血管结构和功能在骨骼和血管龛

文摘

骨提供了培养微环境细胞类型的数组,坐标框架的重要生理功能,如能量代谢、矿物质的体内平衡,骨,生血作用。血管内皮细胞形成一个错综复杂的网络,在骨骼组织和维持各种微环境。最近鉴定的异质性的脉管系统支持的存在多个骨髓内血管龛室。一个独特的细胞和综合因素定义一个特定的微环境,提供监管信号调解一个特定的函数。本文讨论了最近的事态发展在我们的理解在骨血管龛,起到至关重要的作用在调节行为的多功能造血的间充质干细胞在开发和体内平衡。

1。介绍

最近血管生物学的进步增加了我们的理解和知识的血管在各种生理和病理条件及其特点。血管不仅作为运输管道系统还在器官发展扮演着重要角色,组织形态发生炎症、伤口愈合障碍的形成,(1- - - - - -4]。此外,积极参与血管的许多疾病的发病机理提出了一个基本需要理解这些通用的交通网络在体内5]。血管形成的一个组成部分骨骼系统中扮演多个角色维护骨骼内稳态。血管的重要性在骨骼最初被外科医生修复和愈合的骨折(6,7]。所发挥的重要作用在骨骼骨血管发展(8- - - - - -10)和骨折修复(6,9,11)一直是一个激烈的领域的研究。此外,特异性贡献等骨的多向性的功能调节全身代谢(12- - - - - -14),大脑功能(15- - - - - -17),和矿物质体内平衡(18- - - - - -20.仍然需要被理解。

据报道,血管骨提供培养微环境造血干细胞(hsc) [21,22)和间充质干细胞(msc) [23,24]。各种微环境在骨骼特征仍然需要了解它们的功能在开发期间,增长,疾病。最近的技术进步在骨骼成像大大改善我们的骨骼血管的基本知识。本文旨在概述近期的发展和当代对骨血管及其微环境的理解。

2。血管结构和人物塑造的骨骼系统

2.1。骨骼的血液循环

骨头有一个广泛的血管(图网络1)消费几乎休息10 - 15%的心输出量(25,26]。血管的空间排列使效率和最佳运送氧气和营养骨髓隔间内的不同地点。不管骨头类型,骨骼的主要血供来源于动脉进入皮质区,这与髓血窦最后退出骨通过静脉27,28]。然而,形状和类型的骨架可能影响毛细管网现有的安排之间的动脉和静脉。典型的长骨头,如股骨和胫骨,是由几个动脉和小动脉,分类根据地区的血液供应。中央动脉也称为营养动脉进入骨通过孔和分支成许多小动脉和小动脉供应最大地区的成人骨头。它维持高血压到达遥远的地点,通常终止进入毛细血管出现在干骨后端和骨内膜。有一个大的中央静脉接收血液从毛细血管出现在不同地区和下水道缺氧血和营养浪费从骨29日]。骨膜动脉供应骨的外表面和连接到哈弗斯动脉皮质区域中通过福的动脉。哈弗斯动脉平行的纵轴长骨皮质而短福尔动脉运行垂直于长骨轴(30.,31日]。哈弗斯动脉最终收敛到metaphyseal毛细血管提供血液进入髓。相比之下,从骺动脉血液供应没有路线进入髓地区长骨头,因此维护一个单独的松果体地区的血液循环。骺动脉进入骨从大量网络periarticular血管丛长骨头的末端附近。骨骺的静脉中血液相比相对较小的静脉髓区域(图中1)。

2.2。异质性在血管

散度在动脉血液供应设想的存在多个静脉和毛细血管亚型在骨头。然而,这些血管多样性欣赏直到最近还没有好。有孔的或正弦毛细血管形式大部分骨骼血管的血管。这些都是高度支化的血管网络存在于骨骼的骨髓腔。正弦内皮细胞表达血管内皮生长因子receptor-3 (VEGFR3),而骨动脉内皮不利于VEGFR3 [32]。在骨血管结构可以划分为层粘连蛋白^{+ /低}本来就^−/低正弦曲线,本来就⁺层粘连蛋白⁺骨内膜的血管,本来⁺层粘连蛋白⁺中央动脉(33]。调查血管在产后开发识别了一个叫做H型的新血管亚型出现在积极发展地区的骨头。他们命名类型H作为表达高水平的血管标记,endomucin (Emcn)和CD31 (Pecam1)与正弦血管相比,低水平的表达这些标记从而称为L型(8,10]。

积极增长的骨头,H型船只出现在干骨后端和骨内膜区域,而L型血管支配整个髓。H型毛细血管是线性结构,柱状排列血管分支网络相比,L型毛细血管。H型船只的主要方面,调节血管生成在骨,包含bulge-shaped lumenised结构(10,29日]。然而,这些独特的功能意义结构的血管前是未知的。动脉和小动脉表达ephrin B2 (Efnb2)和阴性Emcn表达式。内皮细胞在类型的分组人口H内皮,Efnb2和Emcn表达,提出了生成小动脉的血管(Efnb2 + Emcn−)。这类型的小分支H血管的显示表达其他动脉标记如Sox17和neuropilin-1 [34]。动脉紧紧包裹α光滑的肌肉肌动蛋白+ (αSMA +)间充质细胞,而较小的小动脉αSMA−和血小板源生长因子受体β+ (PDGFRβ+)血管周的细胞。多种类型的骨间充质细胞及其与血管亚型在本文稍后讨论。因此,骨脉管系统是异构的,独特的,需要深刻的调查来了解组织血管的修改和专门的功能。

3所示。骨的血流量和氧合

血管的空间布置是复杂而独特的在每一个组织提供适当的氧气和营养供应整个组织或器官。组织不同的血管亚型在长骨头表明一种特殊的血液流动模式。血液速度较高的H型血管相比,L型血管。当从H型毛细血管血液流动,血液速度与每个血管分支滴干骨后端实现特有的低速度L型毛细血管的骨干。频繁的分支和联接的血管网络骨干保持低生长毛细血管血液速度(29日,35]。

3.1。氧气在骨血管微环境

独特的血流模式骨恰逢氧气骨微环境状态。测量当地的氧张力(pO₂)表示,阿宝活老鼠₂在骨内膜骨地区高于在更深的正弦地区。骨内膜的地区由H型vascularised毛细血管和小动脉相比,L型血管正弦地区(36]。它也表明低在动脉血管渗透性和H型血管保持低活性氧(ROS)的微环境有窗的相比,高渗透正弦曲线(35]。分析小鼠肝星状细胞在Hoechst-perfused表明长期肝星状细胞(LT-HSCs)的本地化仅限于灌注最少的地区在大英博物馆37,38]。肝星状细胞的低氧或缺氧微环境支持维护和保护他们免受氧压力造成的损害39]。Hypoxia-dependent稳定缺氧诱导因子(HIF)是必不可少的规范化HIF-mediated信号通路,在血管中扮演不同角色8,34),间质细胞(40),和造血的细胞(39,41,42在大英博物馆微环境。

缺氧和HIF-1α介导调节软骨细胞生长和存活对软骨形成和增长板块发展至关重要43,44]。一个重要的下游HIF-1的目标αVEGF,血管形成的基本因素需要在生理和病理条件下(45]。VEGF起多向性的作用在调节几个流程在骨骼发育,成长,和修复(46]。基因在软骨细胞的研究说明基本功能的VEGF在血管新生和骨形成除了调节软骨形成(47,48]。因此,hypoxia-mediated监管的低氧诱导因子控制VEGF水平血管生长和骨在骨49,50]。稳定的低氧诱导因子在osteoprogenitors结果在HSC利基市场的扩张和促进红细胞生成素生产骨(51]。肝星状细胞也利用低氧诱导因子的信号来精确调节细胞周期和静止状态在大英博物馆42]。

遗传和药理操纵发展中斑马鱼血液流动的一氧化氮合酶在原始信号影响肝星状细胞导致缺陷HSC发展(52]。血液流动也是一个重要的球员在动员造血的细胞从骨头到各种器官和组织。在老鼠中,正弦船只有高渗透促进公司的迁移和分化(35]。数量下降的H型血管和小动脉年龄骨导致减少骨骼血液灌注和HSC函数(29日,34]。此外,操纵骨的血液循环会导致有缺陷的血管生成和骨形成29日),这表明血液流动老年性骨质流失的潜在原因。这些引人注目的证据认为血液流动的重要性在维持骨骼体内平衡调节骨形成和造血作用。

3.2。临床血液流动骨架的重要性

尽管骨骼结构的差异,研究从啮齿动物模型已经发展的有益人类骨骼疾病治疗策略目标。基本的了解血管和骨骼系统主要来源于血液流动在啮齿动物模型中发现。啮齿动物展示老年性骨质疏松与人类相似。值得注意的是,减少骨骼的识别动脉小鼠毛细血管与年龄(34)与股动脉血流下降与年龄有关的人类(53]。最近的降低H型血管年龄和骨质疏松性人类受试者54)强调调查骨骼血管啮齿动物的重要性。

越来越多的临床证据表明血液流动的重要性在维持体内平衡的骨骼系统。骨骼的血液供应减少测定老年妇女骨质疏松性条件(55]。骨骼的血液供应损伤引起骨细胞的死亡导致骨坏死的发展条件(56]。单边动脉闭塞性疾病患者的比较研究显示有害缺陷血液流动对骨矿化作用的影响(57]。缺陷血液流动在软骨下的地区已被确定为一个潜在的机制产生骨关节炎(58]。系统性疾病如糖尿病(59),慢性阻塞性肺疾病(60)和高血压(61年],损害血管灌注与骨相关的缺陷。此外,血液供应至关重要的起始骨折愈合过程中骨痂形成和修复(6]。有缺陷的血管的形成是在骨折部位显示观察延迟愈合和再生过程(50]。因骨量减少卧床休息和后肢卸货也伴随着血液供应骨的变化(62年,63年]。尽管临床数据支持实验发现,需要进一步的研究来理解分子机制参与这些临床的生成条件。

4所示。间充质细胞的血管微环境

4.1。类型的间充质干细胞和祖细胞形成骨髓基质

间叶细胞谱系细胞由骨髓基质细胞大多数人口形成的骨髓微环境的重要组成部分。多能间充质干细胞和祖细胞(MSPCs)可以生成各种类型的骨髓间充质基质细胞包括成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、网状细胞。理解BM基质细胞的层次关系仍然是一个密集的研究领域。虽然MSPCs在不同器官的血管周的起源已经建议(23),不同的波已确定在发展中骨髓基质细胞(64年,65年]。遗传谱系追踪技术提供了重要的知识在理解异质性与BM间充质细胞。Nestin-GFP +细胞包裹形成动脉内皮细胞(ECs)和H型毛细血管。血管周的Nestin-GFP +细胞识别标记MSPCs早期,可生成骨髓基质和bone-lineage细胞(66年]。同样,osterix +新生儿间充质细胞具有潜在生成骨谱系细胞,软骨细胞,脂肪细胞,BM基质。相比之下,osterix +胚胎和成年间充质细胞显示有限的潜在64年]。值得注意的是,osterix +和Nestin-GFP +细胞附近存在H型毛细血管和缺席perisinusoidal L型毛细血管(8,35]。Perisinusoidal基质细胞表达瘦素受体(LepR)提出了促进bone-lineage细胞标记在早期发育时(67年]。值得注意的是,LepR表达式在成人间充质细胞促进他们的脂肪形成的潜在抑制成骨细胞的命运68年]。LepR +细胞趋化因子配体为C-X-C图案12 (Cxcl12)表达细胞在骨髓69年]。Cxcl12 Nestin-negative表达间充质细胞提供HSC支持微环境(70年]。因此,这将是有趣的使用诱导(-克里尔)系统了解stage-specific BM LepR +细胞基质的贡献。

nonperivascular原产地在血管周围MSPCs相反,细胞也被确认为骨细胞谱系和BM基质。血统追踪细胞起源于chondrogenic使用Col2-CreER系统展示了他们潜在的形成骨细胞谱系和Cxcl12-abundant网状基质细胞(65年]。同样,血统追踪使用其他chondrogenic Sox9, Aggrecan等系统克里尔也证实了生成多个间充质细胞谱系细胞的潜力。识别Gremlin1作为细胞的标记与osteochondroreticular潜在表明可能存在不同的祖亚型MSPCs池内。无性繁殖系地扩大Gremlin1 +细胞在生长板和干骨后端地区被确定,他们缺乏脂肪细胞的分化潜能71年]。这些研究表明在MSPCs异质性的存在,需要了解亚型在人口来识别他们的等级关系。

4.2。本地化的间充质基质细胞血管利基

本地化的MSPCs表明,骨髓微环境内的多个区域可以支持并为MSPCs提供利基市场。Col2 +、Sox9 +和Aggrecan +细胞位于生长板,这是一个无血管的区域(65年]。Gremlin1 +细胞在生长板和干骨后端区域(71年]。Nestin-GFP +细胞在动脉和位于干骨后端(35,66年]。PDGFRβ+间充质细胞显示分布格局类似于Nestin-GFP +细胞(34]。多数osterix + H型血管周围细胞位于干骨后端(8,64年]。LepR +和Cxcl12 +细胞主要是局部的L型(perisinusoidal)血管周围67年,68年]。软骨细胞存在于无血管的区域,通常在生长板或骺骨头的区域(65年]。成骨的祖细胞是专门的H型血管周围局部干骨后端和骨内膜区域(8]。脂肪细胞和脂肪细胞优先出现在perisinusoidal空间的骨干68年]。网状细胞L型血管周围也本地化perisinusoidal地区(67年,69年]。血管平滑肌细胞αSMA + periarterial细胞紧密包装动脉在骨髓微环境8,34]。因此,异质BM的亚种群间充质基质细胞优先集中在特定的血管亚型,建议专业血管微环境(图的存在2)。

证据表明,血管所扮演的重要角色在支持当地的微环境。高表达的pro-osteogenic因素H型血管生成osteoprogenitors所需的微环境。促进骨的H型毛细血管导致改善osteoprogenitor数字(8,10]。同样,血小板源生长因子B (PDGF-B)发布的内皮结合PDGF受体存在于间充质细胞激活生长介导的信号通路(72年]。过度的PDGF-B骨内皮PDGFR增加β+血管周的骨髓间充质细胞(34]。间充质细胞也释放血管生成因素如VEGF、检验、FGF, BMP (3,4保持相互关系在特定骨髓微环境调节。

5。造血干细胞(HSC)血管微环境

5.1。骨髓内皮细胞在HSC维护

强烈的ECs相互依存和肝星状细胞已经说明了在原始的和明确的造血作用[22,73年,74年]。大英博物馆的重要性脉管系统最初只在血栓形成赞赏,干细胞动员、和导航21]。识别的长期(LT)肝星状细胞的血管生成附近发生一个巨大的兴趣领域了解骨髓血管利基(75年]。培养ECs nonhaematopoietic器官如心脏和肝脏被确定维持肝星状细胞在体外同时,ECs从肾脏缺乏这种潜在76年]。后,识别组织分子信号ECs (77年]提出独特的潜力相比,深刻地支持肝星状细胞和造血作用骨髓内皮ECs的其他器官。

内皮删除特定的糖蛋白130 (gp130),亚基结合il - 6趋化因子家族的受体,导致hypocellular骨髓,HSC数量减少(78年]。再生的正弦ECs辐照后严重影响在抑制VEGFR2信号与抑制性抗体(79年]。E-selectin被认为是专门用骨髓内皮细胞表达,和删除这个基因增强HSC静止和耐辐照80年]。除了直接细胞接触,ECs说明释放可溶性的因素称为angiocrine肝星状细胞微环境的调节因子(2]。Cxcl12和干细胞因子(Scf)是BM ECs的重要和广泛调查angiocrine因素参与调节HSC体内平衡。内皮特异性删除自洽场导致HSC数量减少和降低潜在的重新在BM移植(81年]。在类似的研究中,删除Cxcl12 ECs导致损耗的肝星状细胞和他们的长期重新繁衍活动(69年]。在最近的一项研究中,激活ECs Notch信号导致细胞的扩张和angiocrine组件HSC的微环境。内皮Notch信号促进新型H毛细血管的形成,小动脉,PDGFRβ现金流量表+血管周的间充质细胞,细胞水平(34]。

5.2。小动脉的长期肝星状细胞微环境

小动脉的动脉ECs组成的微环境和周围的喜欢的《忍者外传2》+间充质细胞被证明保持HSC在静止状态(82年]。同样,正弦血管和周围LepR +间充质细胞也显示提供微环境来维持HSC人口(83年]。在另一项研究中,α-catulin GFP + c - kit +肝星状细胞被证明骨髓中部地区本土化组成的正弦微环境由正弦血管和LepR +间充质细胞。它还提出了一种单perisinusoidal微环境对静止和划分肝星状细胞(84年]。动脉血管减少渗透率被证明保持在较低的HSC ROS相比,高渗透正弦曲线参与细胞贩运和导航34,35]。小动脉的血管内皮切口signalling-mediated放大导致HSC利基市场的扩张,导致增加HSC数量和它们的功能在年轻的老鼠34]。最近,Hoxb5表达式在BM识别划分LT-HSCs人口。空间本地化Hoxb5 +肝星状细胞表明他们是直接连接到VE-cadherin + ECs,指示他们的密切联系与血管在大英博物馆微环境85年]。这项研究并没有提供更多的细节关于Hoxb5 +肝星状细胞附近的血管微环境。这将是有趣的了解本地化Hoxb5 +肝星状细胞的多个血管隔间出现在大英博物馆微环境。

6。结束语

尽管新兴利益操纵的骨骼血管和血管调节大英博物馆微环境,我们对异构血管龛和内皮监管因素有限,洞察vessel-mediated组织的大英博物馆微环境。表1总结重要因素研究骨内皮细胞及其特定功能。已经变得越来越明显,骨血管是高度复杂的,一般由不同的血管类型,控制骨形成和具有专门功能,生血作用,骨再生。ECs形成这些异构血管及其释放angiocrine周围因素和支持细胞类型导致骨髓中的多个微环境的形成。此外,当地组织毛细血管生成的氧状态和微循环调节微环境的行为和功能。参与多个因素和细胞类型表明自律监管机制的存在控制当地的利基市场的完整性。解剖这些局部微环境的细胞和分子组件将提高我们理解临床重要的肝星状细胞和msc在骨头。

骨质量严重影响衰老等生理变化和系统性疾病如糖尿病(86年和甲状腺功能减退87年]。大英博物馆微环境修改依照这些生理和病理条件。这些变化可能涉及放大或减少骨髓内的一个特定的微环境舱补偿整个身体生理的变化。例如,与年龄相关的生理变化导致骨量的丧失以及与H型船的损失为osteoprogenitors[提供支持的微环境8]。同样,大英博物馆微环境的变化观察在癌症和转移(88年,89年]。这些证据强烈认为,骨髓微环境的动态特性进行修改基于局部和系统需求和功能。

ECs发挥核心作用在大英博物馆建设和策划各种微环境可能会成为一个优秀的目标在骨操纵特定的利基市场。复活H型受体在血管可以促进neo-osteogenesis,导致新骨形成和增加骨量(8,29日]。尽管其潜在的治疗应用,知识有限的骨血管严重影响我们对组织的理解和本地化的微环境。描述异构血管及其endothelial-derived因素和进一步的见解微环境细胞和分子组成部分是解开的互动和角色的关键调节骨髓血管结构在各种生理和病理条件。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

威康信托基金会提供的资金是英国皇家学会,和英国医学研究理事会。

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