SCI 干细胞国际 1687 - 9678 1687 - 966 x Hindawi 10.1155 / 2018/6392198 6392198 评论文章 癌症干细胞与微环境之间的串扰对固体肿瘤恶化至关重要:细胞外囊泡的重大贡献 http://orcid.org/0000 - 0003 - 2042 - 8672 Ciardiello 奇亚拉 http://orcid.org/0000 - 0002 - 1051 - 2937 里昂 亚历山德拉 http://orcid.org/0000 - 0001 - 6631 - 3550 Budillon 阿尔弗雷多 Brini 安娜·T。 药理学实验装置 史重回Tumori-IRCCS-Fondazione g·帕斯卡尔 那不勒斯 意大利 istitutotumori.na.it 2018年 5 11 2018年 2018年 24 07年 2018年 02 10 2018年 11 10 2018年 5 11 2018年 2018年 版权©2018奇亚拉Ciardiello et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

现在一些证据证明了关键作用调节肿瘤干细胞及其微环境的参与肿瘤恶化。细胞外囊泡(EVs)被认为是最有效的工具之一,在细胞的信息。因此,许多研究识别了干细胞细胞相关电动汽车作为新的复合物能够导致细胞命运决定的正常或肿瘤细胞。综述,我们旨在突出现有的双向作用EV-mediated传播学癌症干细胞微环境,并从微环境到癌症干细胞细胞最广泛坚实的前列腺癌,乳腺癌、肺癌、和结肠肿瘤。

 Associazione Italiana / la Ricerca Cancro 德拉Ministero致敬 1。具备干细胞:概述其相关性在癌症发展

癌症干细胞(二者)代表人口的重要子集肿瘤,已发现10多年前,发生和发展能够促进癌症,导致治疗抵抗,复发和转移 1]。CSC的癌症恶化理论将他们描述为特定的肿瘤细胞室,类似于正常的干细胞,可以诱导层次分化。二者显示自我更新的能力,以及侵入性能力和转移能力,因此有利于肿瘤侵犯( 2, 3]。然而,矛盾的结果已经获得了CSC起源或机制二者作为重要的肿瘤“工具”抵抗抗癌治疗。一个内在属于:CSC静止细胞疗法不敏感和耐药机制激活增殖二者是假设在争论中。一个关键概念展开癌症干细胞起源和动力学在不同恶性肿瘤是肿瘤可塑性,“提供动态变化影响癌细胞的想法,解释可逆的间充质转变和收购具备干细胞特征,转移性传播和发展的潜在致命的生物抵抗治疗( 2- - - - - - 5]。因此,二者本身不存在作为一个静态人口,以及二者之间的互变现象和non-CSCs提出了通过自体分化和去分化( 6]。到目前为止,一些stemness-related转录因子的过度被报道为能把non-CSCs二者在胶质母细胞瘤( 7)和结肠癌( 8)模型。然而,在癌症的背景下,动态变化引发肿瘤可塑性(i)的肿瘤通常是暴露于(即条件。、缺氧)( 9, 10];(2)细胞间通讯的贡献所电动汽车( 11];(3)肿瘤微环境(时差),由不同的细胞类型,如间充质干细胞、内皮细胞、成纤维细胞、免疫细胞( 3, 12]。在这方面,Quante等人证明bone-derived myofibroblasts青睐的形成的间充质干细胞利基微分调节细胞因子分泌分子如白细胞介素6、Wnt5 αBMP4,最终导致肿瘤进展和复发 13]。认识提高,几项研究表明,癌症相关的成纤维细胞(CAF),居民一般细胞基质中,支持CSC的具备干细胞细胞通过旁分泌机制。事实上,它已经表明,癌症细胞衍生的释放分泌分子,战乱国家可以激活信号功能具备干细胞参与维护,Wnt / β连环蛋白和Notch通路( 3, 14- - - - - - 17]。作为回报,作为一个反馈模型,CSC影响CAF活动通过激活通路功能参与癌症恶化,如刺猬信号( 18]。

在蜂窝组件之外,时间显示 无细胞的组件定义为细胞外基质(ECM),这是由大分子如胶原蛋白、糖蛋白、蛋白聚糖以及整合蛋白( 19, 20.]。ECM,结构重构和肿瘤细胞和时间之间的连续串扰,调节细胞外微环境的线索为了保持CSC具备干细胞或促进分化到异构肿瘤表型。具体来说,ECM分子调节CSC行为通过调制信息信号和免疫监视。例如,tenascin-C ECM参与血管生成的蛋白质,入侵和转移,最近被确定为参与干细胞利基市场的形成,相关支持乳腺癌细胞的肺殖民。值得注意的是,这种现象似乎依赖tenascin-C支持能力的转移性乳腺癌细胞开始通过提高自我更新途径增加监管机构的表达干细胞信号富亮氨酸重复包含G protein-coupled受体5 (LGR5就) 3]。另一方面,tenascin-C本身已经证明诱导免疫逃逸的前列腺癌干细胞样细胞,通过扰乱t细胞激活( 21]。最后,tenascin-C似乎与神经胶质瘤患者的不良预后相关,因此也被认为是公认的CSC生物标志物对那些病人( 22, 23]。癌细胞的生存和转移病灶的形成被认为是深深依赖宿主微环境和特定的器官结构,能够影响转移性小细胞形成和肿瘤细胞和当地居民之间的相互作用( 24]。综述,我们旨在突出现有的双向作用EV-mediated传播学癌症干细胞微环境,并从微环境到癌症干细胞细胞不同的实体肿瘤。在这种背景下,我们将描述如何CSC假说提供了一个有吸引力的细胞机制占治疗耐火性和休眠的行为表现出许多实体肿瘤( 25]。

 2。细胞外囊泡:不同的介质为癌症发展

细胞外囊泡(EVs)是现在公认为强大的细胞间通讯介质在生理和病理条件。他们的角色在癌症发展和发展已经得到了越来越多的关注,在血液或实体肿瘤广泛重现在众多评论过去年 26- - - - - - 30.]。肿瘤细胞脱落一组异构的电动汽车,而这些球形脂质双分子层囊泡的数量的大小不同,生物起源和分子组成。在电动汽车的亚型,研究最多的是 液(30 - 100 nm)源自已故endosomal贩卖机械、细胞聚集成多泡体(多功能车辆总线)和洒在多功能车辆总线与质膜融合( 31日]。此外, 外皮层, 凋亡的身体(ABs), 大型oncosomesEVs (LO)表示额外的亚种群,共享的特性被崭露头角的分泌细胞的质膜(PM),可能表达的定性和/或定量不同类型的分子组件( 32- - - - - - 35]。实际上,外皮层类别可能被视为包括ABs和可能,都来自于凋亡和nonapoptotic膜起泡过程,分别。这两类都大于1 μm, LO甚至可能达到10 μ米,也是独特的人口被癌细胞(完全摆脱 36]。 微泡(MV)小细胞不同大小的粒子(100 - 1000 nm) PM-derived,广泛的研究来源于血小板和内皮细胞与血栓性疾病和疾病以外的其他癌症( 37]。

的开创性研究电动汽车具备干细胞和癌症是由联手和他的同事们展示vesicle-mediated水平将信使rna和蛋白质从胚胎干细胞作为维护关键具备干细胞造血干/祖细胞和多能性 38]。几年后,一样干枯和他的同事们发表在2017年的一项研究间充质基质细胞释放EVs能够调节造血干细胞和祖细胞基因表达,维持他们的生存和单独使用潜力,可能通过阻止细胞凋亡( 39]。

因此,观察并不令人惊讶,在过去10年里,大量的研究一直致力于电动汽车之间的相关性,癌症,和具备干细胞,强调通过PubMed出版物(图 1)。然而,研究人员为统一的术语将有助于该领域的进步很大。突出显示,如图 1不同的关键字(EVs和液…)产生完全不同的结果尽管每次调查旨在研究同一主题。

图表显示了出版物的数量记录在PubMed在过去10年(2018年6月),通过输入下面的:第一条:细胞外囊泡”和“癌症(前列腺癌、乳腺癌、肺癌和结肠癌)以及细胞外囊泡”和“癌症”,“具备干细胞;第二条:液”和“癌症(前列腺癌、乳腺癌、肺癌和结肠癌)不是细胞外囊泡以及液”和“癌症”和“不具备干细胞细胞外囊泡;第三条:微泡”和“癌症(前列腺癌、乳腺癌、肺癌和结肠癌)不是细胞外囊泡和微泡”和“癌症”和“不具备干细胞细胞外囊泡。

 3所示。癌症干细胞的细胞外囊泡(二者)影响居民肿瘤细胞和肿瘤微环境(时差)携带不同的分子

CSC的关键作用影响时间一直强调和他处 40]。识别新的干细胞生物学发展的通信因素导致茎细胞相关电动汽车的识别新的复合物能够导致细胞命运决定的正常或肿瘤细胞。一方面,SC-EVs可能导致生理激活损伤后的修复机制,具备干细胞通过保持一些关键特性,如自我更新、分化、和成熟的受损组织( 41]。在这方面,Tomasoni和他的同事发布了如何液源自骨髓间充质干细胞诱导胰岛素样生长因子- 1的水平转移mRNA,最终支持后肾小管损伤的修复 42]。另一方面,SC-EVs可能影响肿瘤细胞的命运,通过基因重组的居民细胞和修改时间以及免疫调节,进而影响肿瘤发生过程( 41]。几项研究已经确定了许多microrna,如mir - 148 a, mir - 532 - 5 - p, mir - 378,和let-7f,通过调节不同的基因参与几个multiorgan过程,可能影响生存、分化、和居民的免疫调节细胞,包括肿瘤细胞( 43- - - - - - 47]。在这方面,EVs来源于骨髓间充质干细胞向肿瘤细胞等不同microrna miR-23b miR-21和能够维持肾细胞癌和乳腺癌那时,揭示protumorigenic MSC-EVs的特征( 46, 47]。此外,电动汽车中含有大量的蛋白质,可以调节几个居民细胞信号通路。实例,它已经表明,EVs源自肥大细胞作为航天飞机装备蛋白质,通过激活其下游通路,导致肺腺癌扩散( 41, 48]。同样,Roccaro和他的同事证明了电动汽车从骨髓间充质干细胞转移一些细胞因子,如白细胞介素6、CCL2(也称为MCP1),和结plakoglobin(也称为 γ连环蛋白),对黑色素瘤细胞,促进肿瘤生长在体外和体内模型( 49]。最后,电动汽车也进行脂质,如甘油二酯(DAG)、鞘磷脂(SM)和天然保湿因子,参与调节细胞能量稳态以及至关重要的肿瘤发生的关键途径,如增殖、凋亡、迁移( 47, 50]。

一些证据导致推测,电动汽车,不仅从干细胞微环境,可以促进,至少部分的建设premetastatic利基市场,通过调节细胞分化的组件的时间( 41, 51]。在这方面,据报道,胃癌液诱导分化的间充质干细胞在战乱国家,通过转移活化分子,最终调节TGF - β/ Smad途径[ 52]。并行,几个证据报道也从细胞微环境对肿瘤细胞通信EV释放,最近报道的《下田等。这些作者表明,分泌的metalloproteinase-rich EVs从战乱国家激活RhoA Notch信号,促进癌细胞活性( 53]。

 4所示。细胞外囊泡:来回消息CSC之间建立一个网络组件和开心的细胞,在不同的实体肿瘤 4.1。前列腺癌

在前列腺癌(PCa)的场景,研究二者上可用(假定的标记,定位在器官内,和功能研究)仍然是有争议的,即使有很多证据支持层次模型,一个族群的细胞具有启动肿瘤生长和生存的能力 54- - - - - - 56]。最近的研究在转基因小鼠模型支持的存在肿瘤干细胞在肿瘤进展的不同阶段:从先进的转移和castration-resistant疾病(前列腺上皮内瘤 57]。保持二者的未分化的干细胞状态,使得自我更新和持续积累的遗传和表观遗传变化,是由几个因素:PCa是缺氧研究最多的之一 58]。从一方面,缺氧已被确定为一个促进因素的代谢变化,癌基因激活,上皮间充质转变,抵抗化疗和放疗 59];从另一方面来说,它也一直显示为能够影响EV-mediated沟通( 60]。液由缺氧细胞分泌的丰富以及HSP70和表达高水平的膜联蛋白II相比,液分泌细胞在常氧条件下( 61年]。一半被描述为大量分泌瀑样与癌症干细胞的性质( 62年];膜联蛋白ⅱ也牵连在转移过程中( 63年],其表达在许多癌症治疗与阻力,绑定到骨髓,组织学分级和类型、TNM阶段,缩短总体存活率,讨论在最近的一个评论( 64年]。液分泌通过缺氧condition-exposed PCa细胞系能够增强天真的PCa细胞形成的能力 prostasphere或促进癌症相关的表型在prostate-associated CAF ( 61年]。事实上,液已被证明含有信号分子TGF - β2,TNF1 α白细胞介素6、Akt ILK1, β连环蛋白主要与上皮adherens结的改造途径和具备干细胞功能开发( 61年]。

PCa之间来回的沟通和时间去支持stemness-related途径主要是研究指CAF,消息由电动汽车的主要接受者从PCa细胞( 65年组件(图)巨噬细胞和骨头 2)。在细节,它最近表明,利用主成分分析法(PCa)瞧了细胞系LnCapMyrAKT1,窝藏AKT1激酶活性,被人类正常前列腺内化成纤维细胞,诱导他们重组通过激活基质Myc [ 66年),原癌基因与癌症启动、维护和具备干细胞在不同模型( 67年, 68年]。然而,microrna,由PCa CSC-derived EVs,纤维母细胞已被证明目标,影响其增殖,分化和迁移。桑切斯和同事相比exosomal microrna的从“大部分组件”与CSC-enriched prostatosphere,从patient-derived获得原代细胞培养。他们发现hsa - mir - 100 - 5 - p作为液从原点越高表示,相比其他microrna 69年]。mir - 122和let7b都是差异表达在CSC bulk-derived相比,液液( 69年具备干细胞),虽然他们影响启动子实际上是有争议的( 70年, 71年]。的microrna从研究能够影响成纤维细胞属性迁移( 69年]。相反,它也被报道,基质fibroblast-derived mir - 409出口电动汽车能够诱导活化致癌,具备干细胞增殖,EMT,项目相邻肿瘤上皮细胞 在活的有机体内;具体来说,SOX2和Nanog都升高mir - 409表达成纤维细胞( 72年]。黄和他的同事发布了一项有趣的研究 互惠的网络CSC和巨噬细胞之间,身上的另一个主要组成部分。在细节中,作者发现autophagy-related Oct4基因7 (ATG7)促进转录的通过 β连环蛋白,促进CSC前列腺癌的特征,包括自我更新、肿瘤起始,和耐药性。此外,二者也重新塑造他们的特定的利基教育单核细胞/巨噬细胞对肿瘤相关巨噬细胞(tam)和CSC-educated tam相互地促进了二者的茎状的属性以及前列腺癌的进展和ADT阻力通过白介素6(白细胞介素6)/ STAT3 ( 73年]。尽管在后者研究电动汽车没有提到,ILs出口通过描述了电动汽车 74年]。

特定的微环境/转移性小众组件之间的交互(即。,fibroblasts, adipocytes, and macrophages) and organ-specific tumor cells through EVs, described in detail in the text. Tumor spheres are representative of a CSC-enriched tumor compartment, while tumor cells indicated a differentiated compartment. Green arrows indicated EV-mediated signals from microenvironment to tumor, blue arrows indicated EV-mediated signals from tumor to microenvironment, and light pink arrows indicated autocrine signaling mediated by EVs from tumor cells to the tumor sphere and vice versa.

尽管骨头优惠网站转移的乳腺癌和前列腺肿瘤( 75年),只有少数研究探讨了细胞间PCa成骨细胞和破骨细胞之间的沟通。详细Karlsson和他的同事们表明,液分离的小鼠PCa细胞系TRAMP-C1显著降低破骨细胞前体的融合和分化成熟的多核破骨细胞( 76年]。在建立标记的表达明显减少破骨细胞融合和分化,包括DC-STAMP,陷阱,组织蛋白酶K,并观察MMP-9接触PCa-derived液( 76年]。英德尔和他的同事致力于电动汽车来自生物PCa细胞系证明PC3-derived EVs被破骨细胞前体和内化主要人类成骨细胞,诱导,分别osteoclastogenesis和扩散 77年]。

 4.2。乳腺癌

肿瘤起始治疗耐药性、复发和转移相关的概念具备干细胞可塑性也在乳腺癌( 78年]。它已被观察到 在体外乳腺癌细胞丰富的模型具备干细胞特性和生长 mammosphere显示高表达的Rab27A (RAS致癌基因家族中的一员),能够增加胞外分泌的电动汽车,而附着乳腺癌细胞模型( 79年]。一些研究集中在努力识别分子货物EVs来自乳腺癌干细胞。mir - 155已被确认为富含液从乳房二者分离,导致EMT-associated药物抗性( 80年]。mir - 140、miR-29a miR-21已经发现到液浓缩源自官腔导管原位癌(DCIS)干细胞样细胞。miR-9,调节各乳腺癌细胞系和确认为prometastatic microrna的,是由液,能够影响人类乳房成纤维细胞的特性,提高转向CAF表型( 81年]。最近,不仅miR-9 mir - 221一直都显示,使乳腺癌细胞生成球状体与干细胞的特征 82年]。越来越多的证据报道EVs释放不同的细胞属于时间和针对乳腺癌干细胞。组合组基质细胞类型中,许多调查人员他们的工作集中在骨骨髓来源的细胞,内皮细胞、成纤维细胞、间充质干细胞影响肿瘤生长的能力,并发展(图 2)。特别是,一方面,转换成纤维细胞的能力具备干细胞诱导标记癌细胞(原癌基因/ miR-34a电路放松管制,SOX2 upregulation,…)最近指出的波诺和他的同事们( 83年]。深度,microrna通常由液,因为它已经被很好地审查其他地方( 84年]。液CAF公布的已被证明航天飞机miR-21, -378 e, -143,使乳腺癌细胞系mammospheres更有效形式,移植stemness-related Oct3-4等转录因子,Nanog, SOX2通过ZEB1诱导和促进EMT ( 85年]。已经2003年,其他细胞类型属于时间获得关注癌症的积极倡导者特点:脂肪细胞和脂肪tissue-derived间充质干细胞可能在乳腺癌干细胞的表型( 86年]。尽管Iyengar这一最新研究和他的同事们没有提到电动车,它表明“发病”能够诱发prooncogenic因素如β-连环蛋白的表达和CDK6由于减少抑制剂的基因表达在乳腺癌细胞受体( 86年]。最近,Baglio和同事建立一个协议发布的隔离液通过早期脂肪干细胞(ASC)和骨髓msc (BMSC)和观察选择性导出液的microrna的并不总是反映整个microrna的起源细胞的集合,因此建议选择性通过EVs包装过程。mir - 486 - 5 - p miR-10a-5p miR-10b-5p, mir - 191 - 5 - p,和mir - 222 - 3 - p被发现是最丰富的microrna在ASC液,虽然mir - 143 - 3 - p, miR-10b-5p, mir - 486 - 5 - p, miR-22-3p, miR-21-5p BMSC液( 87年]。有趣的是,在2015年另一项研究表明,液分泌从preadipocytes已确定癌症干细胞领域的重要组成部分,明显贡献,由早期乳腺癌细胞内化,mammosphere形成和增长 88年]。对面,mir - 503 - 3 - p,隔绝人类脂肪干细胞(ASC)提取液,抑制二者的发生和发展,抑制肿瘤球形成和减少多能性基因的表达( 89年]。然而,为了突出乳腺癌细胞和脂肪细胞之间的互惠交流通过电动汽车,值得提到的是,电动汽车在人类乳腺癌细胞MDA mb - 231提升染色的标志性特征在脂肪中提取干细胞分化和proangiogenic行为(对asc) [ 90年]。

 4.3。肺癌

肺癌是最常见的癌症之一,代表全世界癌症相关死亡的主要原因( 91年]。新的肺癌诊断增加了14%,死亡率相关肺癌占大约每4 2016年癌症死亡( 91年]。有两种主要的肺癌的组织学亚型描述:小细胞(SCLC)和非小细胞肺癌,后者是最常见的(接近80 - 85%的肺癌)和侵略性(> 5年生存率为10%)( 92年]。相比其他类型的癌症,肺CSC标记以来差定义并探讨肺癌被认为是最基因型和组织学上复杂的肿瘤之一 93年]。辛格和他的同事们表明,轴EGFR / Src / Akt信号能够积极调节SOX2表达式和干细胞的自我更新人口在非小细胞肺癌细胞 94年]。最近,NF - κB抑制已被证明是足以防止肺二者EMT和诱导细胞凋亡,定义为存在+CD44+,存在+EpCAM+细胞( 95年]。Leprieur和他的同事描述了一种声波刺猬(SH)膜结合完整的形式,描述二者间的人类非小细胞肺癌,已观察到由二者分泌, 在体外( 96年] 。在活的有机体内,分析48新鲜人体手术样本,与健康对照组相比,作者证实了 在体外观测表明旁分泌和自分泌功能对SH蛋白质,负责CSC维护、肿瘤增殖,抵抗化疗( 96年]。CSC人口NSCLC最近也超表达的长非编码DGCR5定义,能够调节CD44的表达的调节mir - 330 - 5 - p ( 97年]。二者之间的相互作用和相声和开心的,尤其是CAF,已被证明是相关的肺癌进展(图 2)。最近,Plou和他的同事证明了调制的胶原蛋白浓度和TGF -的数量 β的微环境可以调节肺癌细胞的可塑性,支持肿瘤集群的形成,通常被认为是丰富的假定的肿瘤起源细胞( 98年]。此外,一些研究表明,战乱国家促进肺肿瘤发生通过激活肿瘤细胞的旁分泌相声,更重要的是,与肺二者( 99年]。事实上,陈和他的同事发现的旁分泌网络NSCLC微环境的主要成分,战乱国家,丰富二者通过去分化和篇干细胞的特性。具体地说,他们发现IGF1R信号激活癌细胞在战乱国家的存在表达IGF-II具备干细胞可以诱导Nanog表达式和促进。有趣的是,作者指出,这旁分泌信号预测总体和I期NSCLC患者的复发存活率 One hundred.]。

最近,一些研究已经强调EVs包含CSC-priming因素的作用为主要代理推广时间/ CSC通信。到目前为止,文献上可用EVs和肺癌主要是集中在外来体人口:一个重要的努力被用来定义exosomal microrna的内容作为液体活检,诊断生物标记,同时,EV-containing microrna已经证明玩多效性的功能在调节肿瘤恶性肿瘤( 101年]。主要候选人的名单已经发表在最近的一次审查( 102年]。然而,什么是立即明显在这些研究要么是液使用的可变性的来源(主要是血浆和血清或胸膜腔积液)或高可变性的方法收集液,从而影响这些数据集的再现性。

最近的一项研究由许和他的同事注意到,电动汽车在人类肺癌细胞系CL1-5暴露于低氧条件相比,mir - 103 A丰富EVs来自相同的细胞系暴露在常氧条件( 103年]。他们还表明,这种EV-carried mir - 103 a能够影响巨噬细胞表型,诱导肿瘤促进行为通过PTEN调制( 103年]。同样,据报道,电动车等液分泌H460和A549肺癌细胞调节肿瘤微环境,通过影响肿瘤细胞迁移。从力学上看,作者公布LKB1的恢复,通过针对多个关键信号通路,包括AMPK / mTOR, p53,和PTEN / AKT,能够抑制exosomal migration-suppressing分泌小分子核糖核酸(microrna),如mir - 125 a, mir - 126, let7b [ 104年]。

 4.4。结肠癌

结直肠癌(CRC)现在被认为是导致大约10%的癌症相关的死亡率在西方国家。Kuipers莫和他的同事在2015年强调,不同的因素决定CRC发病率的上升在过去60年里,比如增加人口老龄化,不利的现代饮食习惯,和增加的风险因素,如吸烟、低身体锻炼,肥胖( 105年]。风和他的同事们发现,类似于其他癌症,如前所述,Rab27A过度增加相关领域形成效率(技术)和升高VEGF的分泌和TGF - β从HT29细胞CRC ( 106年]。他们还发现相关性更高p65水平和Rab27A在结肠癌领域,表明NF - κB信号促进各种结肠癌干细胞属性通过一个放大旁分泌机制受Rab27A水平越高( 106年]。迄今为止,液从CRC细胞可能出口分子选择性的方式,正如上面提到的其他模型:详细查和他的同事们表明喀斯特CRC细胞状态会影响类型的microrna浓缩在液 107年]。考虑到生物环境CRC发展,值得提到的是,有一个完善的CRC和慢性炎症之间的联系,最近已修改( 108年]。在细节,免疫系统细胞,最近的研究提供了有力证据,tam可能促进CRC增长( 109年, 110年]。具体地说,它已经表明,tam可以刺激CRC增长通过改变细胞外基质重塑,肿瘤新陈代谢,血管生成,和时间 110年]。然而,没有研究关注TAM之间的串扰和CRC;只有最近的一份报告中公布了tumor-derived液诱导PD1+巨噬细胞数量在人类胃癌,促进疾病进展( 111年]。液直接从CRC确实已经证明诱导间充质基质细胞的激活(MSC),隔绝结肠粘膜( 112年]。详细Lugini和他的同事们研究发现,CRC液能够诱导MSC的形态学变化伴随着更高的增殖,迁移和入侵,形成大型3 d球状体。此外,他们发现结肠cancer-derived msc、结肠癌细胞腺癌大众隔绝,完全概括的变化观察到在正常结肠msc暴露CRC液( 112年]。IL33支持时间在结肠癌,表达的肿瘤细胞和内皮细胞,最近显示刺激CRC球体形成和预防化疗所致的肿瘤细胞凋亡( 113年]。详细IL33招募巨噬细胞在肿瘤微环境和刺激他们产生前列腺素E2,支持CRC具备干细胞和肿瘤生长。在最近的一项研究中,任正非和他的同事们,mir - 196 b - 5 - p可以促进具备干细胞或化学抗性的CRC细胞5 -氟尿嘧啶通过针对STAT3信号通路的负调控因子。作者还发现mir - 196 b - 5 - p高纯度CRC患者的血清液,而健康对照组( 114年]。

 5。结论

尽管一些通路已经被确认为主要参与维护stem-supportive微环境在癌症发展,电动汽车作为介质的阀杆信号仍然需要深入理解。总之,从最近的文献是一方面,EVs源自二者可能影响肿瘤细胞的命运,通过基因重组的细胞和居民影响时间包括免疫细胞(图 2和表 1);另一方面,一个特定的组件的微环境(即。,fibroblasts, adipocytes, and macrophages) may be able to modify the tumor niche by EV shedding in a diverse type of solid tumors (Figure 2和表 1)。这些不同的电动汽车的确切作用的特征和他们的信使rna, microrna, DNA、蛋白质和/或货物在小说的定义可以帮助肿瘤生物标志物和治疗靶点。

概述生物肿瘤微环境之间的相互作用和细胞外囊泡在固体癌症肿瘤。

模型 开心的组件 电动汽车类型 货物 分子靶点 Ref。
前列腺癌 氟化钠/ CAF 罗 一种蛋白激酶 Myc激活 ( 66年]
液 mir - 409 袜和Nanog激活 ( 72年]
巨噬细胞 留言。 ATG7或白细胞介素6 / STAT3 β连环蛋白和Oct4激活 ( 73年]
破骨细胞 液 留言。 DC-STAMP,陷阱,组织蛋白酶K, MMP9抑制 ( 76年]
乳腺癌 氟化钠/ CAF 液 miR-9 EFEMP1 COL1A1,可以 ( 81年]
miR-21, -378 e, -143 Oct3/4 SOX2, Nanog激活 ( 85年]
Preadipocytes 液 mir - 149 袜信号 ( 88年]
肺癌 巨噬细胞 液 mir - 103 a PTEN调制 ( 103年]
留言。 留言。 mir - 125 a, mir - 126和let7b LKB1, AMPK / mTOR、p53和PTEN / AKT ( 104年]
结肠直肠癌 间充质基质细胞 液 留言。 空泡的H+atp酶蛋白 ( 112年]
巨噬细胞 留言。 留言。 IL33 /前列腺素E2的信号 ( 113年]
留言。 液 mir - 196 b - 5 - p STAT3信号 ( 114年]
的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

 作者的贡献

CC和阿尔•概念和起草工作,编辑了手稿。AB照顾至关重要的修订手稿和最终批准。所有作者阅读和批准最终的手稿。亚历山德拉里昂和阿尔弗雷多Budillon贡献同样这项工作。

 确认

作者感谢财政支持“Associazione Italiana Ricerca南Cancro”(现)。这项研究是由现(三年奖学金AIRC-FIRC意大利19586 CC)和“Ricerca Corrente”基金(意大利卫生部)。

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