Polydatin保护骨髓干细胞免受氧化损伤:参与联盟2 /通路

文摘

Polydatin,白藜芦醇的配糖体,据报道,具有强大的抗氧化效果。在目前的研究中,我们旨在调查中白藜芦醇苷的影响浸膏得骨骨髓来源间充质干细胞(bmsc)死亡引起的过氧化氢(H₂O₂),模仿周围的微环境移植细胞体外脊髓受伤。在我们的研究中,有效地阻止了白藜芦醇苷MTT结果表明浸膏得率降低的细胞生存能力造成的H₂O₂。赫哲族民间33258年,膜联蛋白V-PI,免疫印迹试验显示H₂O₂全身的细胞凋亡在bmsc,减毒。白藜芦醇苷的浸膏得率显著保护bmsc白藜芦醇苷进一步的研究表明,浸膏得率与细胞凋亡由于其抗氧化效果和联盟的规定2 /通路。综上所述,我们的研究结果可以用于白藜芦醇苷表明浸膏得率结合综合治疗脊髓损伤通过提高细胞生存和氧化应激微环境。

1。介绍

在中枢神经系统(CNS)疾病、脊髓损伤(SCI)是最具破坏性的和痛苦的1,2]。40例诊断为每百万个人SCI (3]。骨骨髓来源间充质干细胞(bmsc),具有免疫抑制特性和无限self-amplification和终端分化的能力(4,5],发挥特殊作用,改善神经损伤中枢神经系统疾病模型包括SCI (6]。细胞替代msc在不同科学动物模型显示功能恢复(7,8]。然而,试图bmsc移植到动物和人类主体阻碍主要是因为穷人的生存bmsc [9]。在移植后,bmsc面临一个复杂的环境危险因素,可能导致细胞死亡包括氧化应激(4,9,10]。增加活性氧(ROS)导致持续氧化应激损伤脊髓的关键因素之一,捐赠者bmsc的生存挑战。在氧化情况下bmsc可能不可避免地导致细胞凋亡。因此,药物和抗氧化效果和antiapoptosis可能是至关重要的成功的bmsc移植在SCI (10]。

Polydatin(图2(一个)),隔绝的根源蓼属植物cuspidatum,被广泛用于中国传统疗法11- - - - - -14]。Polydatin可以保护心脏功能,预防糖尿病肾纤维化的发展,并改善阿尔茨海默病由于其多种药理作用,如抗氧化、抗炎、免疫调节、抗肿瘤、神经保护(15- - - - - -18]。然而,在SCI后移植bmsc白藜芦醇苷的保护活动浸膏得率是未知的。

在这项研究中,我们首次展示了可能保护bmsc白藜芦醇苷的浸膏得率与H₂O₂全身的细胞凋亡由于提高bmsc的阻力对氧化损伤和激活核因子E2-related因子2 (Nrf 2) /抗氧化反应元素(是)途径,已报道有重要作用在调节内源性抗氧化剂和第二阶段解毒酶,可能是一种很有前途的方法来增加白藜芦醇苷表明浸膏得SCI的细胞存活细胞替代疗法。

2。材料和方法

2.1。材料

男性Sprague-Dawley (SD)大鼠(g)由实验动物中心,广州中医药大学(广州,中国,证书编号00100561)。所有程序都执行根据广州中医药大学动物指南。Polydatin购买在阿拉丁(上海,中国)。5-dimethylthiazol-2-yl胰蛋白酶,3 - (4)2,5-diphenyltetrazolium溴化(MTT)、二甲亚砜(DMSO),赫哲族民间33258年和二乙酸二氯荧光素(H₂DCF-DA)从Sigma-Aldrich购买(美国密苏里州)。低糖杜尔贝科修改鹰的介质(LG-DMEM)和胎牛血清(的边后卫)获得Gibco-BRL(美国纽约)。过氧化氢,乳酸脱氢酶(LDH)、膜联蛋白V FITC /π,Cell-Light 5-ethynyl-2′脱氧尿苷(EdU) Apollo594体外图像工具包,以及谷胱甘肽(GSH)测定包被购买的注册机(中国南京)。Brusatol收购从成都PureChem-Standard有限公司(成都,中国)。Polydatin(阿拉丁)溶解在DMSO溶液稀释培养基。最后DMSO溶液的浓度是0.1%。

2.2。细胞培养和治疗

如前所述(执行鼠bmsc的文化19]。短暂,骨髓都刷新了10毫升注射器使用LG-DMEM补充10%的边后卫。整个收集骨髓褪色、离心机和镀到培养瓶37°C下5%的股份有限公司₂。试验中使用的所有细胞的通道3 - 5。bmsc的表型特性被确定通过流式细胞术之前报道(20.]。2 h,然后白藜芦醇苷细胞使用浸膏得治疗h₂O₂(600μ米)24 h。

2.3。细胞生存能力分析

细胞生存能力是通过MTT试验来衡量的。细胞被镀在96孔板1×10的密度⁴24 h。与H孵化后₂O₂24 h, 10μL MTT(5毫克/毫升)被添加到每个的混合物是孵化3 h在37°C。MTT试剂取代DMSO (100μL /)溶解甲瓒晶体。混合后发生了动摇37°C,持续15分钟,吸光度是决定使用标在570海里。结果表示为麻省理工的百分比减少和控制细胞的吸光度设置为100%。

2.4。LDH释放试验

细胞毒性是衡量LDH释放试验。由可行的细胞LDH酶是胞质保留完整的质膜和释放细胞细胞膜受损。bmsc的显示治疗后,对LDH活动中收集和分析之前报道(21]。短暂,LDH的释放与耦合测量酶反应,导致四唑盐转化为红色甲瓒,这是与LDH活性。甲瓒是衡量标在450海里。结果表示为LDH释放的比例,控制细胞的吸光度是设置为100%。

2.5。赫哲族民间33258年试验

检测细胞凋亡的形态学证据,细胞核被DNA可视化与荧光染料染色霍克33258。治疗后,bmsc沾霍克33258 (1μg / mL) 15分钟在黑暗中。测试结果通过核形态的视觉观察荧光显微镜(日本奥林巴斯)配有紫外线过滤器。

2.6。膜联蛋白V-FITC化验

细胞的凋亡率测定的膜联蛋白V-FITC凋亡检测设备。简而言之,bmsc收集和清洗两次冷PBS缓冲,resuspended在500年μL具有约束力的缓冲区,孵化与5μL的膜联蛋白V-FITC,共轭FITC和5μLπ在室温下15分钟,流式细胞术分析了我(BD生物科学)。细胞治疗DMSO作为消极的控制。

2.7。ROS测量

细胞内ROS生成测量使用H₂DCF-DA报道(22]。短暂治疗后,细胞被洗温水PBS然后沾10的三倍μM H₂在无血清培养基DCF-DA 30分钟在黑暗中在37°C。分析了DCF荧光视觉通过荧光显微镜观察细胞形态学配有紫外线过滤器。

2.8。检测细胞内谷胱甘肽

由谷胱甘肽测定细胞内谷胱甘肽浓度测试套件。通过与dithiobis-nitrobenzoic酸反应,减少谷胱甘肽可能形成一个黄色的化合物,这是可量化的405 nm和减少谷胱甘肽的浓度有关。总之,全细胞溶解产物制备根据制造商的指示。在控制细胞中谷胱甘肽的基础内容是100%。

2.9。细胞增殖

bmsc的扩散与EdU试验测试。bmsc被种植到6-well板,然后细胞被允许坚持24 h。治疗后,bmsc与EdU孵化前4 h荧光检测。细胞和2%多聚甲醛固定15分钟和沾EdU设备根据制造商的指示。最后,细胞被置于一个激光扫描共焦显微镜(LSM710、卡尔蔡司、德国)图像采集。

2.10。免疫印迹分析

免疫印迹分析如前所述[22]。总之,细胞蛋白质裂解缓冲收集和细胞溶解。蛋白质浓度测定采用BCA化验(南京凯基生物,中国)。等量的总蛋白sds - page凝胶上分离并转移到PVDF膜(微孔、Billerica MA)。阻止5%脱脂牛奶后,膜与初级孵化bcl - 2抗体,伯灵顿,Nrf 2,和NQO-1(美国细胞信号技术,贝弗利,MA)在一夜之间在4°C,紧随其后的是连续的孵化与辣根peroxidase-conjugated二级抗体2 h。乐队是由一种增强化学发光检测可视化工具包(美国ECL Amersham阿灵顿高地,IL)和暴露于凝胶成像系统。乐队的强度是使用数量执行一个软件(Bio-Rad大力神,CA)。

2.11。统计分析

数据提出了均值±S.E.M.统计分析两组之间由未配对的学生以及。组间差异是由单向方差分析测试(方差分析)。的概率值接受了统计学意义。

3所示。结果

3.1。特征的综合

bmsc从大鼠骨髓分离,扩大主要文化和通过三次。在初始阶段,bmsc生长包含附加纺锤状细胞与殖民地和漂浮的细胞(图1(一)(图7),达到融合在一天1 (b))。漂浮的细胞被完全废除通道3(数据1 (c)和1 (d))。

3.2。对白藜芦醇苷的影响浸膏得bmsc暴露于H₂O₂

综合治疗的可行性与H₂O₂,从400年到800年μ米24 h,减少剂量依赖性。600年μM H₂O₂大约50%的细胞死亡(图引起的2 (b))和浓度选择下列实验。调查在H白藜芦醇苷的影响浸膏得率₂O₂全身的细胞死亡,MTT和LDH化验。显著提高细胞生存能力(白藜芦醇苷结果表明,浸膏得率数据2 (c)和2 (d))和减少细胞死亡(图2 (e))。

3.3。Polydatin降低H₂O₂全身Apoptosis-Like细胞死亡

霍克33258染色膜联蛋白V-propidium碘(PI)染色试验被用来观察是否H₂O₂诱导凋亡的死亡。我们的研究结果表明,H₂O₂诱导核凝结(图3(一个)。白藜芦醇苷),它被浸膏得率总凋亡率(总率的细胞的膜联蛋白V积极和π积极)的H₂O₂组(10.95%±1.25)与对照组相比显著增加(0.15±4.45%),有效地减少了凋亡白藜芦醇苷以及浸膏得率(5.15%±0.75)(数据3 (b)和3 (c))。此外,治疗后与H₂O₂,upregulation proapoptotic蛋白质伯灵顿和裂解caspase-3凋亡蛋白bcl - 2观察的差别,对这些基因的bmsc,预处理白藜芦醇苷逆转的浸膏得率。

3.4。Polydatin减少细胞内活性氧的形成

为进一步披露,白藜芦醇苷的保护机制浸膏得我们检测其对细胞内活性氧的形成的影响₂DCF-DA染色、ROS调查和内源性抗氧化剂谷胱甘肽(GSH)使用谷胱甘肽的检测装备。如数据所示4(一)和4 (b)与对照组相比,H₂O₂治疗组导致显著增加的ROS,减毒。白藜芦醇苷的浸膏得率还白藜芦醇苷此外,浸膏得率提高细胞内谷胱甘肽耗竭的H₂O₂(图4 (c))。

3.5。细胞周期的bmsc白藜芦醇苷的浸膏得率的影响

,白藜芦醇苷据报道,浸膏得率的自然前体白藜芦醇抑制肿瘤细胞扩散引起的细胞周期阻滞(23,24]。因此,生存的效果研究表明白藜芦醇苷的浸膏得率可能只是一个开关msc静止。检查是否保护作用细胞周期阻滞白藜芦醇苷相关浸膏得活动,EdU试验应用。我们的研究结果表明,H₂O₂显著降低与对照组相比bmsc的增殖率;polydatin 30μbmsc M没有造成扩散抑制,这可能不会导致细胞周期阻滞白藜芦醇苷表明浸膏得bmsc的浓度(图5)。

3.6。Polydatin阻止bmsc H₂O₂通过联盟2 /全身的细胞凋亡途径

Polydatin一直报道淬火ROS生产过剩通过激活Nrf 2 /途径,已报道有重要作用在调节一系列内源性抗氧化剂和第二阶段解毒酶,包括NAD (P) H醌oxidoreductase-1 (NQO-1) [25]。探索Nrf 2 /通路是否参与对白藜芦醇苷的保护浸膏得氧化损伤,应用免疫印迹。如数据所示6(一)- - - - - -6 (c)H₂O₂显著降低p-Nrf 2和NQO-1蛋白的蛋白质含量,这在一定程度上逆转。白藜芦醇苷的浸膏得率

进一步确认的参与联盟2 /通路的保护作用,白藜芦醇苷的浸膏得率brusatol,独特的抑制剂Nrf 2通路,从而选择性地减少蛋白质水平的联盟2加强联盟的退化和泛素化2,应用(26,27]。如图6 (d)在100 nM brusatol显著降低磷酸化Nrf 2,没有导致bmsc细胞死亡。因此,浓度被选为下一个实验。减毒细胞生存能力白藜芦醇苷我们的研究结果表明,浸膏得率降低所致₂O₂,由brusatol逆转(图6 (h))。此外,brusatol还封锁了ROS(白藜芦醇苷清除活动浸膏得率数据6 (f)和6(我))。

4所示。讨论

我们所知,这是第一次报告的白藜芦醇苷的影响浸膏得率引起的氧化损伤H₂O₂伴着。我们观察到显著减毒H。白藜芦醇苷,浸膏得率₂O₂全身的ROS生成、谷胱甘肽耗竭、LDH释放,和随后的细胞死亡。进一步加强白藜芦醇苷的研究表明,浸膏得率的磷酸化Nrf 2和upregulation NQO-1表达下调的H₂O₂可能保护bmsc白藜芦醇苷,表明浸膏得率对H₂O₂部分通过联盟2 /通路。

bmsc,能够自我更新和分化成多种中胚层细胞谱系,包括骨细胞、软骨细胞、成肌细胞,脂肪细胞(28,29日)视为理想的细胞来源的细胞替代疗法。bmsc移植治疗已经显示出伟大的承诺巨大的中枢神经系统疾病,包括科学。然而,生存能力较差的bmsc移植在脊髓受伤治疗效率有限。氧化应激是一种中枢神经系统疾病的发病机制的关键机制包括科学。持续的氧化应激可以降低捐赠bmsc的生存,导致bmsc的修复能力有限。因此,合理改善穷人的氧化环境,保护bmsc对氧化应激在SCI bmsc的成功移植。

Polydatin,一个活跃的对称二苯代乙烯化合物分离的根源蓼属植物cuspidatum摘要。和调查。,has been shown to prevent the development of diabetic renal fibrosis, ameliorate Alzheimer’s disease, and protect ischemia/reperfusion damage in heart and diabetic nephropathy. It has also been reported to have antiapoptosis and antioxidation activities in many cellular systems. However, protective effects of polydatin on BMSCs are unknown. We used H₂O₂诱导氧化损伤bmsc,模仿SCI后脊髓的可怜的微环境。我们的研究结果表明,H₂O₂减少细胞的可行性bmsc剂量依赖性,造成一个健壮的ROS生成与谷胱甘肽耗竭之前报道(10]。Polydatin, 30的浓度μ米,有效抑制H₂O₂全身的细胞死亡,回收ROS,扭转了谷胱甘肽的耗竭,对bmsc施加有利影响白藜芦醇苷表明浸膏得率。

bcl - 2和伯灵顿是两个bcl - 2家族的成员,是细胞凋亡的关键管理因素。bcl - 2,抗凋亡蛋白,抑制细胞凋亡,防止细胞色素c的释放到细胞质(22),而伯灵顿,proapoptotic蛋白,促进细胞凋亡诱导线粒体膜去极化。bcl - 2家族维护线粒体稳定通过调停bcl - 2 /伯灵顿平衡[30.]。Caspase-3是一个关键的刽子手半胱天冬酶,触发一系列蛋白质的乳沟,最终导致DNA碎片,并一直被视为一个关键蛋白酶参与细胞凋亡(31日]。在目前的研究中,我们审查的潜在机制对白藜芦醇苷的保护浸膏得率H₂O₂全身的细胞凋亡,使用免疫印迹检测apoptosis-related蛋白质的表达。我们观察到的upregulation伯灵顿和裂解caspase-3 bcl - 2治疗后的差别,对这些基因的H₂O₂明显逆转,白藜芦醇苷的浸膏得率,表明其凋亡的影响。

我们(也叫生长发育)和白藜芦醇苷证实浸膏得白藜芦醇抑制肿瘤细胞扩散引起的细胞周期阻滞(23,24]。因此,生存的效果研究表明白藜芦醇苷的浸膏得率可能只是一个开关msc静止。检查是否保护作用细胞周期阻滞白藜芦醇苷相关浸膏得活动,我们发现增殖率的存在与否的白藜芦醇苷bmsc使用浸膏得率H₂O₂使用EdU化验。30白藜芦醇苷结果表明,浸膏得率μbmsc M没有造成扩散抑制,这可能不会导致细胞周期阻滞白藜芦醇苷表明浸膏得bmsc的浓度。诱导白藜芦醇苷根据苏et al .,浸膏得率的细胞周期阻滞在S期300μ米对mda - mb - 231细胞而不是MCF-7细胞HepG2细胞,只有白藜芦醇苷表明浸膏得率导致某些细胞株的增殖抑制在适当的浓度23]。保护白藜芦醇苷根据苏et al .,浸膏得mda - mb - 231细胞对H₂O₂毒性在50岁μM,浓度,不引起细胞周期阻滞,表明是独立于白藜芦醇苷的保护作用浸膏得率对细胞周期阻滞的影响。因此,在我们的论文报告白藜芦醇苷的保护作用浸膏得率可能只是其抗氧化活动有关。

Nrf 2,据报道,一个基本的亮氨酸拉链转录因子,转录的各种基因参与对抗氧自由基和氧化的产品如蛋白质和DNA加合物羰基或丙二醛(25,32]。在正常情况下,联盟2结合Kelch-like决定相关蛋白1 (Keap1) [33]。氧化应激发生时,联盟2从Keap1释放,转移到细胞核,势必与序列,导致抗氧化基因的转录激活包括NAD (P) H醌oxidoreductase-1 (NQO-1) [34]。激活Nrf白藜芦醇苷黄等人报道,浸膏得率2 /通路在肾小球系膜细胞(16]。在此,我们发现H₂O₂表达下调NQO-1 Nrf的磷酸化2。白藜芦醇苷部分逆转的浸膏得率进一步证实Nrf 2 /通路参与,白藜芦醇苷的保护浸膏得brusatol应用。以前的研究报道brusatol作为一个独特的Nrf 2通路抑制剂,有选择地会使蛋白质水平的联盟通过增加泛素化和退化Nrf 2 (27]。在此,我们证明了coincubation brusatol逆转保护和白藜芦醇苷和浸膏得率,白藜芦醇苷的ROS清除影响浸膏得率表明Nrf 2 /通路参与了保护和抗氧化作用对白藜芦醇苷的浸膏得率H₂O₂全身的细胞死亡。

5。结论

对白藜芦醇苷综上所述,我们的研究结果表明,浸膏得率明显保护作用对H₂O₂通过激活全身的细胞毒性的bmsc Nrf 2 /路径,可能是一种很有前途的方法来增加白藜芦醇苷表明浸膏得SCI的细胞存活细胞替代疗法。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

承认

这项研究得到了国家自然科学基金(没有。81273782)Dingkun林。

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