一个多中心、非盲、随机临床试验比较两种不同剂量的扩大hBM-MSCs +生物材料与自体髂骨移植骨愈合的长骨骨折后骨折不愈合:研究协议

文摘

ORTHOUNION是一个多中心、开放、比较、三臂、随机临床试验(EudraCT号码2015-000431-32)比较疗效,在一,两年,人类自体骨骨髓来源间充质基质细胞扩大(hBM-MSC)治疗与髂嵴自体(ICA)来提高患者的骨愈合生长板和/或metaphysodiaphyseal骨折(股骨、胫骨、肱骨)萎缩性或贫营养状态不愈合(超过9个月后急性骨折,包括顽固的例治疗失败后)。治疗的主要目标是确定hBM-MSCs结合生物材料优于ICA在获得骨愈合。如果得到证实,第二个目标是将确定100×10的剂量⁶hBM-MSCs是一系列的200×10⁶hBM-MSCs。参与者( )将被随机分配到实验低剂量( ),实验高剂量( ),或者比较器臂( )使用一个中央随机化服务。审判将在20个临床中心在西班牙,法国,德国和意大利在同样的临床协议。确认的优势提出ATMP骨折不愈合可能促进骨再生医学的未来的迹象。相反,缺乏优势可能凸显其局限性在临床使用。

1。介绍

骨头受伤代表一个重要的医学问题在世界范围内,产生重大的医疗和社会支出。在欧洲,复杂骨折的频率增加是由于严重的外伤,如交通事故,目前较高的多发伤患者的生存。虽然大多数骨损伤能够治疗通过自然骨再生愈伤组织形成与标准治疗,长骨损伤可能不会愈合,影响患者的生活和成为一个重要的未满足临床需要。

也称为假关节,骨折不愈合可能发生在长骨骨折的5%到20%,未能痊愈,发病率、住院时间延长,和增加费用(1,2]。临床缺乏共识关于骨折不愈合的定义(3]。骨折不愈合通常定义在FDA的指导下(4],缺乏整合指数超过9个月后骨折没有进步的骨愈合的迹象的证据标准被广泛使用。此外,骨折不愈合的分类是基于生物骨愈合的潜力(5]。援引自韦伯和切赫(1976)、穆勒等。6),与穷人多血管和显示萎缩性骨不愈合骨桥接不足以稳定骨折,骨折的骨生物活性不足,以前治疗的失败。这些需要增加采购骨愈合,目前的标准治疗视为基准是自体骨移植,获得来自同一病人在不同手术部位和移植重建网站。

髂嵴持有水库spongious骨的常用的自体骨移植,提供细胞外基质(osteoconduction),生长因子(按osteoinduction调节骨愈合),和病人的细胞(导致局部骨)。然而,主要并发症病例的5%,包括捐赠缺陷疝、血管损伤、坐骨神经损伤、深部感染、血肿需要输血,和髂翼骨折。小相关并发症包括萃取部位疼痛在5%的情况下,表面的血肿、血清肿或表面的感染在13%的情况下,提取网站和腹股沟神经痛在2%的情况下7]。其他自体髂骨移植的局限性(ICA)培养研究方法包括有限的可用骨(尤其是以前的收获和替换由纤维组织)和有限的功效。虽然一个基准,自体髂骨移植信息有效性不足是可以从文学。当用作控制,最近的一项多中心试验自体移植物观察到74%的患者有61放射合并(45/61)通过严格的标准(至少三四个视图的桥接)在9个月,即使只有25%的这些例萎缩性骨折不愈合8]。

Culture-expanded自体msc结合生物材料颗粒作为承运人代理已经被提议作为一种有希望的技术来替代自体骨移植可行性研究(月初增加骨折不愈合9,10]。然而,研究和出版物对msc的起源不同,扩展协议,细胞的再现性和可变性的产品,这个细胞产品交付质量,治疗病人的人口统计,骨折不愈合的诊断标准入选标准,骨愈合标准,安全报告,跟进。最重要的是,在植入细胞剂量确诊产品尚不清楚,和以前的试验只是声明植入物生成的最大细胞剂量,可以提供技术设备生产细胞扩张。

大量的临床前工作包括细胞的质量评估和标准化产品之前需要植入细胞可以获得批准某种试验作为一个临床实验的药品(IMP)在一个先进的治疗药品(ATMP)按照良好生产规范(GMP),符合欧洲法规(11]。此外,重大努力宽多中心试验设计中需要确认安全性并证明有效性,与足够的随机对一个被广泛接受的控制,在病人人口精确定义特定的包含和排除标准。

作为EU-FP7-REBORNE项目的一部分,241879年(GA),隔离的过程,文化,和表征扩展人类骨骨髓来源间充质基质细胞(hBM-MSCs)培养血小板溶解产物(PL)完全标准化,由多个GMP验证生产设施在法国,意大利,德国,西班牙。治疗剂量得到释放和早期临床试验中使用的内REBORNE项目100×10⁶和200×10⁶hBM-MSC细胞。细胞坚持一个ce标记颗粒两相的bioceramic并交付给骨不愈合后开放手术伤手术准备。成骨的潜力是功能型体外和体内研究12,13]。人类msc源自BM的致瘤性和迁移(致瘤性和biodistribution)也功能型点头SCID小鼠研究[14]。后在GMP验证四个参与国的制造业中心,小鬼被批准用于临床试验安全性和可行性不愈合骨折(EudraCT号码2011-005441-13)和股骨头坏死的股骨头(EudraCT号码2012-002010-39)。未发现安全事件与IMP的这些早期的试验。在这一点上,疗效的评价标准仍需要未来的临床应用这种技术的支持。

MBCP +™(Biomatlante、法国)是广泛使用的第三类植入,CE标志(CE0123)和FDA批准的510 (k)。这是一个公顷/组成的两相的材料βtcp重量20/80的比例,resorbable和能够迅速被新形成的骨(15]。选择了生物材料由于临床研究证实高殖民生物材料的成骨细胞(16),由于安全性和有效性证明MBCP +单独或结合扩大msc (14- - - - - -16)在选定的剂量(17,18]。

作为EU-H2020-ORTHOUNION项目的一部分(GA 733288),全球ORTHOUNION临床试验的目的是克服临床应用的主要障碍来完成翻译。因此,ORTHOUNION建议关注测试扩展BM-hMSC两种不同剂量的疗效(100和200×10⁶与自体髂骨骨移植细胞),目前接受的标准疗法,生物增强外科治疗长骨骨折不愈合。

2。材料和方法

2.1。试验和设计特点

ORTHOUNION是一个多中心、开放、随机临床试验比较,三个平行的武器来评估疗效,两年的两个剂量的ATMP对自体髂骨骨增强骨治疗长骨骨折不愈合患者(EudraCT号码2015-000431-32)。共有108名患者将被随机分配到实验低剂量的手臂,实验性高剂量的手臂,或者活动比较器手臂(ICA) 1: 1: 1配置使用一个中央随机化服务。实验低剂量包含一个100×10的总数⁶hBM-MSCs悬浮在5%白蛋白的总量10毫升(细胞浓度的10×10⁶)。实验高剂量包含一个200×10的总数⁶hBM-MSCs悬浮在5%白蛋白的总量10毫升(20×10的细胞浓度⁶)。每个实验剂量将结合10毫升的粒状生物材料MBCP + (Biomatlante、南特、法国)。审判将在20个临床临床实验的网站在四个欧洲国家(法国、德国、意大利和西班牙)在同样的临床协议和标准化的外科技术。细胞产品来源于自体hBM-MSCs将扩大在4种不同的GMP生产设施在法国(法国EFS Ile,中心de Therapie Cellulaire de完成),德国(研究所毛皮Klinische Transfusionsmedizin和乌尔姆Immungenetik Gemeinnutzige GmbH (ik(乌尔姆),DRK-Blutspendedienst Baden-Wurrtemberg-Hessen和Universitatsklinikum乌尔姆乌尔姆),意大利(Fondazione IRCCS Ca '奶奶Ospedale马焦雷亲自,F细胞工厂”。Calori”,米兰)和西班牙(失去de Produccion Celular UPC,医院Hierro-Majadahonda门”,马德里自治大学,Servicio de Hematologia y Hemoterapia,马德里)。

2.2。研究目标

主要目标是确定如果ATMP的综合治疗,hBM-MSC +生物材料(G2),优越的控制,髂嵴自体移植物(G1)临床骨整合,获得辐射和手术后12个月的生长和/或metaphysodiaphyseal(股骨、胫骨、肱骨)萎缩性或贫瘠不愈合骨折后(超过9个月后急性骨折和骨桥接不足以稳定骨折,骨折的骨生物活性不足,和以前的治疗)的失败。二级目标(所以)如下:(SO1)来确定低剂量的hBM-MSC +生物材料(G2b)是一系列的高剂量的hBM-MSC +生物材料(G2a)获得放射合并在手术后12个月的生长和/或metaphysodiaphyseal(股骨、胫骨、肱骨)一个无法愈合骨折后骨折不愈合;(SO2)比较百分比之间的骨整合G1和G2治疗武器在手术后6到24个月之间G2a G2b治疗武器在6、12、24个月手术后;(SO3)比较放射G1和G2整合治疗G2a和G2b治疗之间的武器和武器,在基线和6、12和24个月手术后;(SO4)比较痛苦,没有负重使用数字评定量表(从0到10)之间的G1和G2治疗G2a和G2b治疗之间的武器和武器,在基线和6、12和24个月手术后;(SO5)比较的速度进一步手术治疗之间的愈伤组织网站之间的G1和G2治疗手臂和G2a G2b治疗武器在6、12、24个月手术后;(SO6)比较早期和全球之间的并发症率G1和G2治疗手臂和G2a和G2b之间武器在6、12、24个月手术后;(SO7)来评估安全的自体hBM-MSCs G1和G2治疗武器在6、12、24个月手术后;(SO8)识别与骨相关的因素整合G1和G2治疗手臂和G2a之间和G2b治疗武器在6、12、24个月手术后;和(SO9)比较使用SF-36健康的身体和心理健康状况的调查在基线和6,12,手术后24个月。结果表中描述的措施1。

2.3。患者人群和评价

每个调查员将招收符合条件的患者进入审判(获取的签名后由于知情同意适应每个国家规定),并将患者数据输入到eCRF及时在整个研究。包含和排除标准如表所示2。在住院期间,恢复,后续所有参与者将接受常规治疗。

临床试验的一个委员会,由三个独立的专家医生,将审查和裁定主要功效的结果(骨整合)和其他收集的临床结果,使用指定的定义和方法中描述的临床事件委员会章程。申请裁定判决之前就会有所准备,因此失明。

血液样本将获得血常规检查后,血清学试验(艾滋病、梅毒、乙肝病毒和丙肝病毒),和骨代谢标记测试(骨特异性碱性磷酸酶(BAP)、I型胶原(PICP), c端前肽的骨钙蛋白n端片段(Midtact-OC) carboxyterminal I型胶原蛋白的交联端肽(beta-CTX) osteoprotegerin(功能),核因子nf -κB受体激活剂配体(RANKL))。流图的试验数据所示1和2。

2.4。治疗

活动比较器治疗(增加spongious ICA)是一个外科手术被认为是标准的护理,需要提取所需的spongious从髂骨植骨不愈合手术。实验处理(增加自体hBM-MSCs结合前面描述的ce标记两相的bioceramic)包括扩张msc在GMP条件下的相关设施。对于实验武器(G2a和G2b),扩大自体hBM-MSCs将混合在手术设置,立即注入之前,与前面描述的生物材料称为MBCP +,第三类,ce标记,fda批准的生物材料,由Biomatlante(法国南特)一个注射器可以使用了。表3总结了研究武器。

2.5。外科干预措施

骨折不愈合的准备网站的干预将是相同的。它将包括消融的坏死骨头碎片和夹层的纤维组织在骨折不愈合,紧随其后的是骨剥外皮创建一个血管床的细胞复合或自体将被放置。

2.5.1。髂骨移植

ICA将获得按标准的手术技术。适当的皮肤切口后准备将暴露前髂骨,其次是钝性剥离。一旦暴露,外科医生将决定最适当的环钻和销子用于保守获得所需spongious贪污将通过保存在一个单独的容器中,按标准的护理。如果自体填补不足和收获的骨不愈合,切口和波峰的方法可以延长收获满足骨移植物的需求。通常,一个前髂骨足以覆盖约10毫升的自体需要针对每种情况(类似体积的生物材料植入实验臂)。以防暴露髂骨骨不足的(由于之前收获或其他外科问题),侧嵴可能是非常必需的。外科医生决不会获得自体骨移植完成手术需求不足。伤口会被关闭后肌肉、筋膜和皮下层关闭。下水道可能使用如果发现必要的外科医生负责。

2.5.2。骨髓间充质干细胞+生物材料植入

首先,骨髓会收获在局部(硬膜外脊髓)或全身麻醉。骨髓将从髂前或后吸气波峰,后插入斜针(6到8厘米的长度和内部直径1.5毫米)松质骨,并转移到20毫升塑料注射器1毫升的肝素。在一个给定的深度,针将45°转向调整斜在连续的愿望,最大可能的空间是吸气。一个整圈后,针将向表面移动1厘米通过相同的插入网站,和愿望将再次被执行,针总是把每个愿望后45°。骨髓将吸气小分数(3 - 4毫升)减少周边血液稀释的程度。总共30到35毫升的骨髓将吸气。如果有必要,将进行两个或三个穿孔,通过相同的皮肤开始,到髂嵴,穿孔间隔约2厘米从对方,避免稀释愿望在前面的洞。吸入物将汇集在塑料袋里含有抗凝剂的解决方案。骨髓将然后转发给相关的GMP设备。扩大了msc的最终产品将根据GMP生产规则使用无菌过程和一次性无菌一次性供应所有产品接触的步骤。 The whole process will be conducted in accordance with written procedures and each step will be recorded on batch. All manipulations involving the initial preparation of cells, cell culture, and cell packaging will be performed in clean rooms of appropriate class of air cleanliness. The batch production records for each lot require documentation and confirmation signatures that the procedures have been followed. Briefly, MSCs will be cultured and expanded using alpha MEM medium supplemented with PL [19]。细胞将在一个注射器注射条件。最终产品将包括新鲜自体骨髓msc、表达标记CD90 CD73, CD105和消极CD14和CD45和HLA二类,生存能力率为90%,在100×10的剂量⁶或200×10⁶细胞(G2a和G2b)悬浮在5%白蛋白10毫升(交付包含两个注射器5毫升)。

其次,手术的传导将为自体骨移植是一样的,除了植入复合(hBM-MSCs +生物材料)。混合物将准备在手术室按协议(20.并放置在先前准备的嫁接。每个5毫升细胞产品注射器与5毫升的混合生物材料(1 - 2毫米MBCP +颗粒)填充粒间孔隙。的最终混合生物材料和细胞有一个馅饼一致性和它将最好介绍的缺口内骨折不愈合。圆周的使用材料骨间隙时才会执行。

在这两种情况下,一个稳定的固定的骨折需要。使用一个骨缝术系统可能包括静态或锁钉,锁定或解锁骨板螺丝,和/或外固定架(包括Ilizarov系统)当其他手段是不够的。此外,手术技术委员会将评估术后临床试验证实令人满意的预定义的标准手术(稳定的固定和适当增加)按协议验证的案例分析。这些标准包括缺乏术后主要并发症(术中骨折,偏差,减少不足,或其他外科手势或干预,除了腓骨的截骨术如果所需压缩或减少胫骨骨折不愈合),存在足够的生物材料或贪污(不属于工会的差距,存在足够的移植/材料断裂压缩一边而不是紧张的一边),和足够的固定(手术后立即检测可以被视为一个固定不稳定或不稳定的指甲或其他技术不佳)。

3所示。统计分析

3.1。样本大小

3.1.1。测试的优势(主要终点)G1和G2的比较

分配1:2测试骨整合G1和G2之间的比例,36的样本量比较器臂(ICA)和72年在实验臂(hBM-MSC)达到80%以上功率检测的优越性与20%的临床意义的优势,考虑5%的损失。尽管不确定性源于这一事实没有一对一的比较进行精心设计的随机临床试验,文献资料表明,控制杆(G1)可能在功效[74%的速度8),它是合理的期望20%的优势反应的速率在实验臂(G2a + G2b) (21,22]。测试的显著性水平将在2.5%的片面的α水平建立双边α水平(相当于5%)。

3.1.2。测试(二级端点)非G2a和G2b比较

的样本容量评估的非G2b G2a前手臂将基于REBORNE规模。总样本量72参与者与36组G2a和36组G2b将实现超过90%的力量建立非使用片面α水平2.5%。非劣性的利润率是10%的比例,假设真正的比率是1.0(即。,G2a G2b有同样的效果)。两组的变异系数是假定为约0.1349基于内部数据,平均为0.113和0.815 (SD23]。

所有样本大小的计算使用nQuery v7.0验证软件执行(24]。

3.2。计划的分析

主要和次要的端点和统计分析计划中描述表1。5亚组分析宣称:生产站点(西班牙、法国S1, S2法国、德国、和意大利);解剖网站:股骨、肱骨和胫骨;时间(月)因为急性骨折;吸烟习惯(是/否);和性别(女性/男性)。对于这些,确切概率法分类变量,t以及或单向方差分析高斯分布的变量,Mann-Whitney测试和克鲁斯卡尔-沃利斯将使用非高斯连续变量。

分析的计划将在以下两个测试的数量分析:(a)修改全分析集(mfa),包括所有患者接受治疗;(b)每协议人口(PP),包括患者的mfa设置偏差没有重大协议。程序占失踪或伪造的数据将包括患者信息整合是未知的最后审判的,将被视为失败,无关地退出的原因。关于放射合并,基线值将用于转嫁失踪的案件;治疗相关缺失的数据,丢失的情况并不估算。没有正式的罪名将剩下的变量,和分析将基于可用的数据只有(ADO)方法。

4所示。讨论

缺乏多中心,随机临床试验的文献,能够定义当前的价值再生医学策略基于msc。早期骨愈合困难的临床设置了多个试验与细胞疗法,但可用的证据是有限的。

长骨骨折后骨折不愈合是一个具有挑战性的场景来评估细胞疗法的有效性或其他竞争技术。此外,包括案件的严重程度可能会影响结果。延迟愈合了胫骨骨髓msc的工会和富含血小板血浆25),但显然情况的严重程度是有限的。临床试验长期不愈合的治疗经常包括任何类型的骨折不愈合、肥厚性缺乏营养或萎缩性,结果可能会受病例组合。参考多中心试验(8)控制臂萎缩性骨不包括25%和42%在实验的手臂。为了解决这个问题,我们的审判将排除肥厚性骨折不愈合。

控制臂比较试验中对骨折愈合是一个艰难的选择。尽管髂嵴自体移植物长期以来被认为是标准的增加获得骨愈合,这种控制变量可能是由于病人和外科可变性。除此之外,没有参考研究的有效性ICA支持骨不愈合的治疗。最近的数据只能从它的使用控制在其他研究8,26),但获得的可变性ICA和随后的并发症7,27,28)培养方案的建议。我们用这些信息来定量与ICA估计预期的愈合率,尽管它可能取决于骨折不愈合的类型和位置。

使用培养hBM-MSCs与生物材料相关治疗长骨骨折不愈合一直被报道。2007年,山麓冲积平原等。29日治好一个耐药与5×10胫骨骨折不愈合⁶BM-MSCs结合硫酸钙(卡索₄颗粒形式)。Giannotti et al。30.)治疗8上肢骨折不愈合和扩大msc和自体血浆与CaCl凝胶₂。伊斯梅尔et al。31日]萎缩性骨折不愈合患者10日跑临床试验随机化1500万患者自体BM-MSCs,羟磷灰石颗粒,和内固定,5控制与ICA。大的缺陷也被这些技术。Marcacci et al。32]报道4生长板骨缺损患者接受20×10⁶扩大BM-MSCs结合多孔羟基磷灰石的气缸为100%,与骨愈合。Dilogo et al。33]报道的节段性胫骨缺损治疗50×10⁶BM-MSCs,羟磷灰石(HA)颗粒和骨形态发生蛋白2 (BMP-2)。因此,证据的概念和可行性确认发布的众多作家,尽管共识是随机临床试验必须澄清明确控制的有效性和成本效益优势组织工程骨重建的方法与其他方法相比29日- - - - - -33]。

在先前发表的研究扩大了细胞的剂量是非常变量,在一定程度上依赖于可用的技术。在之前的项目(FP7-REBORNE),当前IMP的开发和批准用于临床试验(EudraCT2011-005441-13和EudraCT2012-002010-39),达到剂量覆盖当前审判的民族,2亿个细胞,扩大从25 - 35毫升的骨髓。目前,治疗骨折不愈合的最佳剂量长骨头是未知的。最大化植入的剂量是最常见的策略在许多正在宣布试验。我们的高剂量(2亿个细胞),甚至低剂量(1亿细胞)相比,骨骨髓来源的细胞同此前发布的产品检查有效性(1500万个细胞由伊斯梅尔等使用。31日),2000万个细胞Labibzadeh et al。34])。

遇到困难定义样本大小,随机过程,研究设计由于缺乏类似的研究。多中心,随机研究计划确定,有标准化的ATMP四个国家(法国、德国、意大利和西班牙),患者可以从不同的GMP设备接受类似治疗医院。首先,这需要国家监管机构的协议,自愿协调过程(介绍)在欧盟推出35]。第二,由生产中心已经计划在分层随机化过程,这将使类似的评估在所有细胞生产中心。

样本大小的计算都是基于成功率与ICA控制骨愈合多中心试验(8]。稀缺的引用(包括控制技术在评价)中观察到的文学。值得注意的是,没有直接的一对一的比较在一个设计良好的随机临床试验之前进行ICA和msc。在这种情况下,不确定性在决赛中最后的成功率和三角洲的优势,它也指出,非常小的比例的变化这些假设可能在实际的统计力量产生影响。然而,临床意义的潜在优势技术不会明确,除非成功率显然更高。此外,其他原因失败除了增加与ATMP需要临床试验委员会被排除在外。预见到失败的原因无关ATMP包括不稳定的固定或其它机械问题,不合适位置的生物材料与细胞或自体骨(对并列而不是建议中应用程序),或术中并发症(术中骨折或其他失真)。这种情况下不会被PP虽然ITT分析评估将被执行。理由的非低与高剂量的hBM-MSCs也是一个研究的潜在限制。务实的态度同意合并非保证金的10%基于ICA控制之间的差异和技术旨在提高骨愈合在回顾26和未来的8)的研究。这种差异的10%可以被视为临床无关紧要。

不幸的是,许多发表的研究和临床试验对再生策略,促进骨愈合不包括足够的细节上植入细胞的损伤和治疗产品。这排除了解释结果和比较研究。此外,变化可能不允许其他人员复制研究条件和结果。驱动的结果结论再生技术是一个挑战,鉴于生物治疗的复杂性和异质性的条件在骨再生是必需的。

这三期临床试验旨在阐明基于自体骨再生疗法的作用长骨骨折不愈合的细胞扩张;因此,它是一个标准GMP的方法在这一领域。本研究的兴趣是由处理条件下,在骨折愈合的内在潜力似乎超过了;强的细胞产品、临床质量评估和严格的发布标准,确保再现性;和研究设计,一个雄心勃勃的随机比较旨在阐明细胞疗法的疗效与髂嵴自体和更高剂量的200×10的功效⁶扩大BM-MSCs治疗骨折不愈合和100×10的低剂量⁶细胞可能代表少麻烦一个更可持续的细胞生产的准备。结果可能会导致更好的理解干细胞技术的临床应用。

5。试验状态

的ORTHOUNION EU-H2020项目开始于2017年1月1日。这个试验收到了EudraCT号码2015-000431-32,临床协议和IMP档案(裴12 - 061)已提交监管评估通过介绍(2017年1月9日)和授权为法国和西班牙(2017年4月19日)过程VHP1031-VHP2017004数量。国家阶段在AEMPS(西班牙)和ANSM(法国)也完成了批准。此外,医院的伦理委员会大学门希耶罗Majadahonda马德里,西班牙,和拉西德保护des人第四斯特拉斯堡,法国,还授予当前临床的授权协议。德国和意大利正在进行国家阶段评估与持续的状态。

伦理批准

协议已提交审批的监管当局参与国家和伦理委员会在法国,德国,意大利和西班牙。研究协议已经准备符合良好的临床实践和赫尔辛基宣言》后,国际会议协调指导方针。研究目前已经在西班牙和法国,取得了所有必需的批准。审判将在德国和意大利只有当所有必需的批准。试验在双盲的条件下的性能进行了讨论。病人会不必要地暴露在第二次手术(虚假的骨髓提取或虚假的髂嵴自体obtention),可能会增加疼痛和并发症的风险,如感染,这是伦理上是不可行的。安全方面的试验将由一个独立的监管数据安全监测委员会(DSMB)。这个委员会将有3个成员包括至少有一位专家在临床试验方法和统计和一个整形外科医生独立于研究。DSMB将建立试验开始前,将遵循的程序定义DSMB宪章ORTHOUNION试验。DSMB将提供年度还紧急报告,包括建议的可能性研究终止。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

欧盟H2020程序(那么,2016 - 2017年)被公认为支撑这个审判。西班牙的公共资助临床研究网络(SCReN) (PT13/0002/0005)也承认。ORTHOUNION项目已经收到了欧盟资助的地平线2020研究和创新计划根据授权协议。733288年。

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