肝疾病干细胞移植的分子成像:监测、临床转化和治疗

摘要

已经研究了干细胞移植以拯救实验性肝功能衰竭，并且有助于为肝脏疾病治疗肝移植提供替代疗法。该领域的几项临床研究已经进行，但这种治疗的治疗益处仍然存在争议。在临床中发育干细胞疗法的主要障碍能够在体内可视化细胞。成像方式允许通过体内监测这些移植的接枝细胞来优化递送，检测细胞存活和功能。此外，Theranostic成像是一种全新的领域，利用纳米尺度材料来收集同时治疗的收集诊断洞察力，这非常有希望改善基于干细胞的治疗治疗肝脏疾病。本综述的目的是总结通过先进的分子成像探针探索的各种成像工具。我们还概述了肝脏干细胞移植的临床前和临床研究进展。最后，我们讨论干细胞移植治疗肝功能障碍和治疗成像的未来机会的肝功能障碍。

1.介绍

急性肝衰竭和肝硬化是由各种急性或慢性肝损伤引起的[1那2］．到目前为止，肝移植被认为是急性肝功能衰竭、肝硬化和各种终末期肝病的主要治疗方法。然而，由于缺乏供体器官、技术困难、与免疫排斥相关的并发症、终生免疫抑制的要求以及经济上的考虑，这一过程受到了阻碍[3.-5.］．因此，迫切需要开发新的治疗方法，既可以有效治疗，又可以影响肝脏疾病的潜在病理生理学。

已提出干细胞移植作为肝功能障碍的有效替代方法[6.-8.］．对于最大功效，这些疗法需要将移植的细胞输送到靶向组织，然后是成功的细胞植入。到目前为止，已经进行了对肝功能障碍的干细胞移植的临床试验数量。截至2016年9月，当临床术语“干细胞和肝脏疾病”中搜查了超过200名临床试验时已经注册了200多项临床试验。在这些临床研究中，有些表明通过增强肝功能和减少腹水和整体死亡率而没有任何主要副作用的肝功能衰竭患者对肝功能衰竭的患者具有良好的耐受性和安全性和有益的效果9.-13.］．然而，最近完成的临床试验中这种新出现治疗对肝功能障碍的益处仍然相互矛盾。一些研究表明对肝功能障碍没有显着的治疗效果[14.］．关于长期安全性的其他担忧和关键问题仍未得到解答[9.那10.那12.那15.-22.］．因此，几次荟萃分析得出结论，这种快速发展的领域仍存在争议[23.-26.］．

同时，临床治疗方案中一些关键问题，如细胞类型的最佳类型、最佳治疗时机、最有效的干细胞数量、最佳给药途径、主要终点等，还需要进一步研究。有一件事是明确的，那就是在体内监测移植干细胞的临床需求尚未得到满足。因此，用稳健的、定量的成像方法在体内可视化移植干细胞对于监测细胞植入、归巢和分化至关重要。本综述的目的是总结用于监测肝功能障碍的干细胞移植的各种影像学方法的最新发展;强调临床前和临床研究;此外，还重点介绍了医疗影像学及其未来的应用。

2.成像方法，用于监测动物模型中移植的干细胞

对干细胞进行无创追踪有助于其临床转化。到目前为止，所有主要的成像方法都被用于监测肝脏疾病的移植干细胞。大量的动物研究表明，成像模式对于开发有效的肝损伤动物模型细胞疗法至关重要。

2.1。光学成像

光学成像主要是利用逆转录病毒载体或酶表达荧光蛋白，包括荧光成像和生物发光成像(BLI)。这两种成像方法已被用于活体监测肝移植干细胞。

Yukawa等人。研究了使用OctiGa-精氨酸肽（R8）对脂肪组织衍生的干细胞（ASCS）的量子点（QDS）标记是否可用于小鼠中的体内荧光成像，具有急性肝功能衰竭。结果表明，使用该成像技术，肝素有效地增加肝脏中移植的ASCS的积累[27.］．在另一项研究中，Akhan等人结合了一种新型聚合物基水分散纳米颗粒(CPN)，与传统染料和量子点相比，它具有更好的光稳定性、高荧光量子产量和无细胞毒性。结果表明，在体内肝再生模型中，标记的间充质干细胞(MSCs)迁移到肝脏并保留其标记。这些研究表明，利用荧光标记可能是一个很有前景的工具，用于跟踪肝移植干细胞，以了解分化和归巢机制[28.］．Wang等人。研究了上转化的纳米颗粒 - （UCNPS-）标记的小鼠MSCs静脉内移植到小鼠中并使用体内上变发光（UCL）成像系统进行成像，观察它们最初累积的肺部的MSCs易位，肝脏[29.］．Li等人比较了三种MSCs移植到肝脏的输注途径，包括下腔静脉(IVC)、肠系膜上静脉(SMV)和肝内注射(IH)。结果显示，MSCs首先被困在肺内，下腔静脉输注后未观察到向肝脏和其他器官的可检测的归巢;SMV输注后，MSCs在肝内分散分布，并在肝内停留7天。IH注射时，MSCs分布仅局限于肝脏注射区[30.］．在同一组报道的另一项研究中，Liu等通过体内BLI评估了移植的人MSCs在肝内移植后在小鼠肝脏中的存活情况和肝内自然杀伤细胞(NK)的作用。肝移植间充质干细胞的生物荧光信号逐渐下降。有趣的是，与对照组相比，NK激活组的肝内MSCs存活时间和保留率下降更快，这表明活化的NK细胞可能加速了移植MSCs的排斥反应[31.］．

２.２.核成像

Wu等人。通过碳放射性同位素标记胸苷（（14）C-TDR）静脉注射后，在静脉内注射后，研究了裸鼠裸鼠的人胎盘DeadiDuas Basalis衍生间充质干细胞（PDB-MSCs）的生物分布。能够在细胞复制过程中掺入新的DNA链中。标记为PDB-MSCs移植物主要在肺，肝，脾，胃部和胃部的整个观察期内的受体动物的股骨。这项工作证明（14）C-TDR标记没有改变人胎盘MSC的生物学特征，并且该标记方法具有用于量化临床前研究的移植细胞的可能性[32.］．

２.３.磁共振成像(MRI)

磁共振成像提供高分辨率（范围从50 µm在动物中最多300 µM在全身临床扫描仪)图像能够追踪干细胞在体内无侵入和使用电离辐射。干细胞需要用对比探针预先标记，以进行MRI细胞追踪研究。用于MRI非侵入性识别和跟踪移植细胞的探针包括阴性造影剂，如超顺磁氧化铁(SPIO)和超小超顺磁氧化铁(USPIO)颗粒，和阳性造影剂，如钆。它们都在小动物模型中进行了干细胞移植研究的测试。

利用磁共振成像可视化干细胞的一种新兴方法是用全氟碳(PFC)纳米乳剂标记干细胞，这种乳剂可以用19氟磁共振成像检测到。

2.3.1。SPIO

Bos等人利用传统的1.5 T MR成像系统评估了血管内注射SPIO标记间充质干细胞的体内跟踪。标记MSC注射后，受损肝脏呈弥漫性颗粒状。在肝脏中检测到细胞长达12天。他们得出结论，MRI可以在体内监测血管内给药SPIO标记的肝间充质干细胞[33.］．Arbab等人。通过施加外部磁铁，开发了一种将标记为MSC的校准MSCS向目标区域传送到目标区域。将标记的MSCs静脉注射到动物的SPIO，外部磁铁放置在动物的肝脏区域上。使用MRI在不同时间点监测肝脏的MRI信号强度（Si）变化。有趣的是，在用外部磁体的大鼠中注射MSC后肝脏的Si减少，并在大约29天逐渐返回到对照大鼠肝脏的大鼠。结果证明了外部磁铁在感兴趣区域中保留了标记的MSCs [34.］．Cai等人评估了通过肝动脉灌注将SPIO标记的MSCs移植到大鼠肝脏的体内MRI追踪。肝脏中标记的干细胞在移植后7天内可通过1.5 T临床MR扫描仪在体内检测和监测[35.］．Ju等人利用MRI在肝损伤大鼠模型中跟踪了SPIO标记的脾内移植间充质干细胞。这些研究表明，间充质干细胞可以以大约100%的效率被有效标记。活体MRI成功记录了移植标记细胞向肝脏的迁移[36.那37.］．Choi等人用SPIO和绿色荧光蛋白(GFP)标记人间充质干细胞。标记的间充质干细胞移植到免疫抑制肝损伤模型大鼠门静脉。序列MR成像显示移植细胞在移植早期肝脏信号丢失[38.］．钟等。评估的SPIO标记的MSCs，通过门静脉移植到具有肝纤维化的大鼠使用MRI。T2.^*-加权MR显示肝脏低信号[39.］．Kim等人使用了一种具有磁性和光学特性的荧光磁性纳米粒子(MNP)，它包含一个铁蛋白核和一个硅胶壳，硅胶壳的内部填充了荧光材料，用于干细胞跟踪研究。用3T MR扫描仪监测肝硬化模型大鼠脾内MSCs标记MNP。结果显示，细胞移植后3和5 h，肝-肌对比度-噪声比明显低于注射前组[40］．

2.3.2。钆基于探针

Shuai等人用钆-二乙烯基三胺五乙酸(Gd-DTPA)转染人脐带来源的间充质干细胞进行体外MRI检查。结果表明，最小值为5 × 10^4.体外MRI可检测到gd - dtpa标记的干细胞。示踪持续时间约为12天，不影响细胞活力或细胞可分化性[41］．同一组还测定了用GD-DTPA和荧光染料PKH26重复标记MSCs。GD-DTPA和PKH26用于标记干细胞。使用MRI和荧光显微镜检测双标记的MSCs。它们的体外研究表明，MSCs的增殖和分化能力不受使用GD-DTPA和PKH26的双标记的影响[42］．此外，Pan等人评估了在体内MRI追踪Gd-DTPA和pkh26标记的人脐带间充质干细胞。标记细胞T1值和T1加权成像信号强度明显高于对照组。标记细胞t1加权成像信号强度在体内保持14天以上[43］．结果表明，该标签方法可靠且有效;使用这种标记方法的肝脏移植细胞的体内研究需要进一步研究。

2.3.3。基于全氟化碳核磁共振

另一种正在评估的在体外和体内成像注射干细胞的技术是基于全氟碳(PFC)制剂的，其优点是由于从体内实际上没有氟化物而具有高特异性。氟信号可以从MR图像中准确量化[44］．

通过核磁共振成像干细胞的一种新兴方法是用全氟碳纳米乳标记干细胞，它可以被19F核磁共振成像检测到[45-47］．19F核特别适用于标记，因为其相对MR敏感性仅为1小时小于1小时。由于宿主组织中的背景19F信号的水平几乎不存在[45[覆盖在传统的解剖图像上的19F图像允许明确的，在体内标记的细胞的明确定量跟踪。

据报道，据报道了使用19F标记的许多有希望的结果，包括（1）细胞内标记;（2）缺乏细胞毒性;（3）电池标记的稳定性高达21天后标签;（4）没有用19F MRI观察到背景的正信号;（5）通过在1H解剖图像上覆盖标记细胞的19F图像而可视化的生物分布;（6）通过定量19F MRI测定标记细胞的局部浓度[48］．

２.４.新兴成像方式:磁粒子成像(MPI)

MPI是无创的，提供了接近理想的图像对比度，深度穿透，高灵敏度和卓越的定量单细胞跟踪。与应用磁共振原理的MRI不同，MPI利用磁场直接检测铁氧化物纳米颗粒标记的细胞。这些特性使MPI既超灵敏又线性定量，在体内监测移植细胞非常有前景。加州大学伯克利分校的Conolly小组首次利用MPI在动物模型体内监测移植干细胞。他们的第一项MPI细胞跟踪研究证明，在大鼠模型中，在体外和体内监测移植物清除超过87天的200细胞检测限[49］．在最近的一项研究中，该小组使用MPI对静脉移植的MSCs进行了成像。结果表明，标记的MSCs在移植后立即包埋在肺组织中，并在一天内转移到肝脏。纵向MPI-CT成像显示MSC铁氧化物标记物在肝脏中的清除半衰期为4.6天[50］．这些首先在体内MPI结果表明MPI提供了用于定量使用SPIO标记的移植干细胞的强大效用。

3.大型动物模型的临床前成像及临床应用

虽然以干细胞移植为基础的治疗已经在临床上应用于患者，但移植物细胞的命运仍是未知的。小动物实验证明了活体成像技术在体内监测移植干细胞的可行性和重要作用。下一步是利用大型动物进行临床前研究，这是将这些尖端成像技术应用于临床所必需的。

3.1。大型动物模型肝脏移植干细胞的临床终端成像

Ito-Fujishiro等人使用3T MRI扫描仪评估了SPIO标记的追踪植入外周血单个核细胞在静脉注射到食虫猴后0天和7天的情况。MR图像t2加权序列显示肝脏中标记细胞[51］．Shi等人研究了SPIO标记的间充质干细胞在猪急性肝损伤模型门静脉内移植后的追踪。结果表明，SPIO标记在T2上的猪肝脏信号强度降低Wi序列持续到移植后2周[52］．Spriet等人。在口腔内静脉，系统静脉内和脾脏注射后不久的细胞分布和量化术后 - 99m-（99MTC-）六甲基 - 丙烯胺肟（HMPAO）标记为MSCs，在健康的比赛犬。在细胞移植后使用γ摄像机获得闪烁图像，以靶向肝脏，这表明，在门静脉注射后，通过肝脏观察到弥漫性均匀的高摄取;全身静脉注射导致捕获肺部的细胞，而脾脏注射导致MSCs轻度脾脏保留和均匀弥漫性肝脏摄取[53］．

3.2。分子成像对肝病干细胞移植的第一个临床应用

Gholamrezanezhad等。研究了使用SPECT成像研究了四个肝硬化患者外周分子输注后自体111英寸 - 氧化标记的MSC的生物分布。在静脉内输注后，首先观察放射性以积聚在受体的肺中。然后在这四名患者中肝脏和脾脏逐渐增加放射性。放射性标记的MSC在肝脏和脾中重新定位：放射性从肺的33.5％降至2％，从脾脏增加到2％至42％。第一次诊所成像研究表明，用111英寸 - 莫肟的细胞标记是用于跟踪外周静脉注入的MSC分布的合适工具[54］．在更新的案例报告研究中，Defresne等人。评估111铟DTPA的生物分布标记的成人衍生的人肝干细胞（ADLHSC）通过在患有糖糖型中的患者中的门静脉中输注后使用SPECT成像在患有糖糖中的1A型患者。在通过门静脉输液后，SPECT成像观察到ADHLSC严格地在肝脏的靶向器官内蔓延至5天[55］．

4.干细胞的治疗剂成像

“治疗学”一词指的是一种结合了诊断影像和分子治疗的快速发展的方法[56］．通过将诊断成像和分子治疗这两种方式组合在一起，治疗性成像的应用有望克服诊断成像探针和治疗药物之间不希望出现的选择性生物分布差异[57-60］．为了达到更高的灵敏度和增加分子特异性，新型二合一的治疗药物已经被开发出来用于各种成像工具。这种新型成像探针不仅可以作为成像工具，还可以作为控制释放治疗片断的载体[61］．

4.1。通过递送治疗性质粒DNA改善肝功能

Pang等人利用涂覆聚乙二醇接枝聚乙烯亚胺的SPIO纳米颗粒复合物(PEG-g-PEI-SPION)作为MRI探针，可以跟踪大鼠骨间充质干细胞，同时作为质粒DNA的载体。将含有人肝细胞生长因子(HGF)的质粒修饰后，将复合标记的MSCs移植到纤维化的大鼠肝脏中。结果证明，这些移植的移植物能有效地恢复肝损伤动物模型的白蛋白生成，并显著抑制转氨酶活性。同时，移植的MSCs在T2/T2上表现出敏感信号- 重量的MR图像，它在移植后的细胞的体内跟踪最多14天[62］．

4.2。通过组合细胞因子递送促进移植的细胞存活

Kempen等人设计了一种介孔二氧化硅纳米颗粒，可以提供超声和MRI信号来指导移植细胞，并作为胰岛素样生长因子(IGF)的药物释放库，促进MSCs的生存。结果显示，与体外未标记细胞相比，IGF的存在使细胞存活率提高了40% [63］．Pulavendran等人。比较肝硬化小鼠接受造血干细胞（HSC）或MSC，或没有HGF掺入壳聚糖纳米颗粒（HGF-CNP）。MSC和HGF-CNP（MSC + HGF-CNP）处理基团的组合，血清所选肝蛋白和酶的血清水平显着增加。这些发现表明HGF-CNP将干细胞的分化增强到肝细胞中。结果表明MSCs移植与HGF-CNP组合可能是肝硬化的有希望的治疗方法[64］．

4．3．体内RNA干扰:sirna和microrna的传递载体

RNA干扰是一种自然发生的内源性调节过程，短双链RNA包括小干扰RNA (small interference RNA, siRNA)和microrna可诱导序列特异性转录后基因沉默。体内RNA干扰治疗是一种很有前途的治疗策略，但sirna或microrna的传递障碍阻碍了这种治疗方法到达它们的预期靶细胞或组织并发挥它们的基因沉默活动[65］．标记在移植干细胞上的治疗探针实际上可以用作siRNA或MicroRNA载体。赵等人。合成的聚 - 钠4-苯乙烯磺酸盐（PSS）和聚 - 含有盐酸盐（PAH）涂覆的基于AUNR基纳米颗粒，其可以将siRNA递送对LSD1，以诱导体外人体MSCs的肝细胞谱系分化[66］．在最终转化为临床应用之前，这些方法还需要进一步的体内测试。microrna是调节细胞关键过程的内源性非编码小rna。有研究报道了microrna对MSCs肝脏分化和再生能力的转录后调控[67那68］．Gomes等人报道了使用含有全氟1,5冠醚(PFCE)的可生物降解纳米颗粒，PFCE是一种氟基化合物(NP170-PFCE)，可以通过MRI跟踪体内细胞并有效释放miRNA。与miRNA132结合的NP170-PFCE可在细胞内的溶酶体腔内积聚，使体内移植内皮细胞(ECs)的存活增加3倍[69］．这种新的治疗技术可能会转移到未来肝病的干细胞移植。

4.4。干细胞可以作为治疗药物的独特载体

赵等人。用SPOIO-涂覆的金纳米颗粒（SPIO @ AUNP）加载脂肪衍生的MSCs，其是MR对比探针，其可以在用近红外激光照射时激活以产生热量，并测试其对肝损伤和肝细胞癌的影响（HCC）在老鼠中。结果表明，体内MR成像证实了AD-MSCs的活性归巢至肝脏。在激光照射时，SPIO @ AUNP荷族型AD-MSC可以热烧蚀周围的HCC肿瘤细胞。

本研究表明AD-MSC可以作为治疗肝损伤或HCC的有效载体。结果显示SPIO@AuNP负载AD-MSCs被证明是一种很有前景的治疗肝损伤和HCC的药物[70］．

4.5。预防靶器官的畸胎瘤形成

干细胞治疗应用引起争议的一个原因是与受体肿瘤形成有关的可能性。为了促进治疗效果，干细胞可能会经历大量的操作，如分化和体外扩增，这可能导致可能的遗传变异和致癌[71］．为了解决临床治疗中患有人胚胎干细胞（HESC）中遇到的畸胎瘤形成，例如诊所的悲伤问题，Chung等人。假设连续锰增强的MRI将通过细胞内积聚MN2 +评估HESC存活率，畸胎瘤形成和HESC型畸胎瘤的疗效。该研究表明，通过更高的MN2 +的细胞内积累使MNCl2的全身施用能够同时监测和消除HESC衍生的畸形细胞[72］．

5.结论和未来的观点

干细胞治疗作为再生医学的一部分，为肝损伤和疾病的治疗提供了有前途的替代方案。肝疾病治疗中干细胞移植应用的日益增多，产生了对长期、定量的体内细胞追踪方法的需求[71］．在该综述中，显示了肝脏移植后的干细胞监测的体内成像方法。一种技术不太可能回答所有问题，但是使用多式联运方法将是解决在这个激动人心的领域中提出的问题数量的最合适的方法。选择或适当的成像方法的组合将取决于实验的目标，在研究中的实验主题以及多层成像设施和探针的可用性上。另外，包括Cherenkov照明成像（CLI），光声成像（PAI）以及表面增强拉曼成像（SERI）的新成像模态正在迅速发展。这些新策略的应用还将在干细胞疗法领域的进步中发挥有用作用[73］．大多数情况下，尽管仍处于其婴儿的发展阶段，但是治疗成像肯定代表了体内干细胞移植的有希望的新方向。多功能治疗成像的成熟可能确实彻底改变了肝病的干细胞移植方法，并超越[74］．

利益争夺

提交人声明没有关于本文的出版物的竞争利益。

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