牙龈间充质干细胞/祖细胞:一个独特的组织工程的宝石

文摘

人类的齿龈,特点是其杰出的无疤伤口愈合特性,是一个独特的组织和牙周组织的一个关键组件,投资和周围的牙齿在牙槽骨的套接字。在过去年牙龈间充质干细胞/祖细胞(G-MSCs),有前途的再生和免疫调节特性,已经被分离出来并从牙龈固有层的特点。这些细胞,与其他的间充质干细胞/祖细胞来源丰富,可容易地访问,并且容易获得通过微创细胞隔离技术。目前的科学证据现状作一综述G-MSCs的隔离,他们的特征,研究亚种群,生成的诱导多能干细胞——像G-MSCs (iPSC),他们的再生能力,和当前方法G-MSCs的交付。审查进一步演示了它们的免疫调节特性,移植预处理通过多种生物分子试图提高他们的属性,和实验治疗的应用程序进行治疗多种疾病实验动物模型体内。G-MSCs显示非凡的组织修复/再生潜力,值得注意的免疫调节特性,和主要实验治疗的应用G-MSCs非常有前途的,指向未来的生物治疗技术,可能优于常规的临床治疗方法。

1。介绍

人类牙周膜、牙支持和投资机构,包括牙槽骨、牙周韧带,根牙骨质,齿龈发展和功能作为一个单元。大多数的牙周组织产生embryonically从神经嵴ectomesenchyme [1]。齿龈,组织学检查由上皮和结缔组织,构成独特的以及人类牙周组织发育和解剖学上的关键组成部分,牙齿和投资轮齿接触面的脖子周围牙槽骨。齿龈的著名的特点之一是它的明显的伤口愈合和再生能力,快速调整的组织架构与小损伤或切除后,如果有的话,疤痕的证据(2]。这个组织方便,通常是在标准的外科手术切除,包括牙科冠延长和多个牙周手术,以最少的病人不适(3]。

发育,颅面ectomesenchyme来源于神经嵴和中胚层。多功能颅神经嵴细胞(CNCCs)腹外侧迁移到位于第一鳃弓,从four-somite阶段,导致间质结构在颅面地区,包括神经组织,软骨,骨骼和牙齿4,5]。除了常见的神经嵴间充质来源,道路两旁外胚层口腔软组织,tooth-investing牙龈结缔组织显示一个独特的发展起源,部分来自perifollicular间质(牙齿的外层卵泡)1),以及部分从牙科卵泡适当(牙科卵泡的内层)[6),牙科毛囊干细胞/祖细胞(DFSCs)被孤立7]。牙周韧带细胞(8),原始的牙科卵泡适当的(1)和一个族群的牙周韧带干细胞/祖细胞(PDLSCs)特征(9),进一步促进其发展。此外,早期的研究表明成纤维细胞的存在源于内层牙卵泡的免费牙龈固有层cementoenamel结(6),进一步表明dentogingival光纤系统在一定程度上源自牙周韧带细胞(8)(图1)。这个发展的贡献,提供的牙科卵泡适当和牙周韧带细胞perifollicular间质,占一个解剖的特殊性tooth-investing牙龈结缔组织相比其他口腔粘膜组织(3]。

成人牙龈伤口成纤维细胞的许多功能及其方差响应性生长因子以及他们的能力产生特定的细胞外基质蛋白在治疗早期验证假设牙龈结缔组织纤维母细胞体现异质细胞群(8,10- - - - - -13]。进一步暗示常住人口的成年的存在间充质干/祖细胞,引起这些异质细胞。先前的研究描述了隔离的祖细胞从口腔软组织,包括切牙乳头状突起和口感的皱褶区域(14),上颌结节(15],口腔黏膜[16,整个17),连接和自由(3,18,19),和增生性齿龈(20.]。临床上,特别注意放置在齿龈来源间充质干细胞/祖细胞,代表最丰富,访问,和保守的微创来源干细胞/祖细胞的分离从口腔21)(图2)。

2。牙龈间充质干细胞/祖细胞(G-MSCs)隔离

一系列广泛的名称目前存在间充质干细胞/祖细胞从牙龈固有层隔离,包括gingiva-derived间充质干细胞/基质细胞(G-MSCs) [22(GT-MSCs) [], gingival-tissue-derived干细胞18),牙龈多能祖细胞(gmpc作)17),牙龈margin-derived干细胞/祖细胞(3]。为了清晰起见,牙龈间充质干细胞/祖细胞(G-MSCs)将用于统一指定这些细胞在目前的审查。

研究报告技术G-MSCs”隔离手术获得牙龈组织样本通过龈切除术技术和deepithelialized从人体或动物,只留下的结缔组织。结缔组织切片切碎,消化获得单细胞悬浮体(18,20.,23- - - - - -25]或保持完好无损,并组织外植体培养法是用于种植出附着结缔组织细胞(3,15,26,27]。随后获得的细胞体外培养和扩大为3 - 4周。

不同G-MSCs的隔离和扩张协议提出了(表1)。的一些概述协议,除了我,III, IV, V,并没有试图从异构选择干细胞/祖细胞的人口牙龈结缔组织细胞通过单细胞克隆(23,28,29日]或磁激活细胞分选(mac)技术(3,30.]。这就提出了一个问题之后的文化特征是否会代表丰富的间充质干细胞/祖细胞培养或仅仅是混合牙龈结缔组织细胞培养,包括干细胞/祖细胞原来的百分比很低,通常出现在牙龈固有层。最近的一项研究依靠STRO-1 / mac方案G-MSCs的孤立强调利用细胞的重要性选择/排序技术G-MSCs的隔离,指出两个细胞群,STRO-1 / mac⁺和STRO-1 / mac⁻,独特的属性和标记表达谱中存在人类牙龈结缔组织。研究表明,STRO-1 / mac⁺细胞的人口,相比之下STRO-1 / mac⁻,存在细胞和干细胞/祖细胞的特征和独特的成骨的标记表达式的有效性和验证从而STRO-1 / mac技术领域的G-MSCs的隔离(3]。

3所示。G-MSCs”特征

描述G-MSCs和比较它们的属性到骨髓间充质基质细胞(BM-MSCs),该领域的先驱和黄金标准间充质基质细胞”(msc)隔离、表征和研究[31日),大多数研究引用最小标准国际社会提出的细胞治疗(ISCT)对msc的表征32]。msc应该显示自我更新能力和塑料标准培养条件下坚持。超过95%的所谓msc的人口应该表达表面标记CD73、CD90、CD105,以流式细胞术来衡量,而这些细胞必须缺乏表达(小于2%)的表面标记CD11b, CD14、CD19、CD34、CD45、CD79α,HLA-DR。最后,应该显示的细胞能够分化成至少三个组织血统(例如,成骨细胞的,adipocytic和chondroblastic)标准体外诱导条件下。

3.1。自我更新

自我更新能力是一个基本的细胞干细胞/祖细胞的特征。MSC可能不对称分裂,形成两个不同的子细胞,一个MSC和二女儿编程分化成一个坚定的血统,对称或分裂,产生两个相同的MSC(原件的复印件44]。同样,人类G-MSCs证明这种能力的形成集落形成单位(cfu) [3,15,17,18,20.,22,25]。

BM-MSCs相比,G-MSCs快增殖率(剩余人口倍增时间常数的范围30 - 50小时从初级到长期的文化,而在BM-MSCs它增加50 - 60小时在初级160 - 180小时在长期文化)(18,20.,25]。这个重要的属性主要是归因于一个连续的激活端粒酶酶甚至在长期文化(25]。与BM-MSCs证明异常的典型的海弗利克模型细胞老化(45)在8 - 10通道,G-MSCs保持一个稳定的形态,维持正常核型,不失msc的特点在更高的通道,没有肿瘤发生的15,18从健康),尽管它们的起源3[]或增生的牙龈发炎组织20.,23]。

3.2。Multilineage分化潜能

类似于以前的msc其他组织来源的调查,一些研究报道在multilineage G-MSCs为成骨细胞的分化能力,adipocytic, chondrocytic,内皮,和神经的方向,当体外诱导培养条件(表中孵化2)[15,17,20.,22,25,40]。

成骨分化被钙化茜素红的形成积极的存款证明(3,15,17,18,20.,22,25)并通过透射电子显微镜(TEM)超微结构检查,显示成熟的成骨细胞的细胞特性,包括两个或三个扩展核仁,线粒体与扩展形态,液泡胞外分泌的过程中,细胞外颗粒和nongranular矩阵,胶原纤维,地区早期矿化(46]。成骨分化进一步证明在mRNA水平通过骨的表达特定的标记,包括Runx2,胶原蛋白,胶原蛋白三世,碱性磷酸酶(ALP)、骨粘连蛋白(上),骨桥蛋白(OP)和osterix3,25,28,39]。G-MSCs与合适的运营商将皮下植入免疫力低下小鼠生成连接组织如结构(20.,25),骨基质(17,22,47),或矿化组织,表现出一定的相似性牙骨质和骨,积极为胶原蛋白染色(Col), Ca,牙骨质附着蛋白(CAP),牙骨质蛋白1 (CP-1),骨涎蛋白(BSP),高山,骨钙素(OC) [48]。

脂肪形成的差异化被Oil-Red-O染色证明,脂肪形成的标记的表达过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARγγ)、脂肪酸合酶、脂蛋白脂肪酶(LPL) [3,18,25,28]。Alginate-encapsulated G-MSCs能够在体外分化成成骨和脂肪形成的组织,通过扫描电子显微镜(SEM)考试证明hydroxyapatite-like的形成晶体结构(47]。

Chondrogenic分化明显,甲苯胺蓝染色和Sox-9的表达,aggrecan, Col-II [18)或由阿尔新蓝染色和aggrecan表达式(3,49在3 d micromasses G-MSCs。在一项研究中,G-MSCs chondrogenic归纳中培养3周,其次是2周的缺氧条件诱导细胞肥大,进一步证明Sox-9-dependent分化为软骨细胞和synoviocyte血统在自组织不同的领域,像原生软骨模板。Nonhypoxic条件诱导的表达Sox-9, aggrecan, Col-IIA1。的差别与缺氧细胞肥大引起,对这些Sox-9, aggrecan,和Col-IIA1 upregulation印度刺猬(本次)Col-XA1,血管内皮生长因子a (VEGFA)、基质金属蛋白酶13 (MMP13) Runx2, Col-IA1。外围细胞micromass文化立方形的细胞与绒毛层的组织结构面临的诱导培养基和强烈cadherin-11阳性,synoviocytes的标志。小干扰rna转染抑制的cadherin-11显示抑制这个外围细胞衬里的形成(49]。

进一步研究报道的能力G-MSCs内皮分化为神经元和(25]。然而这仍然是在科学界是一个有争议的问题,关于最小证据提供给支持分化的结果。研究报道,神经元分化明显的免疫组织化学染色胶质原纤维酸性蛋白(GFAP),神经丝160/200 (NF-M),β第三微管蛋白在神经元诱导文化。这里应该注意的是,GFAP不特定神经元分化,为蛋白质纤维,一边由星形胶质细胞表达的50)和室管膜细胞(51),存在于许多细胞类型包括肾小球和管周纤维母细胞在大鼠肾脏52),睾丸间质细胞的睾丸在人类53),和人类骨细胞和软骨细胞54]。内皮分化的研究仅仅依赖的表达CD31 [25]。除了免疫组织化学染色,没有量化的特定基因表达神经细胞或内皮分化。

3.3。msc”相关的标记

目前,不存在明确的表面标记星座msc的表征。标准化的目的,研究提出的一般参考标记安排ISCT [32]G-MSCs的标识(见上图)。许多研究进一步增强ISCT附加标记的列表,包括CD13、CD38、CD44、CD54, CD117, CD144, CD146, CD166本来,STRO-1, SSEA-4, Oct-3/4, Oct-4A, Nanog,巢蛋白,整合素β1,波形蛋白(3,24,26,36,37,43)(最常见的探索标记列在表中3)。

标记表达式被证明是改变培养条件,在G-MSCs培养3 d演示了高架表达式Stro-1球状体,科学家趋化因子受体4 (cxcr) Oct-4, Nanog,重要的转录因子与干细胞相关属性,和减少表达其他MSCs-associated标记,包括CD29, CD90、CD105 [34]。抗坏血酸(维生素C)影射G-MSCs SSEA-3的表达显著升高,Sox-2, Oct-3/4, Nanog, TRA-1-60 [27]。Oct-3/4, Nanog Sox-2表达是至关重要的维持一个祖地位无限干细胞的分裂,而不影响其自我更新和分化能力55,56]。Nanog进一步维护细胞的多能性的一个关键基因(55,57]。多能性标记物的表达,包括Oct-3/4 Nanog,和Sox-2 G-MSCs,类似于人口的表达式描述牙髓pluripotent-like干细胞(DPPSCs) [55),提供了一个有趣的发现和问题G-MSCs的真正潜力。提出解释,类似于先前描述的干细胞/祖细胞来源(58,59)可能是人类的齿龈港口与多能干细胞/祖细胞的亚种群特征。然而,另一个在我们看来非常有趣的解释是,多能性可以通过特定的维护/诱导培养条件或生物分子。DPPSCs培养细胞培养基中含有的生活(白血病抑制因子)、表皮生长因子(表皮生长因子),PDGF(血小板衍生生长因子)表达多能性标记(55]。同样,G-MSCs孵化的抗坏血酸(见下面)显著升高多能性标记(27]。

这多种多样的表达多以及由G-MSCs多能标记在不同的设置/培养条件下,其显著分化潜力(甚至显然违反内胚层的和neuroectodermal壁垒),和他们长期的端粒酶表达(25),类似于胚胎干细胞,提高问题的真正潜力是否G-MSCs已经阐明。进一步在这个领域还需要广泛的研究精确定义G-MSCs的真正潜力,可能存在的亚种群多样分化潜力,和培养技术的发展和设置,可以积极影响/直接移植前细胞性质。

4所示。G-MSCs的亚种群

一项研究证明了存在G-MSCs牙龈组织发炎,表现出一个表型,体内体外分化能力和发展潜力类似G-MSCs获得健康的牙龈组织(23]。这一结果至关重要,因为G-MSCs孤立于牙龈组织通常驻留在一个恒定的细菌挑战的领域,与合成组织炎性变化,在口腔中。它进一步凸显了他们积极的属性。他们抵抗炎症刺激,同时保留msc的属性使他们一个有前途的体内组织工程细胞来源的治疗应用程序,他们可以接触到类似炎症条件。

它进一步证明了牙龈固有层包含两个亚种群G-MSCs: 90% neural-crest-derived G-MSCs (N-GMSCs)和10% mesoderm-derived G-MSCs (M-GMSCs)具有独特的干细胞特性。M-GMSCs相比,N-GMSCs显示能力分化成神经细胞升高,巢蛋白的增加很明显,神经丝M (NF-09),β第三微管蛋白表达以及软骨细胞,由Col-II明显,Sox-9表达式,并演示了增强的免疫调节特性、诱导激活t细胞凋亡,th17。差别海拔亚群,对这些看来N-GMSCs介导的免疫调节与Fas表达的升高相关配体(FasL)。然而,两个亚种群显示没有区别在因材施教成骨和脂肪形成的分化36]。还需要进一步的研究来调查的存在和属性G-MSCs的亚种群。

5。Gingiva-Derived万能

msc的鼓励治疗潜在/潜力领域的组织工程和再生方法强调了需要识别在大量方便的来源获得它们。提出来源获取大量的msc是通过控制诱导多能干细胞(万能)丰富、易接近的人牙龈成纤维细胞(GFs)。

最初,是来自人类和小鼠的细胞则通过基因组GFs插入重组因子进行逆转录病毒载体(60,61年]。虽然目前逆转录病毒载体转染效率最高,提供港口的技术高细胞基因突变和病毒基因组的传播风险(62年,63年]。Retroviral-induced万能GFs显示快速扩散与典型的成纤维细胞的形态,与古典文化的细胞则不同,增殖能力标准培养瓶在缺乏馈线细胞层。Oct-3/4牙龈万能,生成通过转导,Sox-2,随后Klf4,原癌基因和养殖两周和通道(5 - 10通道)在msc最低基本组成的介质,介质eagle-alpha修改(αmem)与10%胎牛血清(FCS)、青霉素、链霉素、丙酮酸钠,L-ascorbate-2-phosphate、谷酰胺,不必要的氨基酸和玫瑰,表达MSCs-associated标记(CD73, CD90、CD105 CD146,存在),缺乏多能的表达式(TRA160 TRA181,高山)和造血标记(CD14、CD34、CD45),并显示multilineage分化为成骨细胞的潜力,adipocytic, chondrocytic方向(64年]。然而缺乏多能标记的表达问题描述细胞是否真实或如果他们发生了分化的细胞则msc的培养条件为间充质基质细胞类型和资格,因此,指定“iPSCs-like G-MSCs。”

在另一项研究中,真正从GFs生成的细胞则通过病毒/ integration-free feeder-free方法,提供Oct-4重组因子,Sox-2, Klf4, L-myc, Lin28, TP53成分游离质粒向量。生成的牙龈细胞则呈现形态和增殖特性类似于胚胎干细胞(ESCs)表示,与早期的研究64年),多能标记包括Oct-4 Tra181, Nanog, SSEA-4、保持正常核型,显示CpG甲基化率下降的启动子区域里Oct-4 Nanog。体内畸胎瘤形成试验证明了发展组织的代表三个胚芽层,确认他们的多能性43]。

进一步研究证明在一个相反的方向的成功分化GFs integration-free游离质粒vectors-derived万能CD44⁺CD73⁺CD90⁺CD105⁺G-MSCs-like细胞,成骨、脂肪形成的和chondrogenic分化能力(65年]。最近的一项研究测试了万能的成骨分化GFs播种nanohydroxyapatite /壳聚糖明胶多孔支架(nHA / CG)和两个形状(杆和球)在体外和体内。结果显示,sphere-nHA / CG显著增加体外增殖和成骨分化能力的细胞则。则是培养sphere-nHA / CG制作大,而它是万能rod-nHA / CG显示小骨体内(66年]。这些结果显然再次指向培养条件的影响效果/属性矩阵在细胞分化的潜能。

6。G-MSCs的免疫调节特性

除了完善的自我更新、多功能分化和组织再生能力,G-MSCs,类似于其他msc来源,具有杰出的免疫调节特性,可治疗的兴趣。一般来说,msc nonimmunogenic和免疫调节功能,允许他们没有宿主免疫抑制同种异体的移植。G-MSCs之间发生的相互作用和周围炎症细胞从而非常复杂(图3)。这些免疫调节特性允许G-MSCs改善炎症性疾病的治疗,通过对局部微环境的影响33]。G-MSCs的细胞和分子机制,发挥他们的免疫调节作用,目前激烈的研究,代表一个潜在的有前途的工具在细胞治疗15]。

7所示。G-MSCs先天免疫系统的影响

先天免疫系统是主机的第一道防线,是由几种类型的免疫分子和细胞(67年通常,特别的toll样受体),树突状细胞(dc)、巨噬细胞、肥大细胞(mc)。多项研究显示如何G-MSCs表现出强大的免疫调节作用在这些细胞29日,68年]。

7.1。toll样受体(通常)

toll样受体(通常),分子连接先天和适应性免疫,主要是微生物line-encoded模式识别受体(PRRs),其为病原体检测特定的分子模式(pamp),从而促进免疫细胞的激活(69年,70年]。G-MSCs可能与炎性环境通过toll样受体(通常)。最近的一项研究提出了一种独特的G-MSCs通常表达谱(71年]。在基础培养基,G-MSCs表达通常1,2,3,4,5,6,7,10。炎性介质显著调节通常的1、2、4、5、7、10和减少TLR 6表达。通常的差别是否这个微分/对这些反射增加/减少的反应能力相应的配体还有待探索。通常描述的表达谱的G-MSCs发炎和uninflamed条件可能会影响他们的体内治疗炎症环境中潜在的72年]。

7.2。树突细胞

树突状细胞(dc)是主要的抗原呈递细胞,连接先天和适应性免疫(73年]。前列腺素E₂(铂族元素₂),脂质中介产生花生四烯酸环氧合酶(COX),作用于四个细胞受体亚型(EP1-EP4),由Ptger1编码−Ptger4基因,导致不同的生理行为,包括发热、疼痛感觉,和炎症。铂族元素₂可能会进一步发挥抗炎效果,特别是当绑定与EP3受体通常出现在肥大细胞(下面详细讨论)74年]。DCs表达EP4和铂族元素的绑定₂通常诱发IL-23介导炎性反应与th17激活(74年]。然而,通过铂族元素₂生产,据报道G-MSCs显著逮捕dc的成熟和激活,减少抗原表达能力和衰减的炎症反应(68年]。这可以解释为海拔/抗炎细胞因子il - 10的激活,通过铂族元素₂介导的激活系统E前列腺素类(EP)受体/营地/ protein-kinase-A (PKA),而磷酸化S133-cAMP反应元件结合蛋白(分子),创建一个对接网站共激活剂CREB-binding蛋白质和il - 10 transactivation的起始。PKA活动还能抑制salt-induced激酶(食),使分子的胞质保留辅活化因子调控分子活动的传感器,(金属饰环)/ CREB-regulated转录共激活剂(CRTC) 2,和金属饰环/ CRTC3,从而提升了il - 10水平(75年]。铂族元素₂进一步压制TLR-induced细胞因子诱导在DCs没有il - 10的75年),从而导致了抗炎效应。这铂族元素₂通过吲哚美辛介导衰减效应可能会逆转,环氧酶抑制剂(68年]。

7.3。巨噬细胞

巨噬细胞,先天免疫反应的重要细胞成分(73年),通常可以分为M1(促炎)和M2(消炎)亚种。M2巨噬细胞被认为具有消炎抗炎细胞因子的增加产量,包括il - 10和TGF -β(76年),这可能影响t细胞(见下面)。G-MSCs演示的能力通过增强巨噬细胞的极化M2表型分泌il - 6、il - 10, gm - csf和铂族元素₂(29日,33]。铂族元素的免疫调节效应产生₂将上面描述的一样。这反过来又降低了组织的炎症反应。

7.4。肥大细胞

肥大细胞(mc),先天免疫的关键细胞,过敏和炎症性疾病的关键77年]。G-MSCs演示抑制影响特定功能的MCs在体外和体内,包括新创生产的主要促炎细胞因子TNF -α从人类肥大细胞激活(HMC-1)信息contact-independent的方式。新创的概述了G-MSCs-induced堵塞生产促炎细胞因子的MCs据称部分介导的肿瘤坏死因子-α/前列腺素E₂(肿瘤坏死因子-α/铂族元素₂)反馈轴。然而,G-MSCs证明没有明显对MCs脱粒的体外抑制作用。然而,体内G-MSCs政府镇压MCs脱粒。所描述的抑制效果依赖于考克斯₂/铂族元素₂途径和由铂族元素₂ep3受体(78年),表明TNF -集体α/考克斯₂/铂族元素₂轴构成负反馈循环G-MSCs之间的串扰和MCs68年]。

8。G-MSCs获得性免疫系统的影响

G-MSCs对t细胞的影响。G-MSCs已被证明具有强大的抑制效应剂量依赖的细胞增殖和活化人体外周血单核细胞(PBMC)刺激通过植物凝集素(PHA) [25)或同种异体的淋巴细胞在混合淋巴细胞反应(高)15,20.]。G-MSCs似乎有能力抑制增殖淋巴细胞在体外的增殖(18,20.,29日]。G-MSCs的抑制PHA-dependent t淋巴球增生和激活发生通过upregulation色氨酸差别在il - 10和对这些基因的分泌和信息联系依赖和独立的方式,通过吲哚胺2,看似介导3-dioxygenase。(我)25,33]。炎性细胞因子正-γ,激活淋巴细胞分泌的coculture系统,假定G-MSCs之间采取行动在此作为反馈信号和t细胞(25]。此外,发现从体外和体内研究表明,G-MSCs可以显著抑制Th17细胞,同时促进CD4的扩张⁺CD25⁺FoxP3⁺调控t细胞亚群),一个细胞类型已认识到发挥重要作用在控制自身免疫(79年- - - - - -82年]。这个机制被认为是通过TGF -介导的β依赖的机制,包括M2巨噬细胞、t细胞凋亡的吸收。后者的效果是通过Fas-Ligand诱导(FasL) G-MSCs分泌的ⅱ型跨膜蛋白,属于肿瘤坏死因子家族,通过与其受体的结合诱导t细胞凋亡(42]。

总的来说,G-MSCs诱导免疫调节(20.,29日,68年,83年,84年),通过一个复杂的相互作用与各种炎症细胞和分子,代表了一种承诺,一种有效的治疗角度对各种炎症和自身免疫性疾病。

9。G-MSCs”细胞交付策略

提供合适的微环境对msc的交付、增殖和分化的外源性刺激和生长因子是关键一步成功的临床应用(47,85年]。作为组织工程的三个基本组成部分中的,组成细胞,生物分子,和支架,细胞运载工具或支架在体内发挥重要作用的性能msc及可能影响任何再生治疗的结果86年]。各种细胞的交付方法目前存在G-MSCs”应用程序,包括scaffold-free直接注射局部或全身性归航[30.,34,41),细胞片工程(87年],scaffold-augmented G-MSCs移植(22,38,39,47,88年,89年]。

下颌重建和颅顶的关键尺寸缺陷,G-MSCs被播种在胶原凝胶支架(22]。牙周再生的一项研究中,播种G-MSCs胶原蛋白和无机牛骨基质,证明了两个支架上的细胞附着和传播类型前移植到实验动物(89年]。多项研究概述了积极的再生效果的RGD三肽(arginine-glycine-aspartic酸)的重要肽细胞识别,通过整合蛋白和依恋,封闭藻酸盐支架。提供的支架内通量的营养和充足的氧气,模仿自然cell-interactive细胞外基质(ECM)的函数,并与配体提供了一个良好的生化的微环境,特别是结合G-MSCs的受体。封装G-MSCs体外分化成成骨和脂肪形成的组织,证明封装过程不影响他们的干细胞/祖细胞属性(38,39,47]。

研究合并一起G-MSCs interleukin-1受体拮抗剂(IL-1ra)基于透明质酸合成水凝胶细胞外基质(HA-sECM)和细胞包含演示成功,通过扫描电镜检查,以及控制短期IL-1ra移植前释放到体内一种实验性牙周炎模型。移植G-MSCs / HA-sECM构造了一个了不起的牙周再生潜力(88年]。

最近,G-MSCs被播种在tetracycline-loaded丝素蛋白膜(TC-SFMs)。显著提高细胞生存能力提到了TC-SFMs 1%和5%。TC-SFMs G-MSCs在0%和1%的形态表明纺锤形细胞和10% TC-SFMs G-MSCs出现球状。1%和5% TC-SFMs G-MSCs培养显示更高的增殖和成骨的潜力和成骨的Runx2的基因表达,Col-I, BSP G-MSCs TC-SFM (10%90年]。

进一步发展合适的G-MSCs的运载工具/支架的力学性能,其一致性,及其控制吸收/组织替代,并整合和控制释放的生物分子仿生的方式保持所有方面至关重要的领域的未来的改进和研究G-MSCs的移植。

10。G-MSCs体外预处理

许多创新和传统的生物制剂,以及培养条件,包括牙釉质矩阵导数(EMD),传统东方草药、维生素C、Risedronate,缺氧,最近检测体外预处理效果,以提高细胞属性和G-MSCs体内再生治疗的结果。

10.1。搪瓷矩阵导数(EMD)

Emdogain是一个商用搪瓷矩阵导数(EMD) [91年),由疏水的混合物釉质基质蛋白,近90%的amelogenin,连同其他釉质基质蛋白,如amelin ameloblastin, enamelin, tuftelin [92年),抗菌海藻酸丙二醇酯(PGA)载体。在牙胚发育,EMD由上皮根鞘Hertwig和根cementogenesis期间起着至关重要的作用,在牙周装置发展的锚定根水门汀通过Sharpey周围的牙槽骨的纤维93年]。体外研究报道了EMD诱导增殖的能力,迁移、粘附、矿化,和分化以及牙周韧带胶原蛋白和蛋白质产量增加,牙科卵泡,牙槽骨proper-derived干细胞/祖细胞(94年- - - - - -97年]。体外EMD预处理增强G-MSCs扩散。EMD进一步诱导成骨分化,放大Cbf的mRNA表达α- l (runt-domain基因家族的转录因子),高山(成骨分化的早期标志),和OC(成骨分化的特定标记末和骨基质的主要noncollagenic蛋白质)以及增加钙化结节形成(40]。

10.2。传统的东方草药

传统的东方草药用于中国、日本、和韩国Asiasari基数(答:基数),Cimicifugae根茎,和中药白芷基数已经对G-MSCs体外测试的影响。答:基数,常用的治疗牙科疾病,包括牙痛和口疮的性口炎,负面影响的可行性和改变了形态G-MSCs体外(98年]。同样的,Cimicifugae根茎,常用的抗炎、止痛和退热的药物,G-MSCs的生存能力的负面影响,尤其是在高浓度,减少细胞数量和CCK-8值和改变他们的形态从轴轮形(99年]。相比之下,中药白芷基数,也抗炎,镇痛、解热,对细胞的生存能力和抗氧化剂治疗,显示没有影响或形态学G-MSCs [One hundred.]。这些代理的研究仍处于初级阶段,因此很难得出结论的作用机制,这些草药的可行性、和价值G-MSCs的预处理。

10.3。维生素C(抗坏血酸)

维生素C(抗坏血酸(AA))是一种常用的维生素具有抗氧化特性。早期的研究证实,AA,必不可少的代理在干细胞/祖细胞的增殖,特点是它能够触发多能标记的表达在成人和胚胎干细胞(101年,102年]。G-MSCs培养在不同浓度的AA (10 - 250μ米)显示细胞增殖增加,显著减少年代和G2 / M细胞周期时间以剂量依赖的方式。然而,随着AA含量高于250μ(细胞毒性阈值),AA可以醉人G-MSCs并驱动细胞凋亡(27]。增加细胞增殖效应可能归因于这样一个事实:AA移植多个扩散基因的表达,包括安全系数、E2F2, Ier2, Mybl1, Cdc45, JunB, FosB,以及Cdca5 HGF的mRNA表达,IGFBP6, VEGF, bFGF, KGF [101年]。

AA-treated G-MSCs浓度低于细胞毒性阈值定义显示更高的表达再生标记SSEA-3 Sox-2, Oct-3/4, Nanog, TRA-1-60和维护G-MSCs的表型、标记表达式和细胞分化能力27]。类似的报道表明,AA起着至关重要的作用在小鼠胚胎干细胞的诱导多能性状态通过微rna表达的调制(103年]。进一步的报告表明,AA可以提高体细胞重编程产生多能干细胞(102年]。底层机制是假定与多能性基因的启动子活动的增加和增强蛋白质含量(28]。

有趣的是,尽管体外pluripotency-inductive演示效果,AA预处理G-MSCs没有被移植在无胸腺的老鼠体内后肿瘤形成27]。AA和其他生物分子的潜在影响msc“G-MSCs力量打开了一个新的视角”的研究。

10.4。Risedronate

G-MSCs培养在Risedronate(1 - 10的存在μ米),氮含量二磷酸盐常用的预防和治疗绝经后骨质疏松和类固醇诱导性。据报道,该药物减少周转,降低骨吸收,主要是通过其对破骨细胞的影响,没有不良影响皮质孔隙度、厚度、松质骨体积(104年]。G-MSCs Risedronate显示显著的消极对待的形态学改变细胞较少,圆细胞,改变细胞骨架组织,减少了可行性与降低CCK-8值(105年]。

10.5。缺氧

缺氧可能是一个有前途的预处理剂促进G-MSCs再生/修复潜在的细胞疗法。2%低氧刺激促进了G-MSCs的免疫调节特性,通过提高他们的抑制影响外周血单核细胞(PBMCs),抑制增殖和增加细胞凋亡。这种效果是由于FasL的表达,通过与其受体的结合导致细胞凋亡,由G-MSCs在缺氧环境中(42]。

系统注入G-MSCs增强皮肤伤口修复体内和24小时缺氧preinfusion刺激明显支持他们的修复能力。交付的G-MSCs抑制受伤皮肤的炎症通过炎症细胞的抑制,降低TNF -α和增加抗炎细胞因子il - 10。这些影响是由缺氧(钢筋42]。结果点积极的潜在可能的低氧预处理G-MSCs,之前他们的治疗应用。还需要进一步的研究来验证这些影响和发展,根据获得的结果,加强标准化G-MSCs”培养协议。

11。G-MSCs实验治疗的应用

11.1。皮肤伤口修复

考虑到典型观察伤口愈合无疤牙龈intraoral属性,G-MSCs已经成为组织工程的一个令人兴奋的替代方法,旨在加强伤口修复extraoral组织,最初品牌,在二次治疗的意图,疤痕形成(11,13]。治疗伤口的效用G-MSCs最近演示了通过系统性伤口修复注入小鼠模型(106年]。除了多功能当地的一个浓缩和自我更新G-MSCs伤口部位,的一个机制G-MSCs被认为改善其调制的修复是通过局部炎症反应。正如上面所讨论的,G-MSCs提出促进巨噬细胞的极化再生(M2)表型,导致抗il - 10的水平上升,相应减少M1-cytokines (TNF的表达α和il - 6),从而衰减局部炎症,促进血管生成,并显著提高伤口修复(106年]。前面描述的免疫调节,除了G-MSCs tissue-regenerative效应,可能导致观察到的优秀伤口修复的属性。

11.2。肌腱再生

肌腱损伤在运动和在日常生活中很常见。受伤的跟腱的成功修复或再生临床上仍然是一个挑战性的任务,尤其是在血液供应减少和细胞活动的人体肌腱的区域。早期的研究报道的正面效应的应用msc在肌腱修复和再生107年,108年]。G-MSCs封装在一个注射和可生物降解的TGF -β3-loaded RGD-coupled海藻酸水凝胶微球支架(见上面的支架描述)作为肌腱再生的替代治疗方式进行测试。皮下后封装G-MSCs”移植到免疫缺陷小鼠,观察异位新创肌腱再生,可比BM-MSCs引起的。结果是明显的积极的免疫组织化学染色组织使用的特定抗体肌腱标记Tenomodulin (Tnmd), Eya1, Eya2,和Scleraxis (Scx),确认封装G-MSCs[的再生能力38]。还需要进一步的研究来验证观察肌腱修复/再生效果。

11.3。骨缺损再生

多项研究概述了积极的潜力G-MSCs MSCs-based骨重建领域的(18,22]。eGFP-labelled G-MSCs播种在Col-I凝胶植入下颌(5×2×1毫米)以及关键尺寸(直径5毫米)在大鼠颅盖的缺陷显示骨重建潜力/ 2个月(22]。移植G-MSCs封装在一个海藻酸RGD-coupled微型胶囊系统检测他们的再生能力在5毫米直径关键尺寸在免疫力低下小鼠颅顶的缺陷。G-MSCs,尽管显示降低成骨分化能力,能修复的关键尺寸的缺陷。这些新形成的骨组织immune-positive Runx2和OC抗体(39]。G-MSCs预处理Runx2的成骨分化中显示感应,高山,和osterix表达式,矿化结节形成。当移植到C57BL / 6 j小鼠通过尾静脉与下颌骨骨缺损,G-MSCs确骨缺陷和促进骨再生(41]。所有这些结果综合确定一个明确的由G-MSCs骨再生能力。

11.4。牙周再生

G-MSCs被认为是一种很有前途的牙周组织再生和现成的细胞来源,包括重建功能齿牙骨质、牙周韧带和牙槽骨。在早期的研究中,猪自由牙龈边缘衍生干细胞/祖细胞隔离通过微创手术和磁排序,采用anti-STRO-1抗体和交付在胶原蛋白或无机牛骨基质,显示出非凡的牙周再生能力体内(89年]。这个结果显然挑战经典牙周划分理论,宣称齿龈不会导致牙周再生,而且应该通过引导组织再生(GTR)排除障碍(109年),表明其结缔组织存在多能的干细胞/祖细胞有显著的牙周再生潜力。

在进一步的研究中,GFP-labelled G-MSCs的细胞培养介质补充100毫克/毫升AA在第三类用于牙周再生分叉缺陷狗模型。移植G-MSCs显著增强受损的牙周组织的再生,包括牙槽骨、牙骨质、牙周韧带(87年]。

最近,牙周再生潜力的G-MSCs结合一个基于短期释放IL-1ra透明质酸水凝胶合成细胞外基质表现出显著的牙周再生潜力在猪体内实验性牙周炎模型,与新形成的骨、牙骨质、牙周韧带纤维(88年]。

11.5。Peri-Implantitis

Peri-implantitis,中长期最严重的并发症之一,牙科植入口腔康复后,特点是细菌破坏周围组织的炎性改变,支持牙科植体(110年]。乳酸G-MSCs封装在一个银(SL)包含RGD-coupled海藻酸水凝胶支架证明抗菌性Aggregatibacter actinomycetemcomitans(Aa)钛表面的圆盘,模仿peri-implantitis模型体外,同时保持G-MSCs的增殖和成骨分化能力。银离子,有效释放SL-loaded藻酸盐微球长达两周,负责抗菌活性和效果是剂量依赖111年]。这除了前所述G-MSCs消炎潜力(见上图)代理peri-implantitis治疗可能使他们有吸引力。还需要进一步的研究来探索这个有前途的治疗潜在的体内。

11.6。抗肿瘤效应

舌鳞状细胞癌(TSCC)是目前最流行的一种口腔癌(112年]。很明显影响患者的生活质量影响故障的咀嚼,讲话、吞咽。尽管最近诊断技术和治疗方法的改善,死亡的人数与TSCC过去5年增加了10%以上(113年]。G-MSCs治疗对其管理应用程序可以提供一个新的希望。G-MSCs显示迁移的能力对TSCC细胞系(Tca8113和Cal27)在体外transwell cell-migration-assay,诱导肿瘤细胞坏死和细胞凋亡。肿瘤坏死factor-related凋亡诱导配体(TRAIL),肿瘤坏死因子超家族的一员,是一个2型跨膜死亡配体转化细胞,导致细胞凋亡,但不是在大多数正常细胞(114年]。TRAIL-transduced G-MSCs被管理的裸小鼠局部和全身(混合注入肿瘤细胞和尾静脉注射)。转导细胞转向TSCC大量及有效高效,减少甚至抑制TSCC增长,特别是当的比率TRAIL-transduced G-MSCs肿瘤细胞是1:1 (30.]。考虑到临床常见困难,随着肿瘤未曝光的网站和局部药物管理的难度,该方法可以提供一个未来有前途的解决方案为当地治疗提供生物分子和细胞。

11.7。口腔粘膜炎

的头部和颈部的主要副作用抗癌电台和化疗,影响患者的生活质量,是合成口腔粘膜炎、继发于基底细胞层损伤和随后的口腔上皮细胞的再生能力受损。抗癌治疗导致口腔粘膜炎代表一个具有挑战性的和痛苦的临床情况显示持续口服伤口萎缩、红斑、溃疡,最终损失的粘膜屏障功能(115年]。

雇佣一个体内化疗所致口腔粘膜炎的小鼠模型,spheroid-derived G-MSCs交付系统保留身体减肥和促进了中断的再生上皮衬里的小鼠mucositic舌头。3 d球体文化G-MSCs表达高水平的活性氧,低氧诱导因子(HIF -), 1和2,超氧化物dismutase-2 (SOD2)、锰超氧化物歧化酶,提高了抵抗氧化压力诱导细胞凋亡。球体文化派生G-MSCs显示改善细胞可塑性和资质mucositic病变。相对较小的细胞的大小和增加表达cxcr球体文化派生G-MSCs促进他们更快的交易通过肺微脉管系统和更有效的分配到粘膜炎影响组织。这些效应改善化疗所致口腔粘膜炎病变(34),一个有前途的治疗潜力,需要进一步深入研究。

11.8。实验性结肠炎

G-MSCs改善葡聚糖硫酸酯钠- (DSS)诱导结肠炎小鼠模型。系统性G-MSCs注入实验结肠炎显著提高临床和组织病理学结肠炎症的严重程度,翻新受伤的胃肠粘膜组织,逆转腹泻和体重减轻,并抑制总体疾病活动。G-MSCs被认为介导的治疗效果,在某种程度上,抑制炎性浸润和炎性细胞因子/介质,增加调控t细胞的渗透,抗炎细胞因子il - 10的表达在结肠网站(25]。的免疫调节效应G-MSCs进一步假设与调节FasL的表达,扮演着一个重要的角色在MSCs-based免疫调节(见上图)(36]。还需要更多的研究来进一步阐明的确切机制描述colitis-ameliorating治疗效果。

11.9。胶原诱导的关节炎(CIA)

G-MSCs可能会提供一个有前途的治疗方法治疗的病人患有类风湿性关节炎和其他自身免疫性疾病。G-MSCs显著减毒类风湿性关节炎在胶原诱导的关节炎(CIA)模型。G-MSCs的疗效主要取决于CD39 / CD73-induced信号和部分亚群的感应和扩张(见上面)。G-MSCs可以直接抑制CIA CD39或CD73依赖的方式。然而,G-MSCs也可以施加间接抑制效应通过促进亚群的生产通过CD39 CD73信号,被事实证明,与CD39 G-MSCs预处理或CD73抑制剂废除G-MSC-mediated treg upregulation [116年]。

11.10。接触过敏

系统性注入G-MSCs敏感和挑战前阶段显著抑制hapten-induced小鼠接触过敏(CHS),一个实验模型对人类变应性接触性皮炎(ACD)的一个全球普遍的皮肤病。G-MSCs注入调制函数的多个先天和适应性免疫细胞通过COX /铂族元素₂通路,导致DCs的减少渗透,研究t细胞,th17, MCs,各种炎性细胞因子的抑制,增加相互渗透的亚群,和il - 10的表达区域淋巴结和过敏性接触区域。G-MSCs进一步阻塞从头合成的促炎细胞因子由MCs通过铂族元素₂端依赖机制(68年(见上图)。所有的这些影响占G-MSCs过敏症改善效果相结合。

12。结论和展望

人类牙龈结缔组织提供了一个容易访问和易得的可再生细胞的多能的产后干细胞/祖细胞来源的方法在不同的组织修复/工程/再生性能。显著的积极的属性G-MSCs让他们有吸引力的细胞在组织工程领域的来源。G-MSCs显示非凡的组织修复/再生潜力,值得注意的免疫调节特性,和主要实验治疗的应用G-MSCs非常有前途的,指向未来的生物治疗技术,可能优于常规的临床治疗方法。

然而,许多生物和技术挑战需要解决之前考虑移植G-MSCs临床现实人类的方法。最重要的仍是细胞融合技术的进一步优化和恰当的传播可以使支架的生物相容性和临床处理改善它们的属性。潜在的体外核型不稳定与可能的基因突变在长期cell-expansion-cultures仍然是目前有害结果的可能性。目前,不同的电感/分化生长因子和细胞过程激活干细胞/祖细胞的自我更新和分化并不令人满意地照亮。大多数我们目前的理解和说明模型源于体外细胞培养和体内动物模型、不完全转化为人体临床情况。最后,考虑到我们目前的知识差距的组织发展过程,深入理解生物过程是必需的,基于可靠的生物再生疗法成为临床前的现实。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

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