人口:其在细胞异质性的研究和使用作为一个潜在的浓缩罕见的细胞群的工具

文摘

还有很多东西要学习细胞用于细胞——和基于基因疗法在临床设置。干细胞存在于几乎所有的人体组织。因此,细胞分离出这些组织是一个异构的人口组成的各种亚种群包括干细胞。几个策略被用来隔离并定义这些异构的亚种群构成种群,其中之一就是人口(SP)测定。SP细胞识别的速度流出荧光染料的能力大于主细胞群。这种染料射流速度升高归因于磷酸腺苷的成员的表达盒(ABC)转运蛋白家族。SP细胞已确定在不同的组织。在这次审查中,我们讨论了研究迄今为止SP细胞,关注SP细胞在造血干细胞,脂肪基质细胞和牙髓。

1。介绍

干细胞是越来越多地考虑他们的使用在细胞和基于基因疗法,构成最近阶段的医学生物技术革命。干细胞可以被定义为人口的未分化的细胞的增殖和自我更新能力分化后代构成人体的所有细胞类型(1- - - - - -6]。

干细胞存在于一个严格监管微环境被称为一个利基,分化的细胞在不同组织之间的分散体(7]。干细胞利基不指一个特定的位置而是细胞微环境提供一个环境,接受各种刺激,决定他们的命运或分化状态(8]。因此,基质细胞与人体组织是一个异构的人口组成的亚种群包括分组人口真正的干细胞。各种策略被用来隔离并定义这些亚种。一般来说,干细胞生物学是有限的,缺乏明确的特定细胞表面标记标签的细胞(9),大多数研究者都认为,当前的“干细胞池”由真(原始)干细胞和祖细胞分化的不同阶段。

目前使用的方法之一,试图确定原始干细胞亚种群人口(SP)测定。SP试验是基于细胞的能力,积极流出荧光染料(7,10- - - - - -13]。细胞培养一个预定的时间内荧光染料,被动扩散穿过细胞膜。潜伏期后,细胞群是审问使用流式细胞仪检测和量化分组人口与基质的细胞内水平较低,这表明这些细胞有能力积极流出荧光底物以更大的速度比其他细胞。荧光染料,如赫斯特33342年和Vybrant®DyeCycle™(VDC)紫色,通常使用的基板流仪SP试验。

广泛的分析利用发射光谱(从约350 nm - 650 nm)的荧光底物通过测量细胞内的荧光发射的变化在最佳波长(460海里;蓝色光谱)以及尾端的发射光谱(630海里;红色光谱)(7,10- - - - - -13]。这个子集的细胞水平下降的荧光染料称为SP(图1)。染料的提升速度射流在SP细胞已被归因于磷酸腺苷的成员的表达盒(ABC)转运蛋白家族。Ca^{2 +}通道阻滞剂,维拉帕米,常被用来确认荧光强度下降是由于观察到的SP群活跃流出的荧光底物(图1 (b))。维拉帕米蛋白质流出的活动通过减少细胞的膜电位(14]。

2。ABC转运蛋白

ABC转运蛋白是其中一个最大的家庭在所有生物中表达的膜运输蛋白和7,15,16]。人类ABC转运蛋白家族由50个蛋白质组成,分为七个subfamilies-A g基因结构的相似性,建设领域的秩序,和序列同源性(15- - - - - -19]。大多数人类ABC转运蛋白转运蛋白是主要活跃,耦合的绑定和水解ATP跨质膜和溶质运动细胞内高尔基体膜,内质网(ER),过氧化物酶体和线粒体7,15,17]。他们最为人所知的角色在维持细胞内稳态,脂质和有机阴离子,运输和促进铁代谢7,16,18- - - - - -20.]。

ABC转运蛋白在细胞/组织防御也发挥了至关重要的作用,由于他们积极流出各种外源性物质的能力的细胞(7,16,18- - - - - -20.]。三个最佳转运蛋白的排出功能包括22 (P-gp;ABCB1),耐多药resistance-associated蛋白1 (MRP1;ABCC1),和乳腺癌耐药蛋白(BCRP;ABCG2)[11,21- - - - - -24]。

3所示。人口和干细胞

几项研究已经表明,射流的程度的活动SP细胞的成熟度呈负相关,与最原始的细胞(干细胞/祖细胞)的最大流出活动由于高浓度的流出蛋白质表面(13,25,26]。是假设ABC转运蛋白表达功能连接到多能性干细胞或祖细胞/ multipotency人群也可以发挥重要的生理作用(13,24,27]。相信原始,未分化的细胞增加射流某些毒素的能力,包括荧光底物,作为一种机制来保护自己免受潜在的有害的外源性物质(28]。支持这些理论研究比较ABC转运蛋白的表达在胚胎干细胞系和msc。据报道,不同的细胞类型有特点的ABC转运蛋白表达模式依赖于细胞的成熟状态,进一步支持这个想法,多个ABC转运蛋白可能促进的多能性干细胞群(20.,27]。

然而,术语“人口”和“干细胞”不应交替使用,SP细胞和干细胞是不一定相同的细胞(10]。发现亚种群内的SP immunophenotypic不同标记和单独使用膨胀率(29日,30.]。因此普遍接受,SP在本质上仍然是异构的,可能只包含一个分组人口流出的干细胞能力(10,30.]。SP表型应该因此被视为一个有用的浓缩的隔离策略潜在的干细胞或祖细胞从异构的人口,而不是原始的干细胞的一般特征。此外,它应该考虑染料射流能力可能不是一个公共财产的干细胞数量(11]。例如,曾庆红和他的同事们在报告中指出,未分化Oct4⁺人类胚胎干细胞(H9)赫斯特⁺而赫斯特⁻人口也包含自发分化H9细胞(31日]。

各组织SP已被确定(见表1)。这里我们回顾研究日期选择阀杆/基质细胞的数量与一个特定的关注以下几点:(一)SP细胞的特征(b)SP细胞在体外和/或在活的有机体内环境(c)ABC转运蛋白的表达及其可能的角色在SP关注P-gp MRP1和BCRP

3.1。在造血干细胞

在1990年代初,一些研究人员观察和报道的族群(“人口”)在小鼠造血干细胞(mHSCs)有能力积极流出荧光染料如赫斯特33342和/或罗丹明12357,58]。Goodell和同事改进方法用于检测这些细胞在1996年(12]。SP细胞分离从mHSCs特点的基础上,定义mHSC细胞表面标记物的表达,如林⁻c - kit (CD117)⁺,本来就⁺(12,32,33]。SP细胞分离mHSCs据报道更具备干细胞属性相比,主要的细胞。SP细胞显示在鹅卵石area-forming细胞自我更新能力的提高(CAFC)测定在体外和长期竞争力的重新实验在活的有机体内(12,33]。

观察后,SP细胞治疗后通常是失去了维拉帕米,Ca⁺通道和已知P-gp拦截器,它是假定ABC转运蛋白P-gp负责赫斯特染料流出(13,24,32]。然而调查显示,尽管mHSCs表达各种ABC转运蛋白,BCRP是唯一的蛋白质与染料相关联的射流特性的SP表型(24]。相信的表达ABCB1P-gp蛋白质的存在可能不需要这些细胞的射流能力但可能发挥重要的生理作用在祖细胞(21,24]。

在人类中,SP表型被发现在肝星状细胞(hHSCs)与外周血(34,59],脐带血[35),和骨髓13]。

Scharenberg研究三个最著名的流出的表达蛋白质有关ABCB1,ABCC1,ABCG2基因在SP细胞从骨髓hHSCs孤立。类似于mHSCs,ABCG2编码BCRP,主要流出运输车在hHSC SP细胞中表达的基因13]。

而描述SP细胞hHSCs脐带血隔绝,风暴et al。(35]报道异质性在孤立的SP细胞CD34截然不同⁺和CD34⁻人口(35]。在比较这两个亚种群immunophenotype和在体外的行为,他们发现林⁻CD34⁺和林⁻CD34⁻SP族群有着相似的表型和细胞为阴性CD38、Thy-1, CD33, CD45RA和CD71中间HLA-DR的表达水平35]。然而,林⁻CD34⁺分组人口导致富集骨髓红细胞祖细胞在短期和长期5周克隆形成单位(CFU)化验而林⁻CD34⁻SP分组人口没有增长标准短期或长期髓样CFU化验(35]。SP细胞hHSCs来源于外周血CD34也报道⁺和CD38⁻。这些SP细胞显示更大的增殖能力和生成更多的克隆细胞祖细胞在培养和异种移植研究还显示移植能力增强34,59]。

3.2。人口在脂肪基质细胞

脂肪基质细胞(对asc)包含一个族群的多能的干细胞/祖细胞(2]。在过去的十年里,使用对asc在细胞疗法获得了越来越多的关注,因为这些细胞被发现有大量的脂肪组织,可以很容易地孤立小施主能级的发病率,而且,据报道,有前途的再生能力60]。

在小鼠(SP已被确认29日,52,53和人类52,54,61年对asc)。

SP细胞来源于小鼠脂肪组织有区别在体外为肌原性的、成骨的chondrogenic,脂肪形成的血统29日,53]。安徒生et al。(29日对asc)确定SP细胞刚孤立(称为基质血管分数(SVF))分离出小鼠性腺的脂肪垫。使用immunophenotypic分析,他们发现了两个亚种群内的SP:细胞积极和消极的常见白细胞标记,CD45 [29日]。这再一次强调这个概念,SP不是同质人口。CD45的⁻SP族群是富含细胞表达ABCG2基因(连同其他成绩单等CD31,CD106,CD133和endoglin)也表现出了极大的流出CD45能力相比⁺[SP群29日]。ABCB1主要是表达的细胞CD45吗⁺分组人口而ABCC1在两个亚种群中表达的是29日]。

SP细胞分离mASCs也一直在研究各种愈合模型。安徒生et al。刀切病变的创建m .腓肠肌NMRI的老鼠。他们发现当CD45⁻对asc SP细胞(ASC-SP)被直接注射到病变、CD45⁻SP细胞表现出更好的肌内移植相比SVF [29日]。不仅CD45⁻SP细胞灌输更好的但是他们也分化成肌管只有单核细胞中观察到的病变区域的老鼠注射SVF细胞(29日]。拉莫斯et al。研究了自愈能力的SP-ASCs皮内注入NOD / SCID小鼠曾收到一个3毫米的切口的表皮和真皮53]。他们报告完整的愈合和再生的真皮和表皮层的老鼠在7天内以最小的疤痕形成控制老鼠相比,这只注射PBS (53]。2012年,塞尔和席尔瓦(52)专利的方法使用ASC-SP细胞促进组织再生。专利州ASC-SP细胞可以通过皮内注射移植孤立和相邻的伤口,协助在急性和慢性伤口组织再生(52]。

小已经发表在SP细胞来源于人类对asc (h)对他们的描述或ABC转运蛋白的表达。文献主要集中在SP细胞的治疗效果在体外和在活的有机体内。杜等。(61年]研究培养hASCs分化成角化细胞的能力在体外。他们用SP试验表明多能成体干细胞在ASC文化的存在,但没有进行进一步的实验来确定SP细胞(61年]。在他们的专利,塞尔和席尔瓦52)确定SP细胞刚孤立的老鼠和人类对asc,声称他们的方法,可以实现对asc两物种。SP细胞来源于hASC报道的immunophenotype林⁻,本来就⁺,CD90⁺,CD34^{+ /低}、CD13^{+ /低},CD117⁻,CD18^{+ /低}(52]。Supronowiczet al。(54研究人类ASC-SP细胞在组织工程应用;这些作者使用immunophenotypic标记,CD90、CD117与赫斯特染色,确定SP细胞。他们发现人类ASC-SP细胞能够附加和软化骨骼矩阵(DBM)增殖和分化成成骨的血统在体外(54]。进一步在活的有机体内研究表明,当添加到DBM移植大鼠异位袋模型,hASC-SP细胞增强骨形成(54]。

3.3。在牙髓

牙髓由高度维管组织中发挥着重要作用牙体内平衡。这个组织拥有丰富的自然干细胞和祖细胞,发挥直接作用在天生的愈合。细胞疗法促进纸浆的再生组织有可能治疗牙髓炎或根尖周的疾病,保证牙齿的寿命和提高生活质量36]。2006年,Ioharaet al。提出,牙髓干细胞富集SP细胞属性(39]。从那时起,SP细胞在牙髓已确定的几个物种包括猪(39,狗36],和人类[9,42]。

Ishizaka和他的同事们(36]孤立SP细胞的狗牙髓和比较这些细胞间充质基质细胞一侧人口(MSC-SP)细胞分离犬骨髓和脂肪组织。由于其控制策略,SP细胞,从这三个组织不表达CD31 [36]。SP细胞从所有三个组织证明CFU能力和CD29、CD44, CD73, CD90积极(36]。在分子水平上,从所有三个组织SP细胞表达干细胞标记Sox2,叔,BMI1,趋化因子受体CXCR4,Stat3,Oct4(36]。SP细胞的再生能力与牙髓进一步研究使用在活的有机体内牙髓再生模型。SP细胞从三犬组织比较,和所有能够影响pulp-like组织的再生;骨髓CD31⁻SP细胞生产的最小数量的再生组织(36]。

CD31⁻SP细胞从猪牙髓组织有更多的强有力的血管生成,vasculogenic,神经性和CD31相比,再生潜力⁻SP细胞从骨髓和脂肪组织分离62年]。此外,从猪纸浆CD31条件培养基⁻SP细胞培养表现出强烈的刺激效应在牙髓再生血管生成和抑制细胞凋亡,这可能是由于更高的表达MCP1和CXCL14在牙髓SP细胞(40]。

在人类中,SP与牙髓细胞CFU能力相比主要人口增加(9]。SP细胞能够分化在体外为多个细胞谱系包括成/ osteoblast-like细胞,脂肪细胞,neural-like细胞,内皮细胞(9]。这些SP细胞表达干细胞标记,包括Oct4,BMI1,Stat3基因,以更高的利率相比,主要人口细胞(9]。

Efflux-related异质性是ABC转运蛋白依赖。王等。(9考虑BCRP的表达和发现,只有SP细胞,而不是主要人口细胞,BCRP表示。这是还发现,随着时间的推移这个表达式下降(9]。原位免疫组织化学研究表明,BCRP主要表达在微血管的内皮细胞和成牙髓的外围(9,63年]。在早先的研究中,王等。还描述了BCRP的表达在牙髓细胞的一小部分(dpc)从落叶(3.6±0.8%表达BCRP dpc)和恒牙(2.7±0.2%表达BCRP dpc) [41]。的表达ABCG2基因是人类dpc明显角化细胞培养基上培养(9,64年],信使rna和蛋白表达被证明能增加人类培养dpc缺血性文化条件下(65年]。然而,在鼠牙果肉,ABCG2mRNA表达减少牙齿断裂感应后,可能由于干细胞的分化后这侮辱66年]。尽管SP的牙髓细胞被描述为一个同质人口39),其异构性质越来越明显,需要阐明。

4所示。最后的评论人口分析

SP试验是一个非常敏感的,但高技术试验。染料流出是一个动态的过程,组织分离的细微变化,细胞制备和计数、染料浓度、染色时间,温度,严格的控制策略和选择SP细胞的流式细胞术可以显著影响生存能力,同质性、和SP细胞产量(10,11,30.]。大量的变化是显而易见的,当发表SP数据审查。林和Goodell [32]显然,SP试验轻微的修改导致敏感变量SP结果从一个人到另一个人,一个实验室转移到另一个(32]。Golebiewskaet al。(11)还强调了重要性的提高SP实验室之间结果的再现性和标准化数据报告的SP试验(11]。

总之,SP试验不应被视为一个明确的干细胞的特征,而是一个有用的纯化策略分离显然更原始细胞从主异构人口。这说明了威尔逊et al。(67年]相比不同的浓缩纯化策略mHSCs使用单细胞分析(67年]。他们的研究结果显示,所有净化策略,包括SP试验,导致异质的细胞移植潜在的差异(67年]。要真正理解干细胞的异质性或基质细胞的数量,需要其他技术。

的利益冲突

作者没有利益冲突的声明。

确认

这项研究由南非医学研究理事会的SAMRC旗舰项目奖(SAMRC - rfa ufsp - 01 - 2013 /干细胞),该SAMRC单位以外的单位干细胞研究和药物治疗的细胞和分子医学研究所比勒陀利亚大学。

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