功能测试量表评估细胞治疗脊髓损伤的动物模型

文摘

最近,脊髓研究者关注多方面的方法治疗脊髓损伤(SCI)。然而,由于没有治愈赤字由SCI,各种治疗策略使用动物模型研究。由于缺少标准化的功能评估工具用于这样的模型,重要的是要选择合适的动物模型和精确的行为测试在评估潜在的科学治疗方法的疗效。在目前的审查,我们将讨论最近的证据关于功能恢复SCI在各种动物模型,总结目前使用的代表模型,评估最近的细胞治疗方法,旨在识别最精确和合适的尺度功能评估等研究。

1。介绍

脊髓损伤(SCI)被定义为任何损害脊髓或神经根。此类伤害往往会导致永久性的功能改变,如瘫痪或肌肉力量减弱,运动,或感觉受伤的地区。因此,SCI的病理症状可以取决于损伤和损伤的严重程度。SCI的年度发病率由于车辆事故或瀑布继续增加在全球范围内(1,2),SCI的需要开发新的治疗策略仍然迫切脊髓领域的研究。由于科学的流行病学和严重性,提出了各种治疗技术和生物材料(3,4]。大多数这些潜在的治疗药物主要是测试在各种动物模型的SCI(如老鼠、猫、狗、和非人灵长类动物)(5,6]。除了动物模型的固有优势的疗效评估潜在的治疗策略,这样的模型非常有用的评估损伤后感觉/运动损伤的程度。

在四个地区的脊髓(即。,cervical, thoracic, lumbar, and sacral), the cervical and thoracic regions are most frequently studied in animal models of SCI. Injuries to the cervical spinal cord affect most of the body, including the arms and legs [1,7),而胸脊髓和相关神经导致树干不稳定和下肢的运动异常。在啮齿动物和灵长类动物,这些区域的解剖位置允许SCI的简单归纳,分析,和治疗操作涉及到细胞或生物材料移植。基于特定的赤字,开发了各种行为测试来评估治疗后运动功能和恢复SCI的动物模型8- - - - - -10]。

目前的审查讨论最近的证据关于功能测试在各种动物模型的SCI,最合适的动物模型评价SCI,当前在SCI治疗治疗挑战。几项研究已经强调了需要一个成熟的,目标,和通用模型大鼠功能障碍的评定量表SCI-such低音部,比蒂,Bresnahan (BBB)规模8- - - - - -11)——我们关注合适的尺度评估行为,功能赤字,和一段恢复或治疗后疗效。

2。脊髓损伤的动物模型

2.1。创伤性损伤

自SCI后经常发生物理创伤(如车辆事故和瀑布),动物模型开发的SCI经常使用外部刺激如体重下降或剪辑压缩(总结图1)。在动物模型中,创伤性脊髓损伤者通常诱导通过挫伤、压缩、牵引或撕裂。其中,脊髓挫伤是最常利用的规模和严重性损伤可以精确调整和复制使用一个定义良好的重锤撞击器(12]。挫伤方法,它最初是用于开发胸SCI的动物模型,可引起严重的破坏和瘫痪,可危及生命,当应用于宫颈区域。因此,hemicontusion是首选的模型颈SCI (13]。在视频压缩模型,损害的大小和严重程度一直可以控制通过调整时间,力量,和角压缩。自压缩可能导致严重伤害没有横断,该方法便于调查恢复随时间的变化。牵引SCI可以使用专门的诱导脊髓牵开器,它允许实验者控制牵引的长度和持续时间14]。这种方法不仅损伤脊髓的结构也产生严重的神经元数量减少。SCI通过撕裂导致严重的不规则的轴突损伤,由于物理模拟脊髓损伤事故。裂伤诱导的动物模型是科学使用小说的叶片振动设备称为Vibraknife,它允许精确控制的深度和病变的大小没有椎板切除术(15]。

2.2。手术切口

手术切口通常是利用开发的模型SCI后穿透伤,如刀的伤口。由于脊柱的末端可以切割清楚、准确地使用刀片,这样的模型已经被广泛应用于神经再生和组织工程的调查程序(图1,上插图)。由于外伤不完全切断脊髓横断法更适合模仿“完整”SCI的症状,病人的展览和永久损失函数下受伤的网站。因此,横断SCI模型被用来探索每个脊髓段的功能和评价功能和解剖后再生完全横断(7,16,17]。此外,部分通过单边横断,背、腹侧半切术是非常有用的调查治疗移植等挑战。功能和解剖的改变可以更精确地检查通过比较同侧和对侧的的区域(18- - - - - -20.]。

2.3。缺血性病变

脊髓和脊髓运河可以由于缺血严重受伤,可引起血管堵塞或主动脉闭塞。最近的动物研究经常利用光化学缺血诱导血管堵塞(21- - - - - -23]。在这种方法中,以下系统注入染料如玫瑰红、脊髓血管局部辐照氩离子激光(560海里)。随后的光化学反应导致血管瘀没有椎板切除术,从而导致组织梗死和功能性的赤字。相比之下,主动脉闭塞使用阻塞导管(很容易被诱导24),它允许闭塞的持续时间和严重程度的控制。

2.4。药物引起的病变

SCI的药物模型的主要优势是组织损伤和功能赤字可以通过局部注射诱导,而不需要椎板切除术。因为病变区域和功能结果是高度可再生的,药物引起的SCI模型已广泛应用于这一领域的研究。局部注射excitotoxic药物如使君子氨酸、谷氨酸、n -甲基- d或通过神经元损失红藻氨酸诱导SCI和随后的炎症25]。demyelination-induced SCI模型也适用于评估remyelination治疗的疗效。药物cuprizone和溶血卵磷脂等常用模型多发性硬化(9),因为这些药物引起部分髓鞘脱失当注射脊髓的特定位置上。此外,demyelination-induced SCI的动物模型可以使用泰勒鼠开发脑脊髓炎病毒和鼠肝炎病毒(26),允许研究人员检查remyelination或许旺细胞移植的疗效。

3所示。治疗方法和功能恢复干细胞损伤的动物模型

目前还没有治愈赤字诱导通过SCI、各种治疗策略使用动物模型进行了调查。虽然细胞移植的疗效已经检查了几个试验中在过去的几十年里(4),使用多方面的治疗方法包括新型生物材料或cell-encapsulated支架最近增加(图2(c))。有趣的是,越来越多的证据表明,一些细胞类型的集成和结合生物材料促进再生和功能改善SCI后(27- - - - - -30.]。的总结表中提供的相关结果1。

3.1。间充质干细胞(msc)或骨髓基质细胞(bmsc)

由于MSC是容易获得自体骨髓或其他来源,研究关于MSC-encapsulated使用MSC移植或植入的微型显著降低免疫反应近年来大幅增加。msc / bmsc分泌大量的神经营养因子,可以通过直接移植,移植静脉注射或鞘内。最近的证据表明,这些神经营养因子支持中枢神经系统损伤后再生。例如,直接注入神经营养因子等脑源性神经营养因子(BDNF)提高神经元的存活和轴突生长在动物模型SCI (31日,32]。

代表纤维蛋白纤维蛋白质,防止血液凝固,被广泛用于开发生物聚合物支架。Itosaka et al。19)报道,当bmsc提供结合纤维蛋白基质,模型大鼠表现出显著改善神经功能的恢复,而当bmsc单独注射。特别是,显著改善运动机能观察(运动功能测试规模,BBB评分= 15)。BBB等级是用来评估运动机能,21和BBB评分显示完成后恢复运动功能损伤。额外的研究已经证明,msc封装与合成聚合物(如聚(lactic-co-glycolic酸)(PLGA)或N - (2-hydroxypropyl)甲基丙烯酰胺)附加到氨基酸水凝胶(Arg-Gly-Asp (HPMA-RGD)水凝胶)可以植入脊髓受伤的腔,导致增加组织再生以及显著提高功能恢复(BBB评分= 10)[27,33,34]。前1 - 6个月的恢复,结构支架或水凝胶可以促进组织再生和功能改进,协助疗愈的传播因素受损脊髓腔内。总的来说,这些结果表明,联合治疗涉及细胞移植和生物材料植入从SCI加速复苏,相对于单独使用治疗。

3.2。神经干细胞/祖细胞(NSPCs)

各种研究调查NSPCs-which的角色能分化成神经元,星形胶质细胞,或者oligodendrocytes-in神经元再生SCI后(35]。研究表明,移植NSPCs可以促进功能恢复通过neuroregenerative过程(例如,remyelination) [28]。2002年,邓和他的同事们(29日)报道,神经干细胞(nsc)植入胸脊髓受伤使用PLGA支架(NSC-PLGA)生产数量的增加皮质脊髓束纤维经过损伤中心和显著提高运动机能10周后植入(BBB评分= 10)。这些发现符合杜和他的同事们(的30.),他也证明了NSC-PLGA在组织再生的治疗效果和运动功能(BBB评分= 4)。令人惊讶的是,治疗效果增加了两个(BBB评分= 8.8)当neurotrophin-3和受体酪氨酸激酶C在nsc表达增加。研究人员一直证明了NSC-PLGA的治疗效果在老鼠和SCI的灵长类动物模型。普和他的同事们(31日)报告了类似的复苏的水平在非洲绿猴NSC-PLGA植入术后(先生得分= 15)。先生规模是用来评估函数在灵长类动物,和最大得分67分被认为是代表完全恢复。然而,nsc的使用并不能保证改善治疗结果。虽然应用壳聚糖或纤维蛋白通道充满NSPCs SCI腔促进nsc的生存,这些动物展览没有功能的改善赤字(32,36,37]。这些结果表明,治疗效果只是最大化当nsc管理与某些生物材料和结构支架,如NSC-PLGA脚手架。

3.3。诱导多能干细胞(万能)

由于细胞则可以来源于体细胞通过重组技术,研究人员评估了万能干细胞治疗各种疾病的效用。万能的使用是有利的,可以引导这些细胞发展成各种细胞类型分化通过修改协议。nsc由万能干细胞可以通过转换诱导(iPSC-NSCs)或通过体细胞(iNSCs)的直接转换。胚状体的身体(EB)形成过程可以用来生成由万能干细胞nsc(数字2(b)和2(c)),后完成iPSC-NSCs的治疗应用的方式类似于用于胚胎或成人nsc,如上所述(数字2(d)和2(e))。一些报告表明,直接移植iPSC-NSCs抒发疗效在老鼠和SCI的灵长类动物模型(35,38,39]。纳特和他的同事们(39)表明,脊柱内的嫁接iPSC-NSCs导致成功的集成和受伤的颈段内神经元分化。同样,iPSC-derived EBs(图的应用2(c);即。,the prior status to NSCs) on a 3D fibrin-based scaffold (or a mixture composed of iPSC-NSCs and hydrogel) promotes neuronal survival and differentiation. These results indicate that iPSC-NSCs combined with biomaterials promote repair following SCI [40,41]。进一步的研究显示,iNSCs也促进神经功能恢复的SCI大鼠模型,正常nsc的治疗效果相似(42,43]。值得注意的是,应用程序中的iNSCs PLGA或PLGA-polyethylene乙二醇(PEG)的支架也促进组织再生和功能恢复。然而,结合PLGA-PEG支架的治疗效果大于的PLGA支架(44]。各种研究也报道,雪旺细胞的移植45- - - - - -47),星形胶质细胞(48),鼻嗅黏膜细胞(49),牙髓干细胞(50),和脊髓细胞(49)与生物材料显著增强修复和恢复SCI后(51]。总的来说,这些结果表明,最合适的细胞和生物材料应选用最大化组织再生,促进恢复功能赤字SCI后。

尽管最近进步,许多安全问题与移植相关的非终结符分化细胞,干细胞和细胞则可能增加患医源性畸胎瘤的风险或肿瘤。为了解决这个问题,研究者们调查了治疗策略的影响涉及多种体细胞类型的移植,如完全分化星形胶质细胞、雪旺细胞、嗅鞘细胞,和脊髓细胞。随着损伤的范围和严重程度SCI后由于挫伤或横断不同,细胞疗法更频繁地应用于基因治疗或药物治疗/神经营养因子。细胞治疗是临床有效,移植细胞应该使轴突的再生和功能替代丢失的细胞。尽管最近的临床试验广泛调查这些策略(52),细胞疗法的固有风险凸显了需要开发药物或生物材料策略(例如,甲基强的松龙)促进轴突再生。

4所示。行为测试量表来评估运动机能

正如前面提到的,各种动物模型已用于科学研究。由物种,动物模型可分为损伤方法,段脊髓受伤。此外,有多方面的SCI修复的治疗方法,如干细胞移植、政府的神经营养因子,或cell-encapsulated支架移植。考虑到巨大的因素的多样性,很难比较和解释这些研究的结果。因此,需要普遍、客观指标功能障碍/改善仍然是至关重要的。此外,评估不同治疗策略的影响时,必须考虑两个解剖和功能恢复。事实上,解剖复苏定义基于神经元数目的增加,轴突再生和减少损伤大小没有伴随功能恢复仍不足。基于这种考虑,我们建议对功能恢复的评估是基于一个统一的数值评分系统为每个模型(啮齿动物/灵长类动物)和病变部位(颈胸/)。BBB和先生天平代表统一指数老鼠和灵长类动物,分别。总结测试类别和评分指标提供了表2和3,分别。

4.1。啮齿动物胸脊髓损伤模型

以下4.4.1。BBB规模

BBB规模是一个代表功能测试管理胸SCI后损伤(8,11]。如前所述,胸SCI模型的开发相对容易和危险远比颈椎模型的发展。此外,老鼠比灵长类动物模型由于模型更有效缓解所需的操作和维护水平在动物设施。因此,大多数科学研究涉及的使用与胸脊髓损伤大鼠模型。BBB评级规模一直被用来评估胸SCI大鼠。因此,许多研究报告只BBB评分,允许足够的估计损伤后功能障碍的严重程度。即BBB尺度函数作为一个统一的指标,允许简单的治疗效果的评价和讨论。BBB规模评估损害基于运动在一个开放的领域,它允许研究人员观察自主运动,肢体运动,躯干的位置,步进模式,爪子和尾巴的位置。值得注意的是,分数可以评估在恢复过程的不同阶段:早,SCI后中间,和后期阶段。在早期阶段,肢体动作包括臀部、膝盖,脚踝,和树干职位评估(BBB评分=主),其次是爪位置、步进运动,在中间阶段和肢体协调(BBB评分= 0 - 5)。 In the late phase, paw position—especially initial contact and lift-off behaviors—trunk instability, and tail position are used to evaluate the extent of functional recovery (BBB score = 0–8). A total maximum score of 21 points indicates normal function or complete recovery. However, as the BBB scale was developed to assess rat models of thoracic SCI (T₇- t₉通过挫伤)诱导,有几个限制关于其科学的一般用在所有大鼠模型。此外,老鼠可能适应户外环境,虽然可以解决此问题通过限制测试时间在康复。

4.1.2。路易斯维尔游泳量表(LSS)

LSS是由史密斯和他的同事们设计的(53)在2006年的评估下肢功能在游泳。尽管BBB和LSS可以用来评估减值和复苏大鼠胸contusion-induced (T₉SCI, LSS BBB规模具有一些独特的优点。正如前面提到的,适应和康复的住房条件取决于受伤的动物。因此,游泳测试可以用来提供一个新颖的环境,避免培训效果的影响,允许更精确的评估运动能力。LSS评估函数基于以下五类:下肢运动(LSS得分= 0 - 4),交替(得分= 0 - 3),前肢依赖(得分= 0 - 4),树干不稳定,和身体角(得分= 0 - 6)。总最大得分17分表示正常功能。BBB一起规模、LSS已成为广泛用于评估损伤和恢复后胸受伤的老鼠。然而,随着静止的行为都可以影响情绪状态/萧条[54),游泳能力应该在有限的时间内测量。

4.1.3。联合行为评分(CBS)

盖尔和他的同事在1984年形成的(55),哥伦比亚广播公司(CBS)是最古老的评定量表评估的赤字后胸contusion-induced SCI (T₈)。函数是评估基于以下八类:下肢运动(CBS得分= 0-45),脚趾和位置(得分=清廉)传播,戒断反应后疼痛或压力刺激(得分= 0-15),扶正(得分= 0 - 5)和维护在一个斜面上的位置角的增加(从0°)(得分= 0-15)。此外,躯体感觉功能是通过热板试验,检查的延迟舔时前掌和后掌放在一个盘子预热至50°C(得分= 0 - 5)。最后,在游泳测试,使用的频率突起物游泳和爬(得分= 0 - 5)记录。最大CBS得分100分表示严重瘫痪的老鼠。然而,哥伦比亚广播公司(CBS)分数的范围相当广泛,从不同的观察很难获得一致的结果。由于这些限制,范围的成绩最近开发的BBB和LSS要窄得多。

4.2。啮齿动物颈脊髓损伤模型

4.2.1。准备马丁内斯的规模

因为宫颈SCI是潜在的威胁生命,尺度功能评估胸SCI后颈SCI比那些更发达。目前,只有一个这样的规模被设计用于宫颈SCI模型:马丁内斯的规模56]。2009年,马丁尼和他的同事们开发这个量表检查颈后功能恢复(C₄半切术。规模由八个类别,允许独立的评估的前肢和后肢骨骼:关节运动(得分= 0 - 6),重量支持模式,数字位置,爪子放置在步进(得分=清廉所有)。肢体的协调和尾巴的位置也评价(分数= 0 - 4)。总最大得分20分表示完全恢复功能。宫颈SCI影响前肢和后肢骨骼,马丁内斯的规模适合的精确评估在所有受影响的肢体功能恢复。马丁内斯的规模的主要优势是这个评分系统可以用来评估功能恢复后颈胸或SCI大鼠。正如前面提到的,虽然各种等级量表开发了,各自拥有一系列不同的局限性。解决这些局限性,其他行为如猫步测试(57[],步态分析58)、网格走测试(59],倾斜试验(60)已经与等级量表结合使用,使更精确的评估治疗效果。颈SCI可以影响前肢和后肢功能,测试程序和类别应划分根据颈SCI的肢体在动物模型。作为如此规模的分数也可以影响培训效果,动物运动应该在短视频会话,紧随其后的是单独的前肢和后肢功能评估。

4.3。灵长类动物胸脊髓损伤模型

4.3.1。先生的规模

最近在SCI研究灵长类动物模型的使用增加了。2002年,苏雷什先生和他的同事们(61年)开发了一个量表,用来评估函数在胸SCI的灵长类动物模型。基于CBS的老鼠,修改后的规模应用在帽子的猴子(猕猴属辐射动物胸(T后)₁₂- l₁半切术。先生的规模评估功能障碍基于以下两类:反射响应和运动行为。把握,跳跃、复原和戒断反应由于扩展,压力,痛苦,和位置是评价(分数= 0-22)。此外,总运动在宽阔的跑道,狭窄的光束(得分= 0-15)和网格跑道(得分= 0-20)检查在不同的时间间隔。最后,灵长类动物是跑步机测试速度不同(得分= 0 - 5)和斜坡(得分= 0 - 5)水平。总最大得分67分先生被认为是一个指示性的完全恢复。虽然很类似于老鼠的CBS,先生的规模是特定于灵长类动物更详细,包括额外的标准。

4.4。灵长类动物颈脊髓损伤模型

4.1.1。Nout的规模

Nout和他的同事们(62年)设计了一种新颖的运动功能评定量表的评估颈的恒河猴模型(C₇)科学。Nout的规模严重分为两类:运动和手的功能。运动成绩是基于通用运动和树干不稳定(得分= 0 17),下肢运动,体重的支持,步进,和程度的下肢(得分= 0-21)和前肢(得分= 0-28)功能。由于与颈SCI相关的潜在障碍,手功能也是对象操作(得分= 0 - 13),期间进行把握,数字运动(得分=主)。最高得分87点Nout的规模被认为是一个指示性的完整的功能恢复。

总的来说,这些发现表明,准确和统一的标准应该被用来评估电机/感官功能SCI的啮齿动物和灵长目动物模型,为了提供更客观的评估治疗策略。这些等级量表应该适合动物的功能评价基于物种和损伤类型。坚持使用这种尺度将导致更有效的和有效的科学的治疗。

除了老鼠/灵长类动物模型,一些研究也在SCI的犬模型评估治疗策略(63年,64年]。行为评估犬模型是基于Tarlov规模(65年),最初设计用于在啮齿动物。这个修改Tarlov规模评估基于步进电动机协调行为/规律[64年,66年]。

5。未来的发展方向和结论

在目前的审查中,我们总结了现有的证据对SCI的动物模型,细胞治疗策略和等级量表用来评估SCI后运动功能。近年来加强科学方法的精度降低的变化引起的损害在受伤。使用统一的功能指标与这些更精确的方法允许足够的评估潜在的科学治疗方法的治疗效果,而不需要额外的描述。当选择了合适的动物模型和等级量表,我们的审查表明,前面部分中描述的功能分数代表通用评估动物的功能状态。使用定义的动物模型和合适的指标也可以帮助确定最有效的治疗方法,提高科学研究的再现性。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

Woon Ryoung金姆和Minjin Kang贡献同样这项工作。

确认

支持的这项研究是生物和医学技术发展项目(NRF - 2016 m3a9a5916225 Dongho水杨梅属植物)和基础科学研究项目(2016 r1d1a1b03930397 Woon Ryoung Kim)韩国国家研究基金会(NRF)由教育部、科学技术和格兰特的韩国卫生技术研发项目通过韩国健康产业发展协会,由卫生部&福利,大韩民国(HI14C3347, Dongho)。

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