为是约10%的癌症相关死亡的原因。正如Kuipers和他的同事在2015年所强调的，在过去60年里，多种因素决定了CRC发病率的上升，如人口老龄化的增加，不健康的现代饮食习惯，以及风险因素的增加，如吸烟、缺乏体育锻炼和肥胖[105］．Feng和他的同事发现，与其他癌症类似，如上所述，Rab27A过表达与球形成效率(SFE)增加以及VEGF和TGF-分泌增加相关β来自HT29 CRC细胞[106］．他们还发现在结肠癌球中较高的p65水平和Rab27A之间存在相关性，证明了NF-κ..B信号通过被更高Rab27A水平调节的放大旁分泌机制促进各种结肠癌干细胞特性[106］．迄今为止，从CRC细胞的外来体可以导出分子以选择性的方式，以上针对其他模型作为提到：详细地说，茶和同事证明了CRC细胞的KRAS状态可以影响miRNA在外来体[富集的类型107］．考虑到CRC发生的生物学背景，值得一提的是CRC和慢性炎症之间存在明确的联系，这一联系最近已被修订[108］．详细地说，在免疫系统细胞中，最近的研究提供了强有力的证据，TAMs可能促进CRC生长[109，110］．具体地，已经表明的TAM可通过改变细胞外基质重塑，肿瘤代谢，血管生成刺激生长CRC，并且TME [110］．然而，没有关于TAM和CRC之间的串扰的研究;最近的报告才推广肿瘤衍生的外泌体诱导PD1⁺人胃癌的巨噬细胞群，促进疾病进展[111］．CRC的外泌体确实被证明能直接诱导间充质基质细胞(MSC)的激活，该细胞从结肠黏膜中分离出来[112］．详细地，Lugini和同事证明了CRC外来体能够诱导在MSC的形态变化伴随着较高的增殖，迁移和侵袭，形成大的三维球状体。此外，他们观察到结肠癌来源的MSC，从结肠腺癌细胞块分离，充分概括在暴露于外来体CRC [正常结肠的MSC观察到的变化112］．为了支持在TME结肠癌，IL33，由癌细胞和内皮细胞中表达，最近已证明，以刺激CRC球形成和防止化疗诱发的肿瘤细胞凋亡[113］．其中，IL33招募巨噬细胞进入肿瘤微环境，刺激巨噬细胞产生前列腺素E2，支持结直肠癌干化和肿瘤生长。在Ren及其同事最近的一项研究中，miR-196b-5p已被证明可以通过靶向STAT3信号通路的负调控因子来促进CRC细胞对5-氟尿嘧啶的干细胞性或化疗耐药。作者还发现，与健康对照组相比，CRC患者血清外泌体中miR-196b-5p高度富集[114］．

5.结论

虽然已经确定了几种途径主要参与维持肿瘤发展中的干细胞支持微环境，但ev作为干细胞信号转导介质的作用仍然需要深入了解。综上所述，从近期文献可知，一方面，CSCs来源的ev可以通过对原细胞的遗传重编程，影响包括免疫细胞在内的TME来影响肿瘤细胞命运(图)2和表1）;另一方面，微环境（即，成纤维细胞，脂肪细胞和巨噬细胞）的特定组分可能能够通过EV脱落以不同类型的实体瘤（图）来修饰肿瘤利基（图2和表1）.这些不同EVS和它们的mRNA，miRNA，DNA和/或蛋白质尸体的表征的表征可以有助于定义新的肿瘤生物标志物以及治疗靶标。

利益冲突

提交人声明他们没有竞争利益。

作者的贡献

CC和AL致力于概念，起草和编辑手稿。AB负责手稿的关键修改和最终批准。所有作者阅读并批准了最终的手稿。Alessandra Leone和Alfredo Budillon对这项工作做出了同样的贡献。

致谢

作者感谢“Associazione Italiana Ricerca Sul Cancro”（Airc）的财政支持。本研究由AIRC（意大利为3年度AIRC-FIRC为CC的3年奖学金AIRC-FIRC）和“Ricerca Corrente”基金（意大利卫生部）资助。

参考

1. S. M. Tu, S. H. Lin, C. J. Logothetis，“实体肿瘤中转移和异质性的干细胞来源”，柳叶刀肿瘤学，第3卷，第2期。8，页508 - 513,2002。查看在：出版商网站|谷歌学者
2. A. Leone, M. S. Roca, C. Ciardiello, S. Costantini, and A. Budillon，“氧化应激基因表达谱与癌症患者的不良预后相关:识别关键途径可能会选择新的治疗方法，”氧化医学与细胞寿命， vol. 2017，文章ID 2597581, 8页，2017。查看在：出版商网站|谷歌学者
3. A.Z.Ayob和T. ramasamy，“癌症干细胞作为肿瘤进展的关键驱动因素”生物医学科学学报，第25卷，第2期1，第20页，2018。查看在：出版商网站|谷歌学者
4. D. Jia, M. K. Jolly, P. Kulkarni，和H. Levine，“癌症的表型可塑性和细胞命运决定:来自动力系统理论的见解”，癌症，第9卷，第5期。2017年12月12日。查看在：出版商网站|谷歌学者
5. V.Plaks，N. Kong和Z.Werb，“癌症干细胞Niche：Niche在调节肿瘤细胞茎干中的基本是有点呢？”细胞干细胞，第16卷，第5期。3，pp。225-238,2015。查看在：出版商网站|谷歌学者
6. “外泌体信号通路在维持肿瘤干细胞动态平衡中的新作用”，细胞和分子医学杂志第22卷第2期8，第3719-3728页，2018。查看在：出版商网站|谷歌学者
7. I. Olmez，W. Shen，H.Cadonald和B. Ozpolat，“患者衍生的胶质母细胞瘤的消化膜是多形态细胞系导致患有丝裂型肺泡的细胞状状态，”细胞和分子医学杂志第19卷第2期6，第1262至1272年，2015年。查看在：出版商网站|谷歌学者
8. N. Oshima，Y. Yamada，S. Nagayama等，“通过定义因子诱导结肠癌细胞中的癌症干细胞性质”，“《公共科学图书馆•综合》，第9卷，第5期。7，2014年e101735，2014年。查看在：出版商网站|谷歌学者
9. C. Peitzsch, R. Perrin, R. P. Hill, a . Dubrovska，和I. Kurth，“缺氧作为放射抗性癌症干细胞的生物标志物，”国际辐射生物学杂志，第90卷，第5期。8, pp. 636-652, 2014。查看在：出版商网站|谷歌学者
10. “低氧微环境诱导胃癌细胞上皮间质转移和干细胞样性质的改善，”技术在癌症研究与治疗，第15卷，第5期。1, pp. 60-68, 2016。查看在：出版商网站|谷歌学者
11. 廖天涛、杨明辉，“肿瘤转移中上皮-间充质转化的再探讨:上皮可塑性与干细胞性的关系”，分子肿瘤学，第11卷，第5期。7，页792-804,2017。查看在：出版商网站|谷歌学者
12. J. YE，D. Wu，P. Wu，Z. Chen和J. Huang，“癌症干细胞Niche：癌症干细胞与其微环境之间的交叉谈话”肿瘤生物学第35期5, pp. 3945-3951, 2014。查看在：出版商网站|谷歌学者
13. M. Quante, S. P. Tu, H. Tomita等人，“骨髓来源的肌成纤维细胞有助于间充质干细胞生态位并促进肿瘤生长，”癌症细胞第19卷第2期2, pp. 257-272, 2011。查看在：出版商网站|谷歌学者
14. L. J.A.C.霍林，M.Paauwe，H.W.Verspaget等，“与结肠癌细胞的相互作用过敏TGF-β在癌相关成纤维细胞的信令，”致癌基因，卷。33，不。1，pp。97-107，2014。查看在：出版商网站|谷歌学者
15. L. Vermeulen, F. de Sousa E Melo, M. van der Heijden等人，“Wnt活性定义了结肠癌干细胞，并受到微环境的调控。”自然细胞生物学，第12卷，第2期5，页468-476,2010。查看在：出版商网站|谷歌学者
16. E. Y. T. Lau, J. Lo, B. Y. L. Cheng等，“肝癌肿瘤相关成纤维细胞通过c-Met/FRA1/HEY1信号通路调控肿瘤起始细胞可塑性，”细胞的报道，第15卷，第5期。6、pp. 1175-1189, 2016。查看在：出版商网站|谷歌学者
17. “肿瘤相关成纤维细胞通过旁分泌TGF-诱导乳腺癌细胞上皮-间充质转化β信号。”英国癌症杂志，卷。110，没有。3，第724-732，2014。查看在：出版商网站|谷歌学者
18. G. Valenti, H. M. Quinn, G. J. J. E. Heynen等人，“癌症干细胞通过激活乳腺肿瘤中的Hedgehog信号调节癌症相关成纤维细胞，”癌症研究第77期8，pp。2134-2147，2017。查看在：出版商网站|谷歌学者
19. J. M. Muncie和V. M. Weaver，《细胞外基质的物理和生化特性调节细胞命运》发育生物学最新主题，第130卷，第1-37页，2018。查看在：出版商网站|谷歌学者
20. T. Alkasalias，L. Moyano的-Galceran，M.含砷-HENRIKSSON和K. Lehti，“成纤维细胞在肿瘤微环境：屏蔽件或矛”国际分子科学杂志第19卷第2期5、2018年第1532条。查看在：出版商网站|谷歌学者
21. E. Jachetti, S. Caputo, S. Mazzoleni et al.，“Tenascin-C通过阻止t细胞活化保护癌干细胞样细胞免受免疫监视。”癌症研究，第75卷，第5期10, pp. 2095-2108, 2015。查看在：出版商网站|谷歌学者
22. N. Brosicke和A. Faissner，“Tenascins在Gliomas的ECM中的作用”，“细胞粘附与迁移，第9卷，第5期。1-2, pp. 131-140, 2015。查看在：出版商网站|谷歌学者
23. R. Chiquet- ehrismann, G. Orend, M. Chiquet, R. P. Tucker, K. S. Midwood，《干细胞利基中的Tenascins》，矩阵生物学，卷。37，pp。112-123,2014。查看在：出版商网站|谷歌学者
24. 陈伟，A. D. Hoffmann, H. Liu, X. Liu，“器官向性:乳腺癌转移分子机制的新见解”，NPJ精密肿瘤学，第2卷，第2期1, p. 4, 2018。查看在：出版商网站|谷歌学者
25. J. E. Visvader和G. J. Lindeman，《实体肿瘤中的癌症干细胞:积累证据和未解决的问题》，自然评论癌症，第8卷，第2期10，第755-768，2008。查看在：出版商网站|谷歌学者
26. C. Ciardiello, L. Cavallini, C. Spinelli等人，“聚焦细胞外囊泡:细胞间通信在癌症中的新前沿，”国际分子科学杂志，第十七卷，第二期2，第175页，2016年。查看在：出版商网站|谷歌学者
27. V.R.Minciacchi，M.R.Freeman和D. Di Vizio，“癌症的细胞外囊：外来，微胶囊和大型肿瘤的新兴作用”细胞与发育生物学研讨会，第40卷，第41-51页，2015。查看在：出版商网站|谷歌学者
28. B. Dos Anjos Pultz, F. A. C. da Luz, S. S. Faria等人，“细胞外囊泡在转移中的多方面作用:为播种准备土壤，”国际癌症杂志，卷。140，没有。11，第2397至2407年，2017年。查看在：出版商网站|谷歌学者
29. H. Zhao，A. Achreja，E.Iessi等，“细胞外囊在转移过程中的关键作用”Biochimica et Biophysica Acta（BBA） - 评语年第1869卷第1期1, pp. 64-77, 2018。查看在：出版商网站|谷歌学者
30. Z. Litwinska，K. Luczkowska，和B. Machalinski“在血液恶性肿瘤细胞外囊泡，”白血病和淋巴瘤，第1-8页，2018。查看在：出版商网站|谷歌学者
31. B. T. Pan, K. Teng, C. Wu, M. Adam, and R. M. Johnstone，“绵羊网织红细胞中转铁蛋白受体囊状外化的电子显微镜证据”，《细胞生物学杂志》，第101卷，第1期。3，页942-948,1985。查看在：出版商网站|谷歌学者
32. E.Lázaro-ibánez，A.Sanz-Garcia，T.Visakorpi等，“在前列腺癌细胞外囊泡的亚群中的不同GDNA含量：凋亡体，微胶囊和外泌体，”前列腺癌，卷。74，没有。14，pp.1379-1390,2014。查看在：出版商网站|谷歌学者
33. T. R. Lunavat, L. Cheng, D. K. Kim等人，“小RNA深度测序区分黑色素瘤细胞释放的细胞外囊泡亚群-独特microRNA转运的证据，”RNA生物，第12卷，第2期8, pp. 810-823, 2015。查看在：出版商网站|谷歌学者
34. J. P. Tosar, F. Gambaro, J. Sanguinetti, B. Bonilla, K. W. Witwer, and A. Cayota，“通过高通量测序揭示的乳腺细胞系细胞外不同部分的小RNA分类评估”，核酸的研究，卷。43，不。11，pp。5601-5616，2015。查看在：出版商网站|谷歌学者
35. R. Xu，D. W. Greening，A. Rai，H.JI和R. J.Impson，“从人结肠癌细胞系Lim1863中分离的高度纯化的外泌体和从人结肠癌细胞系Lim1M1863中分离的高纯化的离心超滤，是生​​物化学和功能性截然不同的”方法，卷。87，第11-25，2015年。查看在：出版商网站|谷歌学者
36. V. R. Minciacchi, S. You, C. Spinelli等人，“大的癌小体包含不同的蛋白质货物，代表肿瘤来源的细胞外囊泡的一个单独的功能类别，”onCotarget.，第6卷，第2期13, pp. 11327-11341, 2015。查看在：出版商网站|谷歌学者
37. F. Santilli, M. Marchisio, P. Lanuti, A. Boccatonda, S. Miscia，和G. Davì，“微颗粒作为糖尿病及以上心血管风险的新标记，”血栓形成和呼吸性，卷。116，没有。2，第220-234，2016。查看在：出版商网站|谷歌学者
38. J. Ratajczak, K. miiekus, M. Kucia等人，“胚胎干细胞衍生的微泡重组造血祖细胞:mRNA水平转移和蛋白质传递的证据，”白血病，第20卷，第2期。5，页847-856,2006。查看在：出版商网站|谷歌学者
39. G. Stik, S. Crequit, L. Petit et al.，“基质来源的细胞外囊泡靶向并支持造血干细胞和祖细胞，”《细胞生物学杂志》号，第216卷。7、pp. 2217-2230, 2017。查看在：出版商网站|谷歌学者
40. S. Chen和E. H. Huang，“结肠癌干细胞微环境是未来癌症治疗的关键，”胃肠外科杂志第18卷第2期5, pp. 1040-1048, 2014。查看在：出版商网站|谷歌学者
41. M. Nawaz，F. Fatima，K.C.Vallabhaneni等，“细胞外囊：干细胞生物学中的不断发展因素，”干细胞国际， 2016年，第17页，文章编号1073140,2016。查看在：出版商网站|谷歌学者
42. S. Tomasoni，L.Longaretti，C. Rota等，“通过外索物的转移生长因子受体mRNA的转移不起作用的间充质干细胞的再生作用”干细胞与发育第22卷第2期5，pp。772-780,2013。查看在：出版商网站|谷歌学者
43. L. de Luca，S. Trino，I. Laurenzana等，“间充质干细胞衍生的细胞外囊泡：造血移植中的作用？”国际分子科学杂志第18卷第2期5, 2017。查看在：出版商网站|谷歌学者
44. S. Bruno，M.C. Deregibus和G. Camussi，“间充质基质细胞的秘密：细胞外囊在免疫调节中的作用”免疫学的信第168期2, pp. 154-158, 2015。查看在：出版商网站|谷歌学者
45. S. R. Baglio, D. M. Pegtel，和N. Baldini，“间充质干细胞分泌囊泡在(干细胞)无细胞治疗中提供了新的机会，”生理学的前沿，卷。3，p。359，2012。查看在：出版商网站|谷歌学者
46. M. Ono, N. Kosaka, N. Tominaga等人，“骨髓间充质干细胞的外泌体含有促进转移性乳腺癌细胞休眠的microRNA，”科学信号传导，第7卷，第5期332，第2014年第63条。查看在：出版商网站|谷歌学者
47. K.C.Vallabhaneni，P.Penfornis，S. dhule等，“来自骨髓间充质茎/基质细胞的细胞外囊瘤转移肿瘤调节MicroRNA，蛋白质和代谢物”onCotarget.，第6卷，第2期7，pp。4953-4967,2015。查看在：出版商网站|谷歌学者
48. H. Xiao，C.Lässer，G. Shelke等，“肥大细胞外泌体促进肺腺癌细胞增殖 - 套件 - 干细胞因子信号传导的作用，”细胞通讯与信号转导，第12卷，第2期1，p。64，2014。查看在：出版商网站|谷歌学者
49. A. M. Roccaro，A.萨科，P. Maiso等人，“BM间质基质细胞衍生的外来体促进多发性骨髓进展，”临床研究杂志，卷。123，没有。4，PP。1542-1555,2013。查看在：出版商网站|谷歌学者
50. R.S.Lindoso，F.Colinino和A.Vieyra，“细胞外囊作为肿瘤命运的调节剂：癌症干细胞，肿瘤细胞和间充质干细胞中的串扰，”干细胞调查，第4卷，第4期。2017年，第75页。查看在：出版商网站|谷歌学者
51. C. Grange, M. Tapparo, F. Collino等，“人肾癌干细胞释放的微泡刺激血管生成和肺转移前生态位的形成，”癌症研究，第71卷，第71期15, pp. 5346-5356, 2011。查看在：出版商网站|谷歌学者
52. J.谷，H.钱，L. Shen等人，“胃癌外泌体脐带的触发分化通过TGF-β来源间充质干细胞癌相关成纤维细胞β/ smad路径，“《公共科学图书馆•综合》，第7卷，第5期第12条e52465, 2012。查看在：出版商网站|谷歌学者
53. M. Shimoda，S. Principe，H. W. Jackson等，“TIMP基因家族的丧失足以获得CAF样细胞状态，”自然细胞生物学，第16卷，第5期。9，第889-901页，2014。查看在：出版商网站|谷歌学者
54. N.古兹曼-Ramírez的，M.沃勒尔，A. Wetterwald等人，“以体外繁殖和肿瘤干表征/祖状来自人前列腺癌组织的细胞，”前列腺癌，第69卷，第2期15, pp. 1683-1693, 2009。查看在：出版商网站|谷歌学者
55. A. T. Collins, P. A. Berry, C. Hyde, M. J. Stower, and N. J. Maitland，“致瘤性前列腺癌干细胞的前瞻性鉴定”，癌症研究，第65卷，第5期23, pp. 10946 - 10951,2005。查看在：出版商网站|谷歌学者
56. D. Jaworska, W. Krol和E. Szliszka，《前列腺癌干细胞:研究进展》，国际分子科学杂志，第16卷，第5期。11，第27433-27449，2015。查看在：出版商网站|谷歌学者
57. M. Shibata和M. M. Shen，“前列腺癌基因工程小鼠模型中的干细胞”，Endocrine-Related癌症第22卷第2期6，PP。T199-T208，2015。查看在：出版商网站|谷歌学者
58. Z. Yun和Q. Lin，“缺氧和癌细胞茎的调节，”实验医学与生物学进展，第772卷，第41-53页，2014。查看在：出版商网站|谷歌学者
59. E.保利基，F. Gemignani，M.克尔斯蒂奇-Demonacos，S. Dedhar，L. Mutti和S.蓝底，“定位用于癌症治疗的缺氧反应，”onCotarget.，第7卷，第5期12, pp. 13464-13478, 2016。查看在：出版商网站|谷歌学者
60. M. C. Lowry和L. O 'Driscoll，“劫持性缺氧能抑制癌症的细胞外囊泡吗?”药物发现今天，第23卷，第2期。6、pp. 1267-1273, 2018。查看在：出版商网站|谷歌学者
61. A. Ramteke，H.汀，C. Agarwal等人，“外来体在缺氧条件下分泌通过靶向粘着连接分子提高前列腺癌细胞的侵袭和干性”，分子致癌作用第54卷第5期7, pp. 554-565, 2015。查看在：出版商网站|谷歌学者
62. T. Eguchi, C. Sogawa, Y. Okusha等，“具有癌症干细胞样性质的器官在3D纳米环境中分泌外泌体和HSP90，”《公共科学图书馆•综合》，第13卷，第2期2、2018年第e0191109条。查看在：出版商网站|谷歌学者
63. Lin c.f，“膜联蛋白A2在肿瘤发展中的分子调控和细胞表达，”疾病标记文章编号308976,10页，2014。查看在：出版商网站|谷歌学者
64. M. V.克里斯坦森，C. K.Høgdall，K.M。Jochumsen和E. V. S.Høgdall，“膜联蛋白A2和癌症的系统评价”，国际肿瘤学杂志，卷。52，没有。1，pp。5-18,2018。查看在：出版商网站|谷歌学者
65. S. Kato，A. Goodman，V.Valavalkar，D. A. Barkauskas，A.Sharabi和R. Kurzrock，“免疫疗法后的超级投资者：分析与加速增长率相关的基因组改变，”临床癌症研究，第23卷，第2期。15, pp. 4242-4250, 2017。查看在：出版商网站|谷歌学者
66. V. R. Minciacchi, C. Spinelli, M. Reis-Sobreiro等，“Myc介导前列腺癌中大的癌小体诱导成纤维细胞重编程，”癌症研究第77期9，第2306年至2317年，2017年。查看在：出版商网站|谷歌学者
67. C. C.程，L. H.施，X. J. Wang等人，“STAT3 / Oct4的/ c-Myc的信号用于调节干细胞性介导的阿霉素三阴性乳腺癌细胞和WP1066的抑制作用的电阻电路，”国际肿瘤学杂志，第53卷，第53期1, pp. 339-348, 2018。查看在：出版商网站|谷歌学者
68. H. Li，Y.Jin，Y. Hu等，“PLGF / C-MYC / MIR-19A轴促进胆囊癌中的转移和茎，”癌症科学，第109卷，第2期。5, pp. 1532-1544, 2018。查看在：出版商网站|谷歌学者
69. C.A.Sánchez，E.I.Andahur，R.Valenzuela等，“来自人前列腺癌的散装和干细胞的外来物质具有差异微小血清含量，这些含量在局部和预转移性的利基方面有助于”onCotarget.，第7卷，第5期4，pp。3993-4008,2016。查看在：出版商网站|谷歌学者
70. Zhu J.， S. Wang, W. Zhang等，“基于miRNA/mRNA功能协同网络筛选抗去雄前列腺癌的关键microrna”，onCotarget.，第6卷，第2期41，第43819-43830，2015。查看在：出版商网站|谷歌学者
71. “循环microRNAs作为诊断与乙肝病毒相关的早期肝细胞癌的生物标志物，”国际癌症杂志第138卷第1期3, pp. 714-720, 2016。查看在：出版商网站|谷歌学者
72. S. Josson, M. Gururajan, S. Y. Sung等人，“基质成纤维细胞来源的miR-409促进上皮-间充质转化和前列腺肿瘤发生，”致癌基因第34卷第3期21, pp. 2690-2699, 2015。查看在：出版商网站|谷歌学者
73. 黄宏辉，王超，刘芳等，“肿瘤干细胞样细胞和巨噬细胞之间的交互网络促进前列腺癌进展和雄激素剥夺治疗抵抗，”临床癌症研究，卷。24，不。18，第4612-4626，2018。查看在：出版商网站|谷歌学者
74. A. MacKenzie, H. L. Wilson, E. Kiss-Toth, S. K. Dower, R. A. North, and A. Surprenant，“白介素-1的快速分泌”β通过微泡脱落。”免疫，第15卷，第5期。5，页825-835,2001。查看在：出版商网站|谷歌学者
75. G. Battafarano, M. Rossi, F. Marampon和A. del fatore，“骨转移病灶的细胞和分子介质”，国际分子科学杂志第19卷第2期6、2018。查看在：出版商网站|谷歌学者
76. T. Karlsson, M. Lundholm, A. Widmark和E. Persson，“前列腺癌细胞系TRAMP-C1肿瘤细胞来源的外泌体损害破骨细胞的形成和分化，”《公共科学图书馆•综合》，第11卷，第5期。11，第0166284，2016年。查看在：出版商网站|谷歌学者
77. K. L.因德尔，J.E Ruelcke，L. Petelin等人，“卡万-1 / PTRF涂改前列腺癌细胞来源的细胞外囊泡内容和内化至细胞外衰减囊泡介导的破骨细胞形成和成骨细胞增殖，”细胞外囊杂志，第3卷，第2期。1, 2014。查看在：出版商网站|谷歌学者
78. V. Angeloni, P. Tiberio, V. Appierto，和M. G. Daidone，“stem相关信号通路在乳腺癌治疗反应中的意义”，癌症生物学研讨会， vol. 31, pp. 43-51, 2015。查看在：出版商网站|谷歌学者
79. “Rab27A的下调有助于二甲双胍诱导的乳腺癌干细胞抑制，”冯峰，张军，范新民等，“Rab27A下调有助于二甲双胍诱导的乳腺癌干细胞抑制，”肿瘤的信件，卷。14，不。3，pp。2947-2953,2017。查看在：出版商网站|谷歌学者
80. 桑托斯(J. C. Santos)S. Lima, L. O. Sarian, A. Matheu, M. L. Ribeiro和S. F. M. Derchain，“通过miR-155转移外泌体介导的乳腺癌化疗耐药性”，科学报告，第8卷，第2期1，p。829，2018。查看在：出版商网站|谷歌学者
81. S. Baroni, S. Romero-Cordoba, I. Plantamura等人，“外泌体介导的miR-9传递在人类乳腺成纤维细胞中诱导了癌症相关的成纤维细胞样特性。”细胞死亡与疾病，第7卷，第5期7，第2312条，2016年。查看在：出版商网站|谷歌学者
82. C. W.程，J. C.宇，Y H.谢长廷等人，“增加细胞水平的微小RNA-9和微小RNA-221与癌症干性互相关联和预测人类乳腺癌预后不良，”细胞生理学和生物化学，第48卷，第48期5, pp. 2205-2218, 2018。查看在：出版商网站|谷歌学者
83. B. BONO，P.OSTANO，M.Peritore等，“具有茎秆特征的细胞来自体外转化的人成纤维细胞，”科学报告，第8卷，第2期1, p. 13838, 2018。查看在：出版商网站|谷歌学者
84. N. Tran，“癌症外虫为MiRNA工厂”癌症的趋势，第2卷，第2期7，pp。329-331,2016。查看在：出版商网站|谷歌学者
85. E. Donnarumma, D. Fiore, M. Nappa等人，“癌症相关的成纤维细胞释放外泌体microrna，决定乳腺癌侵袭性表型”onCotarget.，第8卷，第2期12，pp。19592-19608,2017。查看在：出版商网站|谷歌学者
86. P. Iyengar, T. P. Combs, S. J. Shah等人，“脂肪细胞分泌因子通过诱导抗凋亡转录程序和原癌基因稳定协同促进乳腺肿瘤发生，”致癌基因第22卷第2期41，第6408-6423，2003。查看在：出版商网站|谷歌学者
87. S. R.巴格里奥，K. Rooijers，D.考伯斯-拉利奇等人，“人的骨髓和脂肪间充质干细胞中独特的miRNA和tRNA种类丰富分泌的外来体，”干细胞研究与疗法，第6卷，第2期1, p. 127, 2015。查看在：出版商网站|谷歌学者
88. R. Gernapudi, Y. Yao, Y. Zhang等，“靶向前脂肪细胞的外泌体抑制早期乳腺癌中前脂肪细胞到癌症干细胞的信号传导，”乳腺癌研究与治疗号，第150卷。3, pp. 685-695, 2015。查看在：出版商网站|谷歌学者
89. M.Seo，S. M.Kim，E. Y.Woo等，“睾丸衰减miR-503-3p作为调节癌症干细胞生长的旁静脉因子”，“干细胞国际文章编号4851949,10页，2018。查看在：出版商网站|谷歌学者
90. Y. H. Song, C. Warncke, S. J. Choi等人，“乳腺癌来源的细胞外囊泡刺激肌成纤维细胞分化和脂肪干细胞促血管生成行为，”矩阵生物学， vol. 60-61, pp. 190-205, 2017。查看在：出版商网站|谷歌学者
91. L.A.Torre，R.L.Siegel，A.杰姆，“肺癌统计”，实验医学与生物学进展，卷。893，第1-19页，2016。查看在：出版商网站|谷歌学者
92. Zhang M.， Li G.， Wang Y. et al.，“PD-L1在肺癌中的表达及其与驱动基因突变的相关性:一项meta分析，”科学报告，第7卷，第5期1, p. 10255, 2017。查看在：出版商网站|谷歌学者
93. A. Giangreco，K.R. Groot和S. M. Janes，“肺癌和肺干细胞：奇怪的床卵？”美国呼吸和重症监护医学杂志第175期6，页547-553,2007。查看在：出版商网站|谷歌学者
94. S. Singh, J. Trevino, N. Bora-Singhal等，“EGFR/Src/Akt信号调节非小细胞肺癌中茎样侧群细胞SOX2表达和自我更新”分子癌症，第11卷，第5期。1，p。73，2012。查看在：出版商网站|谷歌学者
95. N. Zakaria, N. Mohd Yusoff, Z. Zakaria, D. Widera，和B. H. Yahaya，“NF-的抑制κ..B信号减弱了肺癌干细胞的干细胞特性。在肿瘤领域， 2018年第8卷，第166页。查看在：出版商网站|谷歌学者
96. E. G. Leprieur, B. Tolani, H. Li等，“膜结合全长Sonic Hedgehog基因在人类非小细胞肺癌中识别癌症干细胞”，onCotarget.，第8卷，第2期61，pp。103744-103757,2017。查看在：出版商网站|谷歌学者
97. R. Wang, H. X. Dong, J. Zeng, J. Pan, and X. Y. Jin，“LncRNA DGCR5在NSCLC中通过调节miR-330-5p/CD44促进cscs样特性，”细胞生理学杂志第233卷第1期9、pp. 7447-7456, 2018。查看在：出版商网站|谷歌学者
98. J.Plou，Y.Juste-Lanas，V. Olivares，C. del Amo，C.Borau和J.M.García-Aznar，来自个人的集体3D癌症传播：胶原浓度和TGF的角色β，“科学报告，第8卷，第2期1，p。12723,2018。查看在：出版商网站|谷歌学者
99. C. Alguacil-Núñez, I. Ferrer-Ortiz, E. García-Verdú, P. López- Pirez, I. M. Llorente-Cortijo, and B. Sainz Jr, “Current perspectives on the crosstalk between lung cancer stem cells and cancer-associated fibroblasts,”肿瘤学/血液学评论，第125卷，第102-110页，2018。查看在：出版商网站|谷歌学者
100. W. J. Chen, C. C. Ho, Y. L. Chang等，“癌症相关成纤维细胞通过旁分泌信号调节肺癌干细胞的可塑性”，自然通讯，第5卷，第5期。1, p. 3472, 2014。查看在：出版商网站|谷歌学者
101. Y.藤田，N.小坂，J.阿拉亚，K.桑野，和T. Ochiya“在肺的微环境和发病机理外囊泡，”分子医学的趋势，卷。21，不。9，pp。533-542，2015。查看在：出版商网站|谷歌学者
102. C.Masaoutis，C.Mihailidou，G. Tsourouflis和S.Oholaris，“肺癌诊断和治疗中的外泌体。从转化研究到未来的临床实践“生物杂志， 2018, vol. 151, pp. 27-36。查看在：出版商网站|谷歌学者
103. xu Y. L. Hsu, J. Y. Hung, W. A. Chang et al.，“缺氧肺癌源性细胞外囊泡microRNA-103a通过靶向PTEN增加巨噬细胞的致瘤作用，”分子治疗，卷。26，不。2，第568-581，2018。查看在：出版商网站|谷歌学者
104. C. Zhang，X. Xiao，M. Chen，H. Aldharee，Y. Chen和W. Long，“肝激酶B1恢复促进了肺癌细胞的外渗分泌和动力”肿瘤的报道第39卷第3期1, pp. 376-382, 2018。查看在：出版商网站|谷歌学者
105. E. J. Kuipers, W. M. Grady, D. Lieberman等，“结直肠癌”，自然评论疾病引物，卷。1，15066条，2015年。查看在：出版商网站|谷歌学者
106. F.锋，Y.江，H. Lu等人，“Rab27A通过介导的NF-κBκ..B通过上调细胞因子的分泌，促进结肠癌细胞的干性。onCotarget.，第7卷，第5期39, pp. 63342-63351, 2016。查看在：出版商网站|谷歌学者
107. D. J.Cha，J.L. Franklin，Y. Dou等，“克拉斯依赖于小蛋白酶排序，”el， 2015年第4卷，第e07197条。查看在：出版商网站|谷歌学者
108. 杨勇，徐超，吴丹丹等，”γδT细胞:微生物群、慢性炎症和结直肠癌之间的交流免疫学前沿，卷。9，p。1483年，2018年。查看在：出版商网站|谷歌学者
109. J. K.科尔比，J. Jaoude，F.柳和I. Shureiqi，“含氧脂质在肿瘤相关巨噬细胞对焦对结肠癌信令，”癌症转移评论，第37卷，第2期2-3，页289-315,2018。查看在：出版商网站|谷歌学者
110. X. Zhong，B. Chen和Z. Yang，“肿瘤相关巨噬细胞在结肠直肠癌进展中的作用”细胞生理学和生物化学第45卷第5期1, pp. 356-365, 2018。查看在：出版商网站|谷歌学者
111. Wang F.， B. Li, Y. Wei等，“肿瘤来源的外泌体诱导PD1⁺在胃癌巨噬细胞群，促进疾病的进展，”致癌基因，第7卷，第5期5，第41页，2018。查看在：出版商网站|谷歌学者
112. L. Lugini, M. Valtieri, C. Federici等人，“来自人类结肠直肠癌的外泌体诱导结肠间充质基质细胞的肿瘤样行为，”onCotarget.，第7卷，第5期31，第50086-50098，2016。查看在：出版商网站|谷歌学者
113. M. Fang，Y.Li，K.Huang等人，“IL33通过JNK激活和巨噬细胞招募促进结肠癌细胞茎，”癌症研究第77期10, pp. 2735-2745, 2017。查看在：出版商网站|谷歌学者
114. dr . Ren, B. Lin, X. Zhang等，“miR-196b-5p维持肿瘤干性通过激活STAT3信号通路促进结直肠癌细胞化疗耐药”，onCotarget.，第8卷，第2期30，PP。49807-49823,2017。查看在：出版商网站|谷歌学者

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