SCI 干细胞国际 1687 - 9678 1687 - 966 x Hindawi出版公司 10.1155 / 2016/4058656 4058656 评论文章 分子成像的干细胞移植肝脏疾病:监控、临床翻译,和开展 http://orcid.org/0000 - 0001 - 6712 - 8939 王 平 1 彼得雷拉 弗朗西斯科 2 尼科西亚 卢卡 3 http://orcid.org/0000 - 0001 - 7798 - 1175 Bellomi 马西莫 4、5 5 http://orcid.org/0000 - 0002 - 5151 - 0866 里索 普 4 里昂 加里·E。 1 分子成像实验室 美国麻省总医院/ Athinoula a Martinos中心生物医学成像 美国放射学 马萨诸塞州综合医院 哈佛医学院 波士顿 马02129 美国 harvard.edu 2 美国胸外科 欧洲肿瘤研究所 通过Ripamonti 435 20141年米兰 意大利 ieo.it 3 在放射诊断学Postgraduation学校 在米兰意大利degli某 通过节日del Perdono 7 20122年米兰 意大利 unimi.it 4 美国放射学 欧洲肿瘤研究所 通过Ripamonti 435 20141年米兰 意大利 ieo.it 5 肿瘤学系 米兰大学 通过节日del Perdono 7 20142年米兰 意大利 unimi.it 2016年 14 12 2016年 2016年 26 09年 2016年 01 11 2016年 14 12 2016年 2016年 版权©2016平王等。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

干细胞移植已调查救援实验性肝衰竭和承诺提供另一种治疗肝移植治疗肝脏疾病。在此领域的一些临床研究已经开展,但这种治疗的治疗效益仍然是有争议的。在诊所发展干细胞疗法的主要障碍是能够想象细胞体内。成像模式允许优化交货,检测细胞存活率和功能通过体内监测这些移植细胞移植。此外,theranostic成像是一个全新的领域,利用纳米材料收集诊断洞察力同时治疗,这是非常承诺提高干细胞治疗肝脏疾病的治疗。本文的目的是总结的各种成像工具探索先进分子成像探针。我们还概括了最近的一些进展的临床前和临床研究肝干细胞移植。最后,我们讨论theranostic成像对干细胞移植肝功能异常通过theranostic成像和未来的机会。

 1。介绍

急性肝衰竭、肝硬化由于各种急性或慢性肝损伤( 1, 2]。到目前为止,肝移植被认为是主要治疗急性肝衰竭、肝硬化和各种终末期肝脏疾病。然而,这个过程是阻碍了捐献器官的缺乏,技术上的困难,与免疫排斥反应相关并发症,终身免疫抑制的要求,和金融方面的考虑 3- - - - - - 5]。因此,开发新颖的治疗方法,可以有效的治疗和/或影响肝脏疾病的基本病理生理学是迫切需要的。

干细胞移植被认为是另一种有效的方法对肝脏功能障碍( 6- - - - - - 8]。最大功效,这些疗法需要移植细胞提供有针对性的组织细胞移植成功。到目前为止,数量的干细胞移植肝功能异常的临床试验已经进行了。到2016年9月,200多个临床试验注册当ClinicalTrials.gov寻找“干细胞与肝脏疾病”。在这些临床研究中,一些人表示良好的耐受性和安全带来有利影响肝功能衰竭患者,通过增强肝功能,降低腹水和总死亡率没有任何重大的副作用( 9- - - - - - 13]。然而,这一新兴治疗肝功能异常的好处在最近完成了临床试验仍然是相互矛盾的。一些研究证明没有显著疗效肝脏功能障碍( 14]。其他问题和关键问题仍未得到解答关于长期安全( 9, 10, 12, 15- - - - - - 22]。因此,一些荟萃分析得出结论,争议仍在这个快速发展的领域 23- - - - - - 26]。

同时,一些关键问题在临床协议需要进一步调查,如最优类型的细胞类型,最佳的治疗时机,最有效的干细胞数量,最好的给药途径,主要的端点。有一件事是清楚的,有一个未满足临床需要监测体内移植的干细胞。因此,体内移植干细胞的可视化与一个健壮的、定量成像监测的方法是至关重要的细胞植入,自导,分化。当前的审查的目的是总结各种成像技术的最新发展,致力于监测干细胞移植肝脏障碍;preclinic强调与临床研究;此外,theranostic成像及其未来的应用也会高亮显示。

 2。成像方法来监测干细胞移植动物模型

无创跟踪干细胞可以促进其临床翻译。介绍了到目前为止所有主要的成像模式监测移植干细胞在肝脏疾病。数量的动物研究表明成像模式是必不可少的发展有效的细胞治疗肝损伤动物模型。

2.1。光学成像

光学成像,主要基于逆转录病毒载体或酶表达荧光蛋白,包括荧光成像和生物荧光成像(BLI)。这两种成像方法检测体内监测移植干细胞在肝脏。

汤川等人研究了量子点(量子点)标签使用是否octa-arginine肽(R8)脂肪tissue-derived干细胞(对asc)可以申请体内荧光成像技术在小鼠急性肝衰竭。结果表明,肝素是有效的在增加的积累在肝脏移植对asc使用这种成像技术( 27]。在另一项研究中,Akhan等人基于共轭小说聚合物纳米粒子水分散(CPN)与改进的耐光性、高荧光量子产率和noncytotoxicity相比传统的染料和量子点。标记结果表明,间充质干细胞(msc)迁移到肝脏和保留他们的标签在一个体内肝再生模型。这些研究表明,利用花期标签可能是一个有前途的工具,追踪干细胞在肝移植的理解分化和归巢机制( 28]。王等人研究了上转换纳米粒子- (UCNPs)标记鼠标msc静脉移植到小鼠和使用体内成像上转换发光(UCL)成像系统,观察msc的易位肺,他们最初积累,肝脏( 29日]。李等人相比three-delivery路线为msc移植肝脏,包括下腔静脉(IVC),肠系膜上静脉(SMV)和肝内使用体内BLI (IH)注入。结果表明,msc是首先被困在肺部,也没有检测到归航后观察肝脏及其他器官印度河流域文明注入;SMV输液之后,msc散乱地分布,只要7天posttransplantation在肝脏。由IH注入,msc分布只是局部注射地区的肝脏( 30.]。在另一项研究中报道了同一组,刘等人对生存的人类msc移植肝内移植后小鼠肝脏和肝内自然杀伤(NK)细胞的作用,体内BLI。逐渐下降的发光信号在观察肝移植msc。有趣的是,与对照组相比,肝内的生存时间和保留msc NK-activated组更迅速地下降,这表明,激活NK细胞可能加速了msc移植排斥的( 31日]。

 2.2。核成像

吴等人研究了人类胎盘蜕膜的biodistribution下橄榄提取间充质干细胞(PDB-MSCs)裸体小鼠静脉注射后碳放射性同位素标记胸苷((14)C-TdR),这是能够融入新的DNA链在细胞复制。标记PDB-MSCs移植被发现主要在肺、肝、脾、胃和接受者的左股骨动物整个观察期。这项工作证明(14)C-TdR标签没有改变人类胎盘msc的生物学特性,这种标记方法可能被用来量化移植细胞在临床前研究( 32]。

 2.3。磁共振成像(MRI)

磁共振成像提供了高分辨率(从50 µ在动物多达300 µ在全身临床扫描仪)图像能够追踪干细胞体内没有侵袭性和不使用电离辐射。干细胞需要prelabeled由核磁共振对比探测细胞跟踪研究。MRI无创的探测识别和跟踪的移植细胞包括消极的造影剂,超顺磁的氧化铁(SPIO)和超小超顺磁的氧化铁粒子(USPIO),和积极的造影剂,比如钆。他们都有在小动物模型测试了干细胞移植研究。

可视化的一种新方法干细胞先生是与全氟化碳标签的干细胞(PFC)这种,可以检测到有19个氟核磁共振。

2.3.1。SPIO

Bos等人体内跟踪评估血管内注射SPIO标记msc使用传统的1.5 T先生成像系统。标签MSC注射后,受损的肝脏弥漫性细粒度的外观。细胞在肝脏发现长达12天。他们得出的结论是,MRI可以体内监测血管内注射SPIO标记msc在肝脏 33]。Arbab等人开发了一个方法,提供骨髓间充质目标区域SPIO标记在动物模型中通过应用外部磁铁。SPIO标记msc被静脉注射的动物,和外部磁铁在动物的肝脏区域。核磁共振信号强度(SI)在肝脏变化进行了监测和使用核磁共振在不同的时间点。有趣的是,如果减少肝脏msc是注射后大鼠与外部磁铁和返回逐渐控制老鼠的肝脏在一天大约29。结果证明,外部磁铁保留感兴趣的标签msc在该地区( 34]。蔡等人体内评价MRI跟踪SPIO标记msc移植到大鼠肝脏通过肝动脉灌注。标记干细胞在肝脏可以检测和监测体内1.5 T临床磁共振扫描器移植后7天( 35]。榉等人跟踪intrasplenically移植msc与SPIO标记利用MRI体内肝脏受损的大鼠模型。这些研究表明,msc可以有效地贴上大约100%的效率。肝脏移植标记细胞迁移成功记录与体内磁共振成像( 36, 37]。蔡等人与SPIO标记人类msc和绿色荧光蛋白(GFP)。标签msc移植到门户静脉免疫抑制,hepatic-damaged鼠模型。串行成像显示信号丢失先生在肝脏移植的细胞移植的早期 38]。钟山等人评估SPIO标记移植msc,通过门静脉与肝纤维化大鼠使用核磁共振。T2∗三先生在肝脏成像显示低信号( 39]。金等人使用荧光磁性纳米颗粒(MNP)、磁性和光学特性,含铁蛋白核心和二氧化硅外壳,内部填充的部分硅壳荧光材料为干细胞跟踪研究。Intrasplenically移植msc贴上MNP在肝硬化大鼠模型和3 t磁共振扫描器监控。结果表明,liver-to-muscle contrast-to-noise比率在3和5 h后细胞移植显著低于注射前组( 40]。

 2.3.2。钆基于探针

帅等人转染人类脐带派生msc gadolinium-diethylenetriaminepentaacetic酸(Gd-DTPA)体外核磁共振。结果表明,最低5×104Gd-DTPA-labeled干细胞可能与MRI检测到体外。跟踪持续时间大约12天不影响细胞的生存能力或细胞可微性( 41]。同一组还确定双标记的msc Gd-DTPA和荧光染料PKH26。Gd-DTPA干细胞和PKH26标签。磁共振成像和荧光显微镜是用来检测double-labeled msc。体外研究表明,msc的增殖和分化能力没有受到双重标签使用Gd-DTPA和PKH26 [ 42]。此外,潘等人评估跟踪Gd-DTPA和使用核磁共振体内PKH26-labeled人脐带msc。T1值和信号强度的T1加权成像标记细胞明显高于对照组。标记细胞的信号强度在t1加权成像是体内保留14天( 43]。结果表明,这种标记方法是可靠和有效的;在肝移植细胞的体内研究使用此标签方法需要进一步调查。

 2.3.3。基于全氟化碳核磁共振

另一种方法在评价成像注射干细胞在体外和体内是基于全氟化碳(PFC)配方,其优点是高特异性由于虚拟从身体缺乏萤石。氟信号可以被精确地量化图像先生( 44]。

由核磁共振成像干细胞的一种新方法与全氟化碳标签干细胞这种,也可以检测到19 f MRI ( 45- - - - - - 47]。19 f核特别适合标签作为它的相对灵敏度先生只有17%不到,1 h。背景水平以来的19 f信号在宿主组织中几乎没有( 45),覆盖19 f图像传统解剖图像允许明确,量化跟踪标记细胞的体内。

许多有前途的研究已经报道了19 f标签的使用,包括(1)细胞内标签;(2)缺乏细胞毒性;(3)稳定的细胞标记postlabeling 21天;(4)积极信号,没有背景和19 f MRI观察;(5)biodistribution覆盖19 f图像可视化的标记细胞在1 h解剖图像;(6)标记细胞的局部浓度定量测定19 f MRI ( 48]。

 2.4。新兴的成像方式:磁粉成像(MPI)

MPI是无创性和提供近乎理想的形象对比,深度渗透,灵敏度高,极好的quantitativeness单细胞跟踪。与核磁共振应用核磁共振原理,MPI直接使用磁场检测氧化铁nanoparticle-tagged细胞。这些属性使MPI超灵敏和线性定量和非常有前途的监测移植细胞在体内。Conolly来自加州大学伯克利分校首先利用MPI监测移植干细胞体内动物模型。他们第一个MPI细胞跟踪研究了200 -细胞检测极限的体外和体内监测移植鼠模型中的间隙超过87天( 49]。在最近的一项研究中,这组拍摄使用MPI静脉注射移植msc。结果表明,贴上msc滞留在肺组织立即posttransplantation然后转移到肝脏内一天。纵向MPI-CT成像显示出MSC氧化铁标签在肝脏的清除半衰期4.6天( 50]。这些最初的体内MPI结果表明,MPI为量化中移植的干细胞提供了强大的工具使用SPIO标记。

 3所示。Preclinic成像的大型动物模型和临床应用

虽然基于干细胞移植疗法应用于临床患者,移植细胞的命运仍是未知的。小动物的研究已经证明了可行性和重要作用的体内成像技术移植干细胞在体内的监控。下一步是进行preclinic研究使用翻译所需的大型动物诊所的这些尖端成像技术。

3.1。Preclinic成像在肝移植的干细胞与大型动物模型

Ito-Fujishiro等人评估跟踪植入外周血单核细胞与SPIO标记后0天至7天静脉注射到猕猴猴使用3 t磁共振扫描仪。标记细胞在肝脏可视化图像t2加权序列[先生 51]。施等人调查跟踪SPIO标记msc intraportal移植后对猪急性肝损伤模型。结果表明,在猪模型的肝脏信号强度损失在T2 SPIO标记 ∗ WI序列一直持续到移植后2周( 52]。Spriet等人相比,细胞分布和量化intraportal静脉后不久,全身静脉和脾注射锝99 m - (99 mtc -) hexamethyl-propylene胺肟(HMPAO)标记msc在健康小猎犬狗。Scintigraphic使用γ相机图像得到肝脏细胞移植到目标后,这表明,门户注射后,分散均匀的高吸收通过肝脏观察;全身静脉注射导致细胞被困在肺部,而脾注射导致msc轻度肝脾保留和齐次扩散吸收( 53]。

 3.2。第一个分子成像的临床应用干细胞移植肝脏疾病

Gholamrezanezhad等人调查111年自体biodistribution in-oxine标记msc、外围四肝硬化病人输液后用SPECT成像调查。静脉输液后,首次观察到放射性积聚在肺部的接受者。然后放射性逐渐增加在肝脏和脾脏在这四个病人。放射性标记的msc在肝脏和脾脏道德:放射性从33.5%下降到2%,肺和脾从2%上升到42%。第一个诊所成像研究表明,细胞标记与111年in-oxine合适的工具来跟踪外周静脉注入MSC分布( 54]。在最近的病例报告的一项研究中,111 -铟Defresne等人评估biodistribution二乙三胺五醋酸标记成年人类肝脏干细胞(ADLHSC)来自健康的捐赠者用SPECT成像通过门静脉灌注后糖原病1型患者。通过门静脉输注,SPECT成像观察ADHLSC严格肝脏的靶向器官内传播,直到5天( 55]。

 4所示。Theranostic成像的干细胞

“开展”一词指的是一个快速发展的方法,结合诊断成像和分子治疗( 56]。通过包装两种形式的诊断成像和分子治疗在一起,theranostic成像的应用前景克服不良的选择性biodistribution差异诊断成像探针和治疗制剂( 57- - - - - - 60]。实现更高的敏感性,增加分子特异性,这部小说一分之二theranostic代理各种成像工具被开发出来。这部小说成像探针不仅可以作为功能成像工具,但它们也可以是有用的作为控制释放载体治疗[半个 61年]。

4.1。改善肝功能,提供治疗的质粒DNA

彭日成等人利用一个复杂的SPIO纳米颗粒涂聚乙烯glycol-grafted表面(PEG-g-PEI-SPION)核磁共振探针也可以追踪的鼠骨髓msc和作为载体的质粒DNA。复杂的标记msc被质粒编码修改人类肝细胞生长因子(HGF)附加在MRI可见向量复杂,移植到纤维化大鼠肝脏。结果证明,这些移植移植有效地恢复白蛋白生产显著抑制转氨酶活动在肝脏受损的动物模型。与此同时,移植msc敏感信号显示T2 / T2 ∗ 三先生的图像,使体内跟踪的细胞移植后14天( 62年]。

 4.2。由联合细胞因子促进移植细胞存活

Kempen等人设计了一个theranostic介孔二氧化硅纳米粒子,可以提供超声和MRI信号指导移植细胞,也作为药物释放的胰岛素样生长因子(IGF)能够促进msc生存。结果表明,IGF的存在增加了细胞生存和40%未标记细胞在体外( 63年]。Pulavendran等人相比,肝硬化小鼠接受造血干细胞(HSC)或硕士有或没有HGF结合壳聚糖纳米粒子(HGF-CNP)。血清水平的选择肝蛋白质和酶在MSC和HGF-CNP显著增加(MSC + HGF-CNP)治疗组。这些发现表明,HGF-CNP增强干细胞转化为肝细胞的分化。结果表明msc移植结合HGF-CNP可能是一个有前途的治疗肝硬化( 64年]。

 4.3。体内RNA干扰:siRNAs和小分子核糖核酸交付航空公司

RNA干扰是一种自然形成的内生监管过程,短的双链RNA包括小型干扰RNA (siRNA)和小分子核糖核酸可能诱发sequence-specific转录后的基因沉默。体内RNA干扰治疗是一种很有前途的治疗策略,但交付siRNAs或小分子核糖核酸的壁垒阻碍这种治疗方法达到他们的目标细胞或组织和发挥他们的基因沉默活动( 65年]。Theranostic探针标记移植的干细胞可以作为核或微载体。赵等人合成poly-sodium4-styrenesulfonate (PSS)和盐酸poly-allylamine (PAH)涂布AuNR-based纳米颗粒,这可能提供核与LSD1人类msc在体外诱导肝细胞谱系分化( 66年]。这些方法需要进一步测试之前体内可能最终转化为临床应用。小分子核糖核酸是内源性小非编码rna调节细胞的关键过程。研究已经报道了肝的转录后的调控msc分化和再生能力的小分子核糖核酸( 67年, 68年]。戈麦斯等人报道的使用包含perfluoro-1可生物降解的纳米粒子,5-crown醚(PFCE) fluorine-based化合物(NP170-PFCE)可以通过MRI和有效追踪细胞体内释放microrna。NP170-PFCE共轭miRNA132会在细胞内积累的endolysosomal舱增加三倍内皮细胞的生存(ECs)移植体内 69年]。这部小说theranostic技术可能会被转移到肝脏疾病的干细胞移植在未来。

 4.4。干细胞可以作为一个独特的载体用于治疗药物

赵等人的脂肪msc与SPIO-coated金纳米粒子(SPIO@AuNPs),这是一个先生的对比调查,可以激活与近红外激光辐照时产生热量,并测试其影响对肝损伤和肝细胞癌(HCC)的老鼠。结果表明,体内成像确认主动自导AD-MSCs先生肝脏。在激光辐照,SPIO@AuNP-loaded AD-MSCs可以热烧蚀周围肝细胞癌肿瘤细胞。

本研究表明,AD-MSC可以作为一种有效的载体药物肝损伤和肝细胞癌。结果表明,SPIO@AuNP-loaded AD-MSCs被证明是一种很有前途的theranostic代理肝损伤和肝细胞癌( 70年]。

 4.5。预防靶器官的形成畸胎瘤

有争议的应用干细胞治疗的一个原因是收件人的可能性与肿瘤形成有关。促进疗效,干细胞可能进行实质性的操作如体外分化和扩张,而这可能会导致基因畸变和致癌作用 71年]。解决棘手的问题,比如畸胎瘤形成中遇到人类胚胎干细胞(hESC)治疗诊所,钟等人推测,串行manganese-enhanced MRI theranostic效果评估hESC生存,畸胎瘤的形成,并通过胞内积累减少hESC-derived畸胎瘤Mn2 +。研究表明,系统性管理MnCl2启用同步监测和消除hESC-derived畸胎瘤细胞胞内积累较高的Mn2 + ( 72年]。

 5。结论和未来的角度

干细胞疗法的再生医学提供了有前途的替代治疗肝脏损伤和疾病。应用的增加肝脏疾病的干细胞移植治疗创造了长期需求和定量体内细胞跟踪方法( 71年]。综述,承诺体内成像在肝移植后干细胞监测方法。不太可能一个技术将回答所有的问题,但是使用多通道的方法将是最合适的方法解决问题的数量在这个令人兴奋的领域。选择一组或适当的成像方法的组合将取决于实验的目的,实验对象在研究,也可用性的多峰性成像设备和探测。此外,新的成像模式包括切伦科夫照明成像(CLI),光声成像(PAI)和表面增强拉曼成像(三星)发展迅速。这些新策略的应用程序也将发挥有益的作用,干细胞治疗领域的进步 73年]。主要是,尽管仍处于婴儿阶段的发展,theranostic成像绝对是一个有前途的体内干细胞移植的新方向。成熟的多功能theranostic成像可能确实改变肝脏疾病的干细胞移植方法和超越 74年]。

 相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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