经血来源间充质干细胞在软骨修复和再生中的潜力:新方面

摘要

月经血是一种独特的体液，含有间充质干细胞（MSC）。由于其特殊的优势，这些细胞引起了大量的关注，包括易于访问和经常可访问的样本来源，并且与其他组织相比，不需要复杂的道德和外科手术。与骨髓衍生的MSC相比，经期血液衍生的MSCs具有所有主要干细胞性能，甚至具有更大的增殖和分化电位，使其成为进一步的临床实践中的透视工具。尽管在许多研究中已经研究了月经血液干细胞的潜力，但在许多研究中已经研究了分化为各种组织细胞，但它们的软骨生性质尚未被广泛探索和研究。关节软骨易受创伤和退行性疾病（如骨关节炎）的影响，并且自再生能力差，因此需要更有效的治疗技术。MSCs似乎有希望的软骨再生候选人;然而，尚未出现临床有效的干细胞的修复方法。本章重点介绍了在软骨再生中的月经血液衍生的MSCs及其软骨内分化潜力领域的研究。虽然到目前为止，虽然在该领域已经进行了非常有限数量的研究，但这些细胞可能被出现为软骨工程和基于细胞的软骨的多能细胞的有效且易于访问的源。

1.介绍

间充质干细胞(Mesenchymal stem cells, MSCs)以其多能分化能力吸引了众多研究人员的关注，并不断探索将其应用于临床的可能途径。从骨髓、脂肪组织、滑膜、脐带、牙髓等不同来源分离和研究MSCs [1］．骨髓是在1957年首次分离MSC的主要组织，并且被认为是经典MSC源，其通常用作其他源MSC的控制[2］．

2007年，孟与同事从经血(MenSC)中分离出MSC人群[3.］．已经证实了这些细胞的MSC性质，包括多种分化，而它们的分化能力和多能率甚至大于骨髓衍生的MSCs（BMMSC），表明Menscs是临床应用的有效候选者。此外，与BMMSCS相比，Menscs更容易访问，因为它们的收集不需要复杂的道德手术或任何侵入性外科干预，因此在同一供体中提供重复样品收集的选择。这些优势表明Menscs作为再生医学的有吸引力的工具。

关节软骨是一种无血管承载的结缔组织，具有独特的力学性能。然而,软骨是一个可怜的、能够自我再生组织,特别容易受损或退化性疾病,如骨关节炎(OA),它的特点是不同程度的物理和功能限制和降低生活质量,对生活质量产生重大影响的人口老龄化在欧洲国家4］．软骨完全由软骨细胞占据;然而，由于复杂的细胞外基质(ECM)结构和创伤和炎症后组织内细胞的再生困难，其再生能力受到限制[5］．目前，软骨病变尚无有效的治疗方法，而基于细胞的治疗，如来自不同来源的多能间充质干细胞，似乎是软骨组织工程和刺激软骨再生的有希望的候选国[6，7］．虽然大多数使用MSCs的治疗技术产生的结果很差，成功率有限，但这些细胞仍然是研究的重点，旨在将它们分化为一个强大的软骨细胞谱系，并为临床研究建立新的方案。

刺激细胞中的定性软骨响应的主要目标是选择适当的方案，以诱导负责软骨发生的细胞级联。所有有软骨生分化介质的主要成分之一是转化生长因子的生长因子β(TGF -β)，这对体内和体外软骨形成至关重要;然而，在这一过程中也发挥重要作用的其他因素并不总是参与刺激间充质干细胞分化。事实上，不同的组织间充质干细胞可能需要具有不同生物活性因子的新方案，以优化正确的组织源间充质干细胞，这可能在细胞软骨形成反应中显示更强的作用。

虽然MenSCs具有向各种组织细胞分化的巨大潜力，但其软骨分化潜能迄今尚未被广泛研究。在这篇综述中，我们旨在收集所有关于MenSC分化为软骨源性谱系的最新知识。目前，骨髓间充质干细胞被认为是最有潜力的软骨再生技术;然而，这些细胞在使用过程中存在一些缺点，如样本采集过程中有侵入性且痛苦，缺乏生物材料，细胞数量少等，而这些问题与MenSCs无关。

2. Mensc特性

女性生殖系统是子宫子宫内膜的生物成分的复杂组合，其中子宫内膜起到独特的作用。这种快速再生的组织被认为是几十年前易于访问的干细胞的源[8］．众所周知，在女性的生殖生命周期中，子宫内膜经历了400多个再生和月经，允许怀孕，并且在更年期使用雌激素治疗后，甚至可以继续再生[9］．它反复证实，子宫内膜富含上皮祖细胞以及MSCs [10- - - - - -12］．此外，子宫内膜间充质干细胞(EnSCs)已被证明可以再生成所有三个不同的层——内胚层、中胚层和外胚层，并保持与bmmsc相似的特性[11，12］．EnSCs可通过子宫切除术或子宫内膜活检直接从子宫内膜分离;然而，这些程序是侵入性的，需要手术干预。另一种收集EnSCs的方法是将其与经血隔离，经血是每个月从生物体中自然丢弃的废物，需要的伦理问题最少。

孟和他的团队在2007年首次观察到经血来源的EnSCs (MenSCs)。从那时起，这种收集间充质干细胞的来源吸引了巨大的科学兴趣，导致了许多不同的研究途径和临床实践中MenSCs的可能应用。研究表明，MenSCs具有典型的MSC特性，如自我更新、高增殖潜力和多能分化成软骨、脂肪和成骨谱系的能力[13]，（见图1）.

3.BMMSC与MenSC表型差异及分化潜能

BMMSCS是经典的MSC群体，其通常是用于评估其他MSCs的表型和功能性特性的参考控制。虽然Menscs与BMMSCs分享了许多类似的典型特性，但Menscs似乎具有一些有利的特征。例如，最近的研究表明，Menscs甚至能够分化成心肌细胞，其在诱导后自发地打击导致大鼠模型中的心肌梗死区域减少[14，15］．此外，已有研究表明MenSCs能够分化为神经细胞和表皮样细胞[16- - - - - -19甚至是功能性肝细胞[20.，表明其分化潜能的谱图优于BMMSCs(图1）.除了CD73、CD90、CD105等全系列MSC表面标记外，MenSCs还表达一些多能性标记，如OCT-4、SSEA-4 [17，21.， CD49a高度上调[22.]，但缺少STRO1表达[23.，24.，这进一步区分了它们与骨髓间充质干细胞。此外，已有研究表明MenSCs的增殖能力远高于BMMSCs [3.，23.，24.］．与BMMSC相比，Menscs的体外菌落形成单位（CFU）速率和含常规容量也在Menscs中建立得多。22.］．与bmmsc相比，mensc的致瘤性较低，这意味着基于mensc的治疗是安全的[20.，25.］．这些调查结果支持Menscs作为一个独特而有前途的细胞群;然而，与BMMSCs相比，这些细胞的有益临床疗效仍有待研究。

4.关节软骨及其再生障碍-干细胞可能是一个答案

关节软骨由于自身修复能力较低，极易发生创伤或退行性低级别炎症性疾病，如骨关节炎，导致世界范围内相当一部分人丧失功能和生活质量。2014年，有超过2.37亿(3.3%)的世界人口患有OA [26.］．骨关节炎的患病率随年龄增长而增加:25岁的成年人中有13.9%患有骨关节炎，而65岁及以上的成年人中有33.6%患有骨关节炎，其中一半以上是女性。这种性别差异很重要，并且与本综述的主题相关。增加OA风险的主要因素有年龄、肥胖、性别、关节疾病或其功能异常、代谢紊乱和遗传因素[27.但在绝经后，性别尤为重要。

年龄是OA的主要因素，因为它通常在40年代形成。肥胖在关节上产生有害的载荷，对软骨产生负面影响，增加开发OA的机会，甚至随着时间的推移而变得更糟28.］．此外，根据统计，OA在女性中最常见，严重，关节上的任何类型的手术都可以导致OA [29.］．此外，代谢障碍也被认为是OA的原因之一。OA软骨中的改变的代谢途径和介质甚至突出显示为潜在的治疗目标[30.］．同样地，离子通道中的改变使能CA^２＋质膜转运似乎对OA软骨变性的发展至关重要[5，31.］．虽然所有这些因素已经被广泛研究，但这些知识还没有转化到治疗上——目前仍然没有有效的基于细胞的软骨病变治疗方法。基于细胞的治疗，如多能间充质干细胞似乎是软骨工程和再生的有希望的候选者[32.］．组织工程师已经构建了用MSC的可能的软骨处理的不同方式，包括直接注射到软骨中，将它们与水凝胶混合，或在支架上播种[33.)(见图2）.骨髓间充质干细胞由于其可塑性和靠近软骨的位置，被认为是最受欢迎的软骨组织再生技术的选择。此外，胎盘、脐带血和脂肪组织也可作为软骨组织工程的MSC来源[34.，35.］．

然而，到目前为止，由于一些复杂的因素，如肥大的发展，大多数软骨工程或使用MSCs修复技术都失败了[36.］．骨髓间充质干细胞在成软骨诱导过程中经常获得肥大，导致进一步分化为软骨内骨形成。细胞体积突然增加10倍以上，ECM结构重塑，形成ECM钙化、矿化。细胞开始合成X型胶原蛋白，产生破坏性金属蛋白酶。因此，肥大不仅影响软骨细胞稳态，也影响软骨结构[37.］．此外，MSC的应用还存在其他限制，如从大量供体中分离，可获得的细胞数量少，随着年龄的增长，其增殖/分化率下降[9］．

月经血液是一种独特的干细胞源，消除了大部分BMMSC和其他组织MSC限制，可用于治疗不同的疾病，其中OA可能不是例外。虽然Menscs未应用于软骨再生技术，但它们在这些程序中的候选程度很高。例如，据我们所知，Menscs中软骨发生过程中没有关于纤维纤维（胶原蛋白I型）或肥大（胶原蛋白型X，VEGF，MMP-13）的潜在形成的数据，这可能会出现额外的优势用于软骨修复的应用。

值得注意的是，可以合理地假设，老年妇女收集月经血用于自体MenSCs治疗的能力在进行性下降，这可能成为其治疗OA的应用的限制。另一方面，如果这些细胞能够提前收集和冷冻保存，那么在捐献者的有生之年，就总有机会使用它们。此外，MenSCs来源于脱落的子宫内膜，这表明如果子宫内膜即使在绝经后仍能保持其再生能力，这可能延长和维持干细胞收集，使自体生物材料在未来临床治疗中的应用，甚至老年妇女[25.］．

5.软骨发生和MSC的影响

调控MSCs成软骨分化的分子机制一直是研究的重点，也是探索生物化学途径诱导软骨再生的重要难题。体内软骨形成是由多种生长因子启动的，如肿瘤生长因子-β(TGF -βs)、激活素A、骨形态发生蛋白- (BMP-) 2、BMP-4、BMP-7和成纤维细胞生长因子[38.］．TGF-β对软骨形成至关重要，因为它被认为是体外和体内软骨形成分化的关键刺激因子[32.］．TGF-β(主要是TGF -β1、TGF -β3)通过SMAD3蛋白刺激软骨形成，进一步刺激Sox9的转录活性，导致软骨特异性蛋白基因的激活，如II型和IX型胶原蛋白、凝集蛋白、CD-RAP和软骨寡聚蛋白(COMP) [39.］．已显示FGFS促进体内软骨细胞增殖。FGF-2，FGF-9和FGF-18是软骨发生中最多的生长因子，其中FGF-2上调SOX9和早期活化的软骨发生和FGF-9/18维持软骨细胞表型，延迟肥大[36.，40］．此外，FGFS通常与其他生长因子（例如适当的软骨发生形成所需的胰岛素样生长因子（IGF）以及细胞增殖和运动性等等。发现IGF-1对TGF同样有效β1在BMMSCs的软骨诱导作用(Longorbardi et al.， 2006)。此外，它还能促进软骨基质形成，调节细胞凋亡，阻止白介素-1诱导的软骨细胞蛋白多糖的更替，使其成为软骨形成的重要因素(Chun du oh, 2003)。无翅蛋白(Wnts)在软骨细胞分化过程中，包括增殖和基因表达的各种细胞活动中都很重要，因为它们诱导fgf的产生[41.- - - - - -43.］．Sonic Hedgehog（SHH）诱导MSCs合成BMPS，将MSC分化指向软骨谱系[44.］．此外，有几个因素维持软骨细胞的表型，如甲状旁腺相关肽(PTHRP)和印度hedgehog (IHH) [44.］．

所有这些生长因子在组织修复和再生中发挥着关键作用，而且最重要的是，这些生长因子是所有软骨形成阶段的关键因素[45.，46.)(见图3.）.转录因子也在软骨发生中发挥重要作用，因为它们不仅调节ECM蛋白的表达，而且在分化阶段的表达中调节。SOX9是MSCs中最早表达的标记之一，是软骨细胞成熟中的关键转录因子[47.］．Sox5和Sox6在后期维持软骨细胞表型，并直接调控ECM分子的表达，如胶原蛋白(IIB, IX, X)和蛋白多糖(aggrecans) [48.］．RunX2和osterix对软骨形成有负面影响，因为它们诱导软骨基质矿化[49.]，通过促进基质金属蛋白酶13 (MMP13)合成[50］．一般来说，细胞中的MMP合成是由促炎细胞因子刺激的，允许它们负调控细胞过程。在软骨中，MMPs(主要是MMP-9、MMP-10、MMP-13和MMP-14)导致软骨细胞肥大并重塑ECM，形成软骨降解[44.］．

同时，经典的软骨分化培养基由生长因子(主要是TGF-)组合而成βs），其高葡萄糖，地塞米松，抗坏血酸 - 磷酸盐，丙酮酸钠和脯氨酸，以及主要病例缺乏血清。这些因素以及分泌生物活性化合物的天然干细胞刺激其对软骨内谱系的分化。因此，在施用组织再生技术中的干细胞之前，评估它们的秘密剖面是有用的并且很重要。

间充质干细胞由于其抗炎和软骨保护特性，有利于骨关节炎修复技术。已知能分泌广泛的各种旁分泌因子和生物活性分子，可调节OA软骨细胞外基质的代谢[7］．细胞因子是调节细胞分化能力的主要因素。BMMSC Secericome的特征在于许多研究。发现BMMSCs分泌着各种不同的细胞因子/生长因子，包括白细胞介素：IL-6，IL-7，IL-8，IL-11，IL-12，IL-14，IL-15，白血病抑制因子（LIF），粒细胞菌落刺激因子（G-CSF），粒细胞巨噬细胞菌落刺激因子（GM-CSF），巨噬细胞菌落刺激因子（M-SCF），FLT-3配体（FL）和干细胞因子（SCF）[51］．

6.MenSCs分泌的生长因子及其对软骨分化的潜在影响

至于MenSCs，其分泌组研究较少;然而，已经有一些研究根据MenSC细胞因子和生长因子的分泌，将其培养在单层中(见表)1）.

已经观察到基础增殖性，血管生成和化学 - 吸引力的蛋白质，例如VEGF，PDGF，HGF和Ang-2，Menscs分泌生物活性分子IGF-1和FGF-2，其涉及不同阶段软骨发生（图3.)[25.，53]，如前所述。此外，Menscs表达Activin A，这是TGF的成员β总科。多项研究表明，激活素A在MSC软骨形成的早期阶段起着关键作用[55，56］．Activin A诱导Oct4，Nanog，Nodal，Wnt3和FGF8的表达，并且对于维持MSC的自我更新和多能性是必要的[55］．在OA软骨中表明了激活素A的增强，与抑制人类关节软骨中的聚集蛋白酶介导的聚集酶介导的乳化裂解相关[57，提示激活素a在破坏性OA过程中具有软骨保护作用。激活素A和BMP-2的嵌合配体已经被用于诱导脂肪组织来源的MSCs (ASCs)的软骨分化，导致Peran等人[56］．他们发现ASCs(甲苯胺蓝和马森三色染色)中2型胶原蛋白、Sox9和aggrecan的表达增加，这也被激活素A/BMP-2嵌合体的RT-PCR所证实[56］．此外，Activin A涉及调节女性月经周期[58建议它可能看起来可以赋予调制Mensc分化潜力。我们的初步数据还确认了Menscs的软骨化分化能力及其激活素A（未发布数据）的调节。

相反，Menscs分泌免疫调节因子作为IL-6，IL-8，IL-10，IFN-γ、GRO、OPG、HGF和MCP-1，它们发生在炎症过程中。根据MenSCs和BMMSCs的免疫抑制特性研究这些因子，并在胶原诱导的关节炎模型小鼠及其分泌的因子中进行分析，这些因子由IFN-c和IL-1b激活。该研究得出结论，与BMMSCs相比，MenSCs对细胞因子激活的反应更弱，表达的免疫抑制分子更少[22.]如果考虑到他们在软骨再生中的适用性，这不是一个有利的事实。此外，显示Menscs表达基质金属蛋白酶（MMP-3，MMP-10）[3.］．如前所述，这些因子的分泌被认为是对这些细胞中的软骨发生影响，因为它们促进了软骨细胞肥大。

然而，这些只是在Mensc Secretice领域的少数研究。这个利基需要更多的研究来真正了解这些细胞的性质及其分泌物的性质，这可能批准或反驳已经公布的结果。

7. Mensc软化合物分化能力用于组织工程方法

MenSCs具有分化为各种组织细胞的巨大潜力;然而，到目前为止，它们的软骨分化潜能尚未被广泛研究。2007年，Wolff和同事进行了初步研究，及时分析了ESC软骨分化潜能[59］．他们报告说，在软骨源性培养基中培养的ESC微球分泌蛋白多糖，细胞外基质被阿利新蓝染色，而对照微球在没有生长因子的软骨源性培养基中培养，而在DMEM中没有。他们的结论是子宫内膜干细胞能够分化为软骨细胞谱系，并且在染色强度和分化时间之间存在一致性;例如，分化的小球越长，积累的蛋白多糖就越多。在表2，我们已经总结了Mensc软化物分化领域的所有公布研究的数据，包括作者使用的确切方法，包括生长因子和分化持续时间。

根据这些研究，Menscs揭示了软弱性反应的不同结果。一些公布的研究表明，Menscs可以是软骨组织工程的合适候选者，并且可以对软骨组织修复的直接影响，如硫酸化糖胺聚糖和表达胶原II型的表达胶原蛋白20.，21.］．其他作者认为MenSCs具有低的软骨分化潜能，并不是一个适合软骨再生的干细胞群体。例如，2015年发表的一项研究中，作者比较了来自同一供体的MenSCs和脐带间充质干细胞(UCMSCs)之间的基因表达，以及来自同一供体的MenSCs和bmmsc之间的基因表达。他们筛选了MenSCs、UCMSCs和bmmsc中的768个基因。此外，他们报道了与UCMSCs和BMMSCs相比，MenSCs中重要的成骨和软骨形成基因POSTN和OSTM1大幅下调，这也证实了MenSCs的下成骨和软骨分化潜能[18］．然而，这些作者没有诱导他们的细胞分化，这是不确定的，因为在分化过程中软骨基因的变化。POSTN基因编码骨膜蛋白，它被证明能促进成骨分化[63]，诱导ECM矿化而非成软骨分化[64］．此外，在分化过程中上调细胞中这些基因的表达，因此目前尚不清楚这些基因在软骨形成诱导过程中的真实表达。

另一方面，大多数作者声称，分化的Menscs（ESC）对针对胶原蛋白2型的单克隆抗体产生了强烈的免疫反应性，并通过Alcian Blue染色揭示的蛋白多糖的积累[24.，59，60，62]据信，这被认为是细胞发生的相当大。此外，分化的Menscs和BMMSCs的比较显示出类似的蛋白多糖累积模式[24.］．然而，在分化的BMMSCs中特别观察到胶原2A1 mRNA的表达，尽管不在Menscs [24.]，这可能与不适当的生长因子诱导有关，其中作者使用了-TGF-β3, BMP-6。然而，在MenSC分化过程中，他们检测到胶原9A1和转录因子SOX9的表达水平显著升高，表明这些细胞对成软骨诱导反应积极。此外，考虑到不同生长因子对软骨分化的影响，值得注意的是，有研究提示TGF-β3在ADSC和bmscs等细胞中并不总是诱导软骨形成，其中BMP-2被证明是ADSC中主要的软骨分化诱导物[65，66]， TGF-β1，GDF-5和BMP-2在BMMSCS中刺激了稳健的软弱性反应[67］．这些观察结果可能导致MenSCs新软骨分化方案的新策略的发展，这将包括这些细胞可能需要的额外因素。例如，激活素A已知在软骨形成的早期阶段至关重要，如前所述;然而，经典的软骨分化培养基中不含它。额外的生长因子可能有助于MenSC的分化能力。

结论

经血是一种独特的体液，含有具有典型骨髓间充质干细胞特征的多能细胞，同时具有比经典骨髓间充质干细胞(bmscs)更强的增殖和分化能力。这些优点，以及MenSCs易于获取的可能性(即使来自同一供者，也可以重复无创采集月经血样)，使MenSCs成为有前景的再生医学应用的细胞来源。

虽然这些细胞与其他组织MSC相比具有更多的益处，但一些研究仍然需要进一步调查，以充分确定Menscs对基础研究和临床应用的适用性。其中一个核桃是他们的软骨生分化。作为关节软骨在自我再生中具有困难并且易于OA，特别是在女性中，Menscs可以作为软骨再生的完美干细胞治疗工具。然而，Menscs的软骨性分化潜力仍存在争议。一个概念和索赔是这些细胞具有强烈的潜力来区分，因为它们有效地产生蛋白多糖和胶原蛋白II型[20.，22.- - - - - -24.，62，可能对软骨组织的修复有直接影响。另一个概念是mensc有微弱的软骨源性反应[18］．通过调节一套适当的生长因子刺激这些细胞，诱导相关的分化级联，可能导致有效的软骨分化。然而，这些问题仍然没有解决，需要进行彻底的调查。综上所述，MenSCs在软骨分化方面的应用可以提供软骨功能和修复潜力的重要信息，无论是作为软骨组织工程的工具，还是基于刺激旁分泌效应的关节内细胞治疗，都可能具有重要的再生价值。我们的结论是，这些细胞可能成为一个现实和有吸引力的替代软骨再生。

的利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

作者的贡献

G. Urbonaite和Z. Tachtamisevaite对这份手稿作出了同样的贡献。

致谢

This work was funded by the European Social Fund according to the activity “Improvement of researchers’ qualification by implementing world-class R&D projects” of Measure (No. 09.3.3-LMT-K-712) (grant application code: [09.3.3-LMT-K-712-01-0157], agreement no. DOTSUT-215).

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