干细胞在移植和免疫介导疾病中的治疗

尽管再生医学领域取得了巨大的科学进步，但还没有一种细胞可以治愈一切疾病和所有人。干细胞具有分化成多种细胞的能力，因此，医生、研究人员、患者和普通大众都对它寄予了很高的期望。干细胞研究人员从事不同的工作，包括治疗遗传疾病和生成新的干细胞衍生的人体组织和生物材料，用于制药、基因组学和再生医学。在过去的几十年里，从完成和正在进行的临床研究中获得的结果表明，干细胞在基础研究和现代医学的长期未来中的重要性和快速进展，表明干细胞在治疗退行性疾病、自身免疫和遗传疾病方面具有巨大的治疗潜力。

间充质干细胞(Mesenchymal stem cells, MSCs)由于其免疫调节特性，被认为是治疗免疫介导疾病的新药物。在细胞与细胞的接触中，通过可溶性介质的产生，MSCs可以调节T淋巴细胞、专业抗原提呈细胞、NK细胞、NKT细胞和中性粒细胞的增殖、激活和效应功能。

MSCs抑制炎症(M1)巨噬细胞并促进其在前列腺素E2 (PGE2)、肿瘤坏死因子α (TNF-)中替代(M2)表型的转化α-)刺激基因/蛋白6 (TSG-6)、白细胞介素- (IL-) 6和吲哚胺2,3-双加氧酶- (IDO-)依赖。与这些发现一致，S. Ravanidis和同事在他们发表于本期特刊的文章中描述了巨噬细胞和多能成体祖细胞(MAPC)之间相互作用的分子机制，MAPC是一种与MSCs共享中胚层起源的干细胞群体。S. Ravanidis等人发现MAPC以环氧合酶2- (COX-2-)依赖的方式抑制TNF-的分泌α同时，炎症巨噬细胞触发了MAPC的免疫调节特性，包括免疫调节介质(诱导型一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, iNOS)和COX-2)、趋化因子和趋化因子受体的表达增加。此外，S. Ravanidis和同事表明，MAPC分泌体抑制了自身反应性T细胞的抗原特异性增殖，并减弱了它们激活炎症巨噬细胞的能力。本文发表的数据揭示了MAPC与炎症巨噬细胞相互作用的机制，这对设计基于MAPC的炎症性疾病治疗新策略具有重要意义，髓细胞在炎症性疾病中发挥关键作用。

间充质干细胞是成体干细胞，可以从各种各样的出生后组织中分离出来。骨髓(BM)是分离多能间充质干细胞的主要来源。骨髓间充质干细胞有许多特性使其能够用于治疗:容易获得，快速增殖在体外主要组织相容性复合体(MHC)抗原表面低表达，轻微免疫排斥，在宿主内长期共存，多次传代后分化潜能维持，易于移植。由于骨髓间充质干细胞的来源涉及到骨髓的获取，这是一种高侵袭性的过程，因此人们强烈追求其他来源。在这个特殊的问题,BM-MSC的免疫调节特性,synovial-membrane-derived msc (SM-MSCs),人类placenta-derived msc (hP-MSCs),脂肪tissue-derived msc (AT-MSCs)进行了描述和他们的治疗潜力的急性肾损伤的动物模型,关节炎,肝纤维化。

由于AT-MSCs可以很容易地从抽吸中分离出来，所以AT是MSCs的一个重要来源。因此，Y. Wu和同事研究了AT-MSCs的细胞因子分泌谱，以进一步强调其在细胞免疫治疗中的潜力。正如Y. Wu等人所描述的，AT-MSC培养在表型上是异质性的，这表明所有AT-MSCs并不以相同的方式参与免疫抑制。虽然所有的AT-MSCs都能产生IL-6，但只有10-20%的AT-MSCs表面表达IL-6受体(CD130)。同样,干扰素,γ只有1.4%的AT-MSCs产生，而18-31%的AT-MSCs表达IFN-γ(CD119)提示AT-MSCs不产生炎性细胞因子，但有对炎性细胞因子产生反应的能力。Y. Wu和同事的研究结果表明，AT-MSCs在细胞因子分泌和受体表达谱上是异质性的，这对其未来的治疗应用是重要的信息。

I. Muñoz-Criado等人研究了AT-MSCs在严重骨关节炎(OA)动物模型中的再生潜力，AT-MSCs也是他们研究的重点。他们表明，髌上来源的AT-MSCs移植通过增加糖胺聚糖的产生和诱导内源性软骨形成，显著减少了oa相关的膝关节炎症和软骨退行性程度。I. Muñoz-Criado及其同事的研究结果强烈建议自体髌上来源的AT-MSCs移植作为治疗多发性退行性骨关节炎的新方法。

晚期肝纤维化可导致肝硬化、肝衰竭和门脉高压，通常需要肝移植。然而，肝移植有几个局限性，包括缺乏供体、手术干预的并发症、免疫抑制药物的副作用和高昂的医疗费用。因此，干细胞移植等替代方法被认为是肝移植的有效替代疗法。根据这些发现，J. Yu和同事表明hP-MSCs移植可以有效地修复四氯化碳(CCl)₄-)诱导大鼠肝纤维化，通过增强肝功能试验、改善组织病理学、减少天狼星红染胶原面积、下调纤维化标志物转化生长因子(TGF-)的表达来评价β)及平滑肌肌动蛋白(αsma)。此外，J. Yu等人利用绿色荧光蛋白证明，移植的hP-MSCs成功移植到损伤的肝脏中，能够恢复肝功能，表明其在治疗肝纤维化方面的治疗潜力。

在许多顺铂治疗的患者中，肾脏损伤是不可逆的，需要替代、减少或停止顺铂治疗。由于目前还没有与顺铂具有类似强效抗癌疗效的兼容、方便的化疗药物，因此顺铂的临床应用不能放弃。因此，研究人员迫切需要开发新的辅助疗法来减轻顺铂诱导的肾毒性和炎症。B. S. Markovic和同事证实，骨髓间充质干细胞可以通过诱导型一氧化氮合酶- (iNOS-)依赖的方式抑制免疫细胞的迁移和激活，从而减轻顺铂诱导的急性肾功能衰竭。他们注意到炎症细胞因子TNF-的水平显著下降α顺铂处理小鼠的血清中IL-17和抗炎细胞因子IL-10、IL-6、一氧化氮(NO)和kynurenine的水平升高，这表明msc以旁分泌的方式发挥其有益作用。此外，骨髓间充质干细胞或骨髓间充质干细胞治疗可显著减弱受损肾脏中的免疫细胞:巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞和T淋巴细胞的内流，并降低它们产生TNF-的能力α和IL-17。重要的是，抑制iNOS完全减弱MSC-CM的肾保护和免疫抑制作用。B. S. Markovic及其同事获得的结果证明，在旁分泌、inos依赖的情况下，骨髓间充质干细胞可减轻顺铂诱导肾毒性的炎症反应。这些发现可能有助于开发新的以骨髓间充质干细胞为基础的治疗顺铂诱导肾毒性的方法。

类风湿性关节炎是一种自身免疫性、全身性炎症性疾病，其特征是持续性炎症、广泛的滑膜增生、软骨和骨骼破坏，是Th1和Th17免疫反应增强以及T调节细胞和B调节细胞活性受到抑制的结果。MSCs有可能抑制Th1和th17驱动的炎症，并促进外周血淋巴器官调节细胞的扩张。因此，在本期特刊中，M. Yan和同事证实关节内注射SM-MSCs可通过减少Th1和Th17炎症细胞因子(TNF-)的产生来改善胶原诱导关节炎的临床和组织学严重程度α干扰素-γ和IL-17A)，并通过增加抗炎和免疫抑制IL-10的产生。此外，SM-MSCs小鼠脾脏细胞组成显示Th1、Th17细胞数量减少，Th2淋巴细胞、PD-1+CXCR5+FoxP3+滤泡T调节性细胞、CD19+CD5+CD1d+IL-10+调节性B细胞增多。M. Yan及其同事获得的数据表明SM-MSCs在类风湿性关节炎进展和发展过程中抑制免疫反应和炎症的治疗潜力。

虽然MSCs的免疫抑制特性在炎症和自身免疫性疾病的治疗中是有益的，但如果接受MSCs治疗的患者有原发或转移性肿瘤，这可能是一个严重的问题。M. Gazdic和同事利用转移性肺癌小鼠模型表明，静脉应用BM-MSCs显著抑制全身抗肿瘤免疫反应，减少肺浸润的树突状细胞、巨噬细胞和CD4+ T淋巴细胞的总数，降低细胞毒性T淋巴细胞和NK细胞的抗肿瘤细胞毒性，导致肺转移灶的扩张。iNOS和IDO抑制剂可消除这一现象，提示iNOS和IDO在msc介导的抗肿瘤免疫应答抑制中具有重要作用。M. Gazdic及其同事获得的数据引起了人们对msc为基础的治疗在恶性疾病遗传易感性患者中的安全性的严重关注。

总而言之，本特刊的文章提出了在炎症和恶性疾病中基于msc抑制免疫反应的分子和细胞机制方面的新发现，强调了临床前研究在开发高效和低成本再生医学中的重要性。

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