心力衰竭细胞疗法:专注于间充质干细胞

文摘

各种病因造成的,最引人注目的仍是缺血;心力衰竭(HF)表现为许多心血管疾病的共同途径结束还是过程和原因住院和全球发病率和死亡率的主要原因。目前的药物治疗心力衰竭利用药物来控制症状和缓慢的进一步恶化;然而,在细胞水平上,在一个进步的疾病,患者纤维化和心脏重构可以继续导致终末期心力衰竭。细胞疗法已经上升为新的希望改善心力衰竭的治疗。间充质干细胞(msc)流行倾向提供了促进内源性细胞修复的各种疾病过程通过旁分泌信号通过各种细胞因子的表达,趋化因子、粘附分子的信号转导通路的激活。虽然完全的确切机制还有待阐明,这是到目前为止确定的主要机制。最近,msc被合并为中央重点调查msc是如何发挥作用的临床试验治疗心力衰竭。在本文中,我们专注于msc的特点,给他们一个独特的边缘细胞疗法,临床试验的结果调查msc在缺血性心力衰竭的设置。

1。介绍

心力衰竭(HF)已成为主要流行在世界各地。产生的常见途径结束无数的心血管疾病过程中,高频的最常见原因是住院病人超过65岁,与个人有高频的数量达到800万,预计成本在美国超过40 - 70美元(1]。目前治疗心力衰竭的药物干预的基础。特定子集的心力衰竭患者可能受益于先进的疗法包括心脏再同步化治疗(CRT),机械循环支持设备,甚至移植,这是保留的重病患者。然而,这些措施并非没有缺陷;药物治疗有副作用,CRT,虽然有利,是只适用于一些病人2]。最近,有推动调查更多创新的治疗心力衰竭,瞄准不仅改善临床症状,而且改善心血管病理生理学。虽然药品和设备治疗可以改善缺血性心力衰竭的病理生理学,非缺血型高频目前仍有有限的选项。的主要治疗方法之一在调查中对高频的使用间充质干细胞(msc)。间充质干细胞是多能成体干细胞在再生医学的前沿研究。间充质干细胞是唯一的细胞可以作为细胞体外培养和利用治疗各种疾病的状态。目前,msc被娱乐在心血管疾病治疗方法如急性心肌梗死、纤维化和心脏衰竭。还有其他的细胞疗法一直在探索转化项目包括诱导多能干细胞(万能)和基于矢量的基因治疗。在这里,我们专注于msc和可取的属性作为心力衰竭细胞疗法和影响他们的潜能在临床实践中使用。

2。间充质干细胞在细胞疗法

间充质干细胞是一种成体干细胞,多功能细胞(3,4]。间充质干细胞维持的能力产生许多不同的终末细胞谱系包括骨细胞、脂肪细胞、基质细胞、肌肉细胞、肌腱细胞,以及其他间充质细胞(图1)[3- - - - - -5]。间充质干细胞用于内源性细胞间通讯和旁分泌信号和细胞修复时也使用这些属性,细胞疗法(5]。虽然不是决定性地证明,间充质干细胞是假设实现这些流程通过广泛的表达分泌的因素和在较小程度上直接更换受损细胞的终末细胞分化[4,5]。msc表达的因素,包括细胞因子、趋化因子、粘附分子,然后调节分子信号通路的激活或抑制内源性细胞修复(3]。此外,msc immunoprivileged细胞由于缺乏表达II主要组织相容性复合体(MHC II)复合物的多功能状态(6]。此外,msc,减少炎症和炎性信号以及促进血管生成(3,5,7]。间充质干细胞代表一个理想的候选人在再生医学的新兴领域8]。这些属性结合的可访问性从骨髓msc或脂肪组织使msc的理想候选细胞——和基于基因疗法。

自启动、隔离和描述Friedenstein和他的同事们从骨髓msc被认为是潜在的候选细胞疗法(9]。间充质干细胞已经隔绝各种组织包括骨髓组织,脂肪组织,心脏组织,脐带组织,以及其他网站(10- - - - - -15]。msc使他们理想的治疗潜力的候选细胞——和基于基因疗法的原因包括他们“从架子上使用“潜在的适用性细胞疗法;他们immunoprivileged状态;的能力表达细胞因子,趋化因子和粘附分子;和他们的能力扩展到足够的治疗量体外(3,7,16]。之前的研究表明,msc维持治疗潜在的甚至在低温贮藏,进一步增加了msc的理想特征的列表(17,18]。此外,鉴于immunoprivileged状态,同种异体的治疗方法可能是一个合法的可能性以及所需的心力衰竭患者的治疗。

3所示。msc和旁分泌信号

虽然msc可以区分在间充质血统产生终末细胞类型所需的重新受损组织,msc的主要机制假定能够直接和促进内源性细胞修复是通过旁分泌信号(5,16]。假设,利用旁分泌信号,msc直接和调节细胞微环境通过促进内源性细胞的存活和增殖,诱导血管生成,消除炎症,抑制细胞凋亡,并招募内生祖细胞端点分化,最终结果的功能改善(图1)[19- - - - - -22]。许多研究试图描述msc的机制产生一个更有利的微环境有利于内源性细胞修复。似乎在关键组件参与调节细胞信号级联,包括抗炎信号proangiogenic信号和逃避免疫监视3,4,19,22]。许多细胞因子表达的msc,平息炎症信号出现在疾病包括高频(5,23,24]。此外,最近的研究表明,il - 1β可能发挥重要作用在煽动心衰的发病24]。间充质干细胞可以分泌白介素1受体拮抗剂的有力水平(IL-1rn),被认为是一个关键调节器MSC-based疗法(5]。

与msc可以从各种各样的组织,一个问题经常会出现细胞疗法的msc的建议是“msc来自不同组织与导演paracrine-mediated内源性细胞修复吗?“许多研究已经调查了msc孤立不同组织来源的差异,和潜在的这些细胞的位置保持不变,尽管隔离(3,25]。而msc具有多个属性的理想细胞治疗心力衰竭,目前存在缺陷。限制的方法、时机和剂量的细胞保持未知MSC政府设置的高频。

尽管msc可以扩展到大量体外,限制仍然存在提供足够数量的细胞特定疾病的进展和个人状态对于一个给定的病人(7]。这个问题似乎已经克服使用同种异体msc从健康的捐赠者。其他研究报告关于保留注入细胞随着时间的推移在心脏移植低的问题和有限的保留msc或其他细胞疗法(26]。不过,鉴于msc的主要功能是促进内源性修复通过旁分泌信号而不是直接终末细胞谱系分化,绝对细胞数量是具有欺骗性的。此外,当地移植的细胞并不完全是必要的考虑到旁分泌信号很大程度上有助于msc的整体功能指导内源性细胞修复(27,28]。因此,虽然几种机制研究了识别的理想路线交货msc、进一步的工作是必要的对于优化交货受伤的面积给贫穷的理解如何最好的利用msc (29日- - - - - -31日]。然而,进步了同种异体msc的最近的临床试验证明安全(32]。此外,这些研究都是在急性梗死的背景下进行的,与重要的工作仍然需要在高频的设置。

4所示。心脏衰竭

心脏衰竭是全球发病率和死亡率的主要原因,仅在美国就有超过560万个人折磨(33]。心力衰竭的住院最常见的诊断估计大约百分之一的西方世界的折磨,是每年约400000个新的招生(34]。现在欣赏的是,底层细胞过程中高频是心肌的相互影响因素,系统性因素和炎症(35]。总的来说,分子途径的混乱,下游的信号,和随后的基因表达在衰弱的高潮心衰的临床疾病状态。最近的研究表明,炎性信号方面起到了关键的作用在分子水平上煽动心衰的发病与细胞因子如β白介素1 (il - 1β)和核转录因子(NF -κBκB)造成严重左心室(LV)恶化(23,24,36- - - - - -39]。

5。目前治疗心力衰竭

在高频电流治疗策略专注于减少疾病的发病率,减少住院治疗,预防死亡率(33]。尽管严重的经济负担以及发病率和死亡率源于高频,没有前途的治疗方法来扭转当前疾病过程的存在。尤其是终末期心力衰竭导致一个共同的最终通路由几个信号机制,最终表现为心肌功能障碍和心脏重塑。当前对心力衰竭治疗方法包括药物治疗、心脏再同步治疗,机械循环支持,和/或心脏移植(40- - - - - -43]。虽然心脏移植并改善死亡率和生活质量,它仍然是一个有限的治疗的流行病学限制捐赠的心。此外,越来越多的心力衰竭患者没有剩余的治疗提供给这些限制(44]。潜在的高频可能需要分子靶向治疗的新疗法因此集成本地和系统性炎症,促进neoangiogenesis,和发展中一个LV功能障碍的方法理论上可以恢复。细胞疗法可以让更多的患者受益于治疗患有心力衰竭比通过当前先进的心力衰竭治疗是可能的,尤其是考虑目前唯一真正治疗心力衰竭患者仍然是心脏移植,这是禁止的相关成本和有限的捐赠的心(7]。事实上,细胞治疗和再生medicine-directed治疗心力衰竭会显著改变疾病进展和患者的结果。间充质干细胞代表一个理想的候选人在再生医学的新兴领域,可以在细胞治疗心力衰竭的前沿。

6。临床试验和MSC-Based治疗心力衰竭

最近,一些临床试验正在进行,以确定MSC-based的安全性和有效性治疗急性心肌梗死(MI),和更少的试验调查MSC-based疗法使用的高频(表的设置1)[45,46]。大部分的试验利用msc作为治疗药物在缺血性心力衰竭,还有小数据到目前为止治疗非缺血型心肌病。的确,msc已经用于临床试验治疗缺血性和非缺血型心脏病两种方法显示出可喜的成果(47,48]。虽然这些疾病不同的冠状动脉疾病的存在与否,针对产生新的心肌msc。可以推测,msc非缺血型疾病可能会更有效,因为受损心肌仍有充足的血液供应。在缺血性心力衰竭试验,研究已经开始显示区域和全球收缩和舒张功能的改善,LV重构的逆转,增强心肌collateralization和冠状动脉灌注使用msc的再生潜力[49- - - - - -53]。值得注意的是,MSC治疗的好处似乎在相对短期来看,这仍然是一个问题的长远利益MSC治疗和其他类型的细胞治疗。这表明paracrine-mediated细胞治疗效果可能与细胞的生存直接相关。从力学上看,仍有待阐明,LV的具体手段msc实现逆转重塑。有人建议限制炎症加上沉积的细胞外基质成分沉积msc可以帮助限制总疤痕大小从而减少LV维度和可能改善舒张功能(27,28,54- - - - - -57]。尽管有这些进展,进一步调查msc的机制能够促进这些行动是必要的。一些研究表明关键细胞因子所扮演的角色,表达了msc或祖细胞被msc、心脏复苏可能积分包括胰岛素样生长因子1 (igf - 1)、肝细胞生长因子(HGF)和血管内皮生长因子(VEGF) [58- - - - - -62年]。

msc作为潜在的基于手机的日益普及对心力衰竭治疗,大量的临床试验已经完成和正在调查几个视角角色msc如何在高频事件(表的设置1)。大多数这些试验考察了msc,主要针对前面所述的原因(3,5,6,24,28,30.]。几个试验试图调查使用msc在急性和慢性心力衰竭的设置,使用各种策略在细胞交付。最初的试验集中在事件接近梗塞时,与细胞政府发生在急性心肌梗塞的设置,与msc被调查以防止缺血性心肌病(50]。不过,其他的研究也看着msc治疗潜在的非缺血型心肌病的设置,包括化疗和扩张型心肌病的设置(47,63年]。然而,考虑到医疗保健负担由缺血性慢性心力衰竭表现,后来试验观察msc的治疗潜力外急性心肌梗死的时间(64年]。的研究调查病人的人口患有心力衰竭仍然是最重要的考虑到疾病状态仍然是发病率和死亡率的主要原因。此外,试验研究非缺血型高频是必要的。在生理和生化水平上,慢性缺血性心力衰竭改变微环境和生化环境发生的信号,从而改变心血管生理学(32,65年,66年]。除了msc、其他细胞疗法在临床试验也在考虑潜在的细胞替代疗法;不过多数试验仍然关注msc鉴于其可取的特点、易用性和可访问性(42,67年- - - - - -69年]。的确,没有其他细胞治疗心力衰竭继续尽可能多的潜在msc为真正的“现成”的方法,可以利用自体或同种异体形式。

7所示。临床试验的结果与msc

为主,临床试验表明,msc是安全管理的风险没有增加不良事件(18,42- - - - - -44]。此外,之前的试验结果表明,治疗后治疗心律失常的msc不会增加风险(42]。此外,研究表明显著改善病人运动耐量(42,44]。调查也想看看msc利用并发或辅助治疗与现有治疗方法的设置等高频机械循环支持设备可以提供福利70年]。虽然许多这些临床试验发现趋势改善纽约心脏协会(NYHA)类,结果并不总是显著或显著改善治疗与:组。然而,这一趋势似乎正在改变。最近的试验已经开始展示统计上显著的结果,可能由于几个因素,其中增加样本容量(42,44]。另一个因素起作用的观察结果可能在于msc。给药途径一直是焦点msc在高频的调查。初期的研究都是在急性心肌梗塞的设置,和冠脉内交付标准的做法是(71年]。限制内交付msc的途径是观察细胞迅速冲出去。调查人员试图增加冠状动脉的居住时间传递细胞,然后阻塞冠状动脉。到目前为止,还不清楚,这种方法增加细胞的数量在心脏。尝试了调查的替代方法。静脉注射同种异体msc测试在一个小试验研究非缺血型患者心肌病(72年]。作者推测,msc的抗炎作用可能的作用机制,因为细胞静脉注射。其他研究调查的角色endomyocardial交付msc和冠状窦方法,尽管后者是与骨髓送气音,而不是纯粹的msc (32,47,73年,74年]。然而,给药途径仍然是一个领域,需要更多的调查。

研究已经平息之前担心msc(安全管理7,64年,65年,69年]。这甚至被调查设置的扩张型心肌病(47]。POSEIDON-DCM试验的随机比较同种异体和自体msc为非缺血型扩张型心肌病交付transendocardially ([32])。尽管在一个小试验,初步结果是令人鼓舞的射血分数增加,显示同种异体细胞功能活动没有明显的严重不良事件。CONCERT-HF试验是一项正在进行的研究调查msc和c - kit⁺在缺血性心肌病心脏干细胞(NCT02501811),是,有趣的是,试验采用自体骨骨髓来源msc。而细胞治疗心力衰竭的原始方法专注于利用自体的细胞,调查人员正在使用同种异体细胞因为潜在的提供大量的细胞从病人没有收获。同种异体细胞可以从年轻的学科,获得细胞可能有更多的再生能力基于蛋白表达和生物信息学3]。此外,它已经表明,高频的核心过程,是一个炎症过程(36]。此外,它已被证明,msc是强有力地抗炎(5]。知道了这一点,因此,msc可能缓慢和反向高频的不良影响,如果没有太多的进展。最后,使用同种异体细胞将成本更低,能够提供一个真正的“现成的”方法。同种异体MSC治疗已被证明是安全有效的如自体MSC治疗(32,47,49,56,69年,73年,75年- - - - - -78年]。

msc的主要机制能够促进内源性修复是通过旁分泌信号;然而,细胞仍然需要磨练到感兴趣的领域和被保留,至少对于一些时间,对他们的治疗效果。此外,msc磨练的面积(s)必须至少有一些血管化鉴于msc法案通过旁分泌信号。当前政府msc仍然根深蒂固的传统方法包括静脉注射(IV)和心脏内的交货(IC)模式(34,42- - - - - -44,79年]。最近的试验研究同种异体MSC的使用,已安全有效的自体MSC治疗策略(在一个类似的能力42]。此外,临床前研究和临床试验的数据表明,年轻的捐赠者msc具有不同的信号通路激活与年长的捐赠者msc相比,考虑到年龄的改变细胞动力学msc (3,44]。因此,使用同种异体年轻捐赠者msc治疗的“现成”的治疗选择使msc更加有利的细胞治疗方法。这种方法被用于与同种异体间充质细胞前体Dream-HF试验(NCT02032004)。事实上,一个创新的msc可以提供缺少的组件推动msc作为高频的久的治疗选择。

8。与生物材料交付msc

交付与组织工程生物材料可以提供一个创新的交付系统,使msc进一步发展作为高频和其他心血管疾病的治疗选择。msc通过静脉管理方法有细胞珩磨的风险区域以外的损害心脏。而IC msc管理局将确认msc将出现在心脏,通常细胞注入到伤疤,鉴于其缺乏足够的血管供应,不好客的msc治疗。生物材料是获得越来越多的利益,特别是与新技术的出现,使创新的治疗方法。MSC的政府援助等生物材料支架有可能解决一些感知问题与MSC交付在高频的设置。间充质干细胞与生物材料在临床前研究中结合使用了一些可喜的成果。调查人员注入通过盐渍羟丙甲纤维素播种与msc和显示,LV重构和改善梗死扩张在大鼠心肌梗死模型80年]。另一种方法来提高保留移植细胞病变的心注入细胞在原位交联海藻酸水凝胶(81年]。脂肪msc嵌入在海藻酸保持他们的生存能力,保持他们的旁分泌潜力,没有免疫原性暗示使用海藻酸水凝胶可能是一个方法来提高交付msc在临床领域。类似的方法封装msc在藻酸盐凝胶补丁表明潜在的临床效益老鼠梗塞模型的证据改善心脏功能,降低疤痕大小,增加peri-infarct脉管系统(82年]。

理想的支架将允许交付msc以这样一种方式,使细胞发挥旁分泌信号和不妨碍这些分泌因子的释放。此外,用于细胞的支架交货不仅将创建一个向量交付的细胞也更好客的msc可以直接内源性修复的微环境。这也将是有利的,如果支架可以生成自己的新的血液供应。这将克服目前的困境如何目标msc的特定区域内移植的心脏以及担忧潜在敌对的环境中,postinfarction心肌。此外,生物可降解支架只存在暂时性的;一旦建立了细胞,支架将不再是必要的。msc用作治疗,目前的假设之间的一个暗示,msc通常直接启动和内源性修复的早期阶段,一旦这个过程充分展开,这些细胞不需要和不保留更长时间。理想情况下,支架会导致最小的炎症,仍仅是暂时性的,不需要删除,并促进血管生成。

9。细胞支架

已经提出几种方法或正在接受调查细胞交付替代品IV或IC的细胞。这些方法之间的细胞或组织的支架,electroshock-assisted细胞传递,聚合物运输(83年- - - - - -86年]。细胞疗法的批评指向可怜的保留的细胞,细胞的数量不足用于治疗,移植在高频的敌意条件差,破坏分子珩磨的信号,和多余的细胞外基质辅助细胞纤维化的陷阱administration-based疗法作为高频选项。细胞疗法中描述的潜在的缺陷都可以克服使用细胞/组织支架。以前,我们已经描述了一个血流动力学改善开发和演示细胞支架,以及促进血管生成(图2)[87年,88年]。这样一个细胞支架不仅允许足够的交货在细胞数量方面还位置可以放置在该地区的疤痕。此外,支架将提供一个更适宜居住的环境比周围的梗塞,否则会更加充满敌意的MSC函数。脚手架将骨髓间充质调节工作与细胞微环境更有利,促进细胞修复。msc与脚手架管理将提供必要的组件增加血管生成,同时减少需要珩磨和msc移植。利用细胞支架,与已知的心血管改善高频的设置,与msc、给他们的潜在细胞疗法,可以提供必要的组件在心力衰竭进展细胞疗法。

10。结论

msc曾一度被称为是理想的候选细胞——基于基因疗法。他们确定为改变再生医学细胞分化成终末细胞线路通过能力,允许捐献器官的短缺成为一个做不了许多终末期疾病的治疗。msc被进一步研究,这是他们的旁分泌信号已经成为热门话题,成为的特点使他们理想的候选人细胞疗法。能够调节细胞微环境通过各种细胞因子的表达和信号转导途径直接监管,促进内源性细胞修复被认为是msc的标志功能。此外,msc通过旁分泌信号能够招募的祖细胞再生过程中的帮助。临床试验表明,msc是安全的,可以作为治疗心衰的中流砥柱。小说在高频交付的msc治疗可以克服许多当前的缺陷如敌对环境的高频再生医学和保留的细胞。细胞支架在特定的msc可以确保关键数字能够到达目标区域,通过msc可以直接内源性细胞修复。

11。当前和未来的角度

msc的利益为其潜在细胞疗法以来他们第一次描述37年前。能力分化成终末细胞谱系诱惑调查人员相信在实验室创造器官的梦想已成为现实。直到最近,这是确定msc的治疗潜力主要在旁分泌信号的机制,而不是分化潜力。msc一直在调查大量的疾病状态。最具破坏性的和昂贵的疾病中目前仍然是慢性心力衰竭。msc作为潜在的治疗方法在高频的范围仍处于非常初级的阶段。而目前取得显著进展缺血性心力衰竭临床试验显示,msc不仅是安全管理,而且还可以提供备受关注的治疗中获益。然而,需要进一步的研究来阐明的理想交付msc在缺血性心肌病的设置,以及非缺血型心肌病的研究是必要的。msc功能改善的机制在起作用的分子和临床高频需要确定的状态。此外,临床相关端点的MSC治疗运动时间和功能能力等重要指标来评估我们努力改善心力衰竭患者的生活质量。

的利益冲突

作者没有披露。作者宣称没有利益冲突,关于这篇文章的出版。

确认

作者约瑟夫·巴尔博士要感谢他的帮助在回顾手稿和深思熟虑的讨论在这项工作的过程中。他们也愿意承认泰勒诺当帮助他准备的手稿。这项工作得到了研究生医学教育居民卓越和领导奖学金(ACP),萨维尔心脏中心,亚利桑那大学,温暖基金会和马丁和卡罗里德家族慈善剩余的信任。

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