再生治疗1型糖尿病,胰岛移植间充质干细胞

文摘

1型糖尿病是一种自身免疫性疾病导致胰腺胰岛的永久性破坏。胰岛移植门静脉提供了一种方法来弥补损失的胰岛素生产细胞。临床试验证明,甚至部分胰岛移植肾功能降低严重低血糖事件的病人。然而,治疗影响限制是由于胰腺器官捐献者短缺和即时炎症发生在肝移植的环境。我们总结一下关于再生治疗1型糖尿病胰岛移植和细胞替换的新途径。移植细胞的代谢途径和能源生产需要平衡和防止炎症血管内的床。间充质干细胞(msc)抗炎特性,所以他们是有趣的治疗1型糖尿病。最近,据报道,他们降低高血糖糖尿病啮齿动物,他们甚至是变成内胚层的讨论或胰腺祖细胞。msc是公认的满足个体需求的治疗不提高胚胎的担忧或诱导多能干细胞疗法。

1。临床胰岛移植的结果

自1999年引进突破性的埃德蒙顿协议(1],胰岛移植已成为个人更常见的治疗1型糖尿病(T1DM)患有复发性严重的低血糖或血糖不稳定性。胰岛移植已在早些年与有限的成功,但临床结果大大提高埃德蒙顿报告后2]。以下部分总结临床胰岛移植的结果集中在代谢结果T1DM患者和糖尿病并发症。

1.1。代谢结果:血糖控制和低血糖

成人患者中包括在胰岛移植过程通常有T1DM超过5年了,没有保存与负面刺激内源性胰岛素分泌c -肽水平(< 0.3 ng / mL),容易发生严重的低血糖发作或表现出血糖不稳定,尽管足够的胰岛素治疗(3]。从强化胰岛素治疗低血糖未觉察到的结果往往和被认为是主要的资格标准T1DM患者的胰岛移植(4]。

在最初的埃德蒙顿协议,七T1DM病人足够胰脏胰岛质量从2到3捐赠成为胰岛素独立与规范化的糖化血红蛋白()水平在平均随访一年。所有患者在corticosteroid-free组成西罗莫司的免疫抑制方案,低剂量他克莫司,daclizumab [1]。初始报告后,后续研究在12和17移植患者继续展现积极的结果包括空腹和餐后血糖水平显著降低,规范化水平,改善空腹胰岛素和c肽分泌的量以及增加急性反应精氨酸和静脉葡萄糖耐量试验5,6]。随后的国际审判九点中心确认埃德蒙顿结果的再现性21 36例(58%)获得胰岛素独立(具有重要的意义7]。其他胰岛移植中心初始化程序和适应协议表明类似的结果(8,9]。然而,大多数胰岛移植患者回到五年随访后的胰岛素注射埃德蒙顿中心。只有65 ~ 10%的病人保持胰岛素独立,不过~ 80%仍c -肽阳性。的水平仍然是控制在那些部分移植肾功能,但增加在那些没有功能移植(c -肽负)。相比之下,低血糖事件由血糖过低的量化分数(海波分数)10)四年期间仍显著提高(具有重要的意义11),这表明即使是部分移植肾功能可以防止低血糖,稳定血糖控制。

几项研究已经试图完善埃德蒙顿协议实现和维护持续长期胰岛素独立,提高胰岛移植,特别是降低要求多个胰岛捐助者。2005年,郝林等人证明恢复胰岛素独立胰岛移植后来自八个病人中只有一个捐赠者新的免疫抑制治疗包括t细胞消耗抗体(TCDAb) antithymocyte球蛋白,肿瘤坏死因子-α抑制剂(TNF-alpha-i)栏,以及霉酚酸酯(12]。几年后,同一组发表稍微修改协议使用不同的维护免疫抑制(环孢霉素和everolimus),同时保留诱导疗法(antithymocyte球蛋白和栏),并演示了一个延长胰岛素独立后平均3.4年的移植在四个接受者(13]。最近的一项研究由同一作者称承诺五年胰岛素独立利率的病人(50%)接受诱导药物的组合与anti-CD3单克隆抗体或TCDAb TNF-alpha-i,不管维护免疫抑制(14]。同样,其他研究也应用不同的免疫抑制方案15- - - - - -18人类胰岛文化)和用于最大化胰岛产生隔离,确保其质量的准备,和减少同种异体移植物的免疫原性组织(15,16]。芝加哥伊利诺伊大学展示了最近五年随访试验使用胰岛素独立利率60%免疫抑制药物服用依那西普和没有TCDAb exenatide。Exenatide, glucagon-like peptide-1模拟,有可能维持胰岛存活(18]。在一起,所有的努力旨在改善免疫因素如同种免疫的拒绝,自身免疫性复发和免疫抑制药物毒性以及非免疫性因素包括边际的疲惫β细胞质量(14,18提出了),所有这些导致减弱胰岛素独立。有趣的是,是保留最优范围内(< 7.2%)5年随访时间10胰岛接受者无论实现胰岛素独立(19]。

最全面的胰岛移植的结果所提供的活动在过去的十年是协作的胰岛移植登记处(CITR)。CITR已经收集了胰岛移植数据从多个中心自1999年以来,包括美国、加拿大、欧洲和澳大利亚。在三年的间隔677 islet-alone或islet-after-kidney接受者的分析具有重要的意义,胰岛素独立报道显著增加从1999 - 2002年期间的27% 37%和44%,分别为2003 - 2006和2007 - 2010年。空腹c肽水平急剧下降少随着时间的推移,表明耐久性改善移植肾功能的晚年。患者的百分比水平不到6.5%或增加相应下降2%。此外,严重的低血糖事件,如果病人需要定义外部援助,几乎是废除(> 90%的患者)在每个区间的5年随访。总的来说,代谢的结果在接受胰岛移植的病人中2007 - 2010年与1999年相比提高了- 2006 (20.]。移植手术的进步有助于改善结果,包括供体选择、胰岛分离、胰岛文化,和peritransplant管理,以及修改在免疫抑制治疗(14,20.,21]。

肝内胰岛移植一直显示减少(11,16,22]甚至充分防止低血糖或严重低血糖发作(1,5- - - - - -9,12- - - - - -15,17,19]和恢复T1DM患者低血糖counterregulation [23- - - - - -25]。严重低血糖事件是可以预防在胰岛受体c -肽仍积极但可能发生在那些失败的移植16,22]虽然比之前少移植[26]。低血糖counterregulatory激素包括胰高血糖素、肾上腺素、去甲肾上腺素、皮质醇和生长激素通常钝化T1DM患者但被证明是恢复胰岛移植接受者(23- - - - - -25]。正常抑制内源性胰岛素分泌,改善counterregulatory激素反应(23- - - - - -25,增加内源性葡萄糖生产,以及减少系统性和肌肉葡萄糖吸收(23所有有助于改善胰岛移植的严重低血糖T1DM的病人。此外,胰岛移植可以改善胰岛素敏感性在肝脏和外围网站评估使用hyperinsulinemic-euglycemic夹在12 T1DM患者(27]。担心低血糖,量化使用低血糖恐惧的调查,在T1DM大幅减少患者单个胰岛注入后,进一步提高了后续注入(28),证实胰岛移植的好处废除低血糖。

1.2。继发性糖尿病并发症

长期near-normalization血糖水平的报道明显延迟微血管并发症的进展包括视网膜病变、肾病、神经病变T1DM [29日- - - - - -31日]。大量研究已经证明了稳定的血糖控制在T1DM胰岛移植后患者(1,5- - - - - -7,9,11- - - - - -19,22]。因此,胰岛移植可能会减少开发二级T1DM的并发症的风险。然而,矛盾的结果存在有关肾功能;一些研究发现肌酐水平升高,肾小球滤过率(GFR)下降,并增加蛋白尿胰岛受体学科(5- - - - - -7,11,13,15- - - - - -17),而其他人没有证实肾功能恶化[1,12,18]。此外,一项研究表明肾移植存活率的提高,恢复Na⁺/ K⁺atp酶活性,减少尿钠排泄和稳定的尿白蛋白排泄T1DM islet-kidney移植患者(32]。进一步改善例如肌酐水平稳定,减少肾阻力指数观察24 islet-kidney接受者相比与肾移植(33]。相比之下,其他三个研究显示肾功能损害islet-kidney和islet-transplant-alone患者,尤其是在那些先前存在的缺陷(34- - - - - -36]。可能的解释这些观察结果可能与毒品有关的副作用西罗莫司和他克莫司11,17,35,36胰岛移植前)或不同的基线肾功能(36]。值得注意的是,没有证据表明肾功能恶化[37,38),但较慢T1DM患者的肾小球滤过率(GFR)下降被发现后胰岛移植相比,对照组接受治疗(39少),表明胰岛移植后糖尿病肾病的进展。

关于胰岛移植对视网膜功能的影响,大多数研究普遍观察到稳定的视网膜病变。在2年随访8胰岛受体,一个病人经历了从轻微改善视网膜病变消失的疾病和其他七个病人保留移植前一年整个随访期视网膜病变状态(40]。在另一项研究中,一个显著增加视网膜动脉和静脉的血流速度被发现后一年10 islet-transplant-alone患者(41]。进一步的研究一致表明减少视网膜病变的进展T1DM接受胰岛输液的患者相比,接受强化治疗(38,39,42]。

胰岛移植可能减缓糖尿病神经病变的开发和发展。感觉和运动神经传导速度(NCV)保持稳定在2年随访8个病人(具有重要的意义40]。同样,没有观察到显著差异的中译相比,胰岛移植的对象控制的患者接受治疗后随访(38和六年39从两组基线),没有任何更改(38,39]。显著改善中译是注意到在18个病人islet-after-kidney移植在四年时间内(与基线),虽然不是不同的9个对照组相比没有胰岛移植43]。有趣的是,最近的一项研究证明了整体改善感官参数在21 T1DM患者5年posttransplantation一段(44),表明胰岛移植的潜在好处神经病变的预防。

胰岛移植可能减缓macrovascular并发症有积极的影响。几项研究已经证明改善血管功能islet-kidney接受者,包括稳定内膜媒体厚度,减少内皮受伤的迹象在皮肤活检,endothelial-dependent扩张,增加一氧化氮恢复生产,改善atherothrombotic风险因素与高浓度的天然抗凝蛋白(45,46]。全面改善心血管参数随后报道T1DM终末期肾病患者接受肾脏和功能胰岛移植相比没有胰岛移植和功能移植(47]。最后,15个月随访显示near-normalization止血和大脑异常在12个胰岛受体科目(48]。

因此胰岛移植主要是有效的临床研究和在不同的卫生保健系统。然而,有人担心,意味着寻找替代技术替代尸体胰腺(盒子1)。

2。人类胰岛移植的尚未解决的问题

2.1。血液在血管内注射介导炎症

多个移植需要实现显著减少胰岛素注射时因为发生血栓性反应立即孤立的小岛暴露于ABO-compatible血(58]。反应称为即时血液介导炎症反应(IBMIR)和血小板建议积极参与。IBMIR进一步包括补充开始和血栓形成。血凝块诱骗小岛被认为能引起的胰岛素分泌障碍移植胰岛由于氧气和关闭他们吸引的研究(59]。血小板聚集在血栓承认参与IBMIR,细胞矩阵组织和细胞增殖和血管生成60]。

在活的有机体内血小板被激活,如果任何损害发生在血管中。他们在应对损伤起着关键作用,包括止血法的过程中,血栓形成,血管和结缔组织修复(70年]。血小板接触损坏或破坏血管壁内皮和改变他们的形状,因为他们坚持破坏网站。胶原蛋白是内皮细胞基底膜的一部分暴露在血小板在血管损伤位点。糖蛋白GPVI和GPIIB / iii a胶原蛋白在血小板表面受体。坚持特别是胶原IV是紧随其后的是释放颗粒包含ADP和酸增强血小板聚集(71年,72年]。胰腺胰岛分离与胶原酶注射到门静脉假设包括足够数量的胶原蛋白残留引起血小板粘附。GPVI糖蛋白是强势platelet-collagen互动的中介与货代γ链coreceptor在人类和小鼠血小板73年,74年]。tnf,此外,炎性细胞因子的分泌IL-1beta IFN-gamma和辅助受体激动剂,和血小板激活因子(PAF)参谋长以及生产由免疫细胞和肝细胞胰岛移植后观察到的(75年]。这些因素加强胶原诱导血小板激活和炎症导致积极的反馈和导致不稳定的贪污76年,77年]。观察到CD11b和GR1一起阳性细胞在移植中创建,促进炎性细胞因子的生产,导致早期移植物丢失(78年]。

2.2。器官质量和标准化质量孤立的小岛

人类胰岛细胞分离的主要对象是1型糖尿病患者的治疗intraportal注入恢复细胞功能。我们组有孤立的质量为研究目的的人类和猪的胰岛数量(图1)。注意关键因素包含小岛像酶消化的胰腺组织,pH值的解决方案用于隔离、净化的小岛,在隔离和温度对成功是至关重要的胰岛细胞分离和文化维护批量生产的可行性[79年,80年]。原则上,切除胰腺与胶原酶灌注胶原酶组成的解决方案NB 8(美国赛瓦电泳,猫。17456号)和中性蛋白酶通过胰腺导管。与胶原酶溶液填充后胰腺转移到Ricordi室(消化室)79年,81年,82年]在7到8玻璃弹珠在连续灌注与哈佛商学院(Biochrom)。其目的是溶解在室温下结缔组织,从而释放外分泌的小岛。商会与油管系统再流通新的解决方案和维护解剖温度32 - 37°C。Ricordi室设置在垂直运动;震动启动自动和手动两个离心步骤80×g紧随其后。消化进步是通过监测样本反复确定数量和规模的孤立的小岛。此外,小岛被离心纯化Cobe 2991使用连续HBSS-Ficoll梯度。纯化胰岛分数终于培养1066年CMRL或RPMI 1640年补充包括抗生素和血清在37°C (83年,84年]。长期培养提高生存质量和功能移植胰岛通过减少IBMIR [85年,86年]。

从长远来看,胰岛细胞来源应该调查更加灵活和规避所有的缺点划定在盒子里1。最近,多能胚胎干细胞都进行了广泛的研究,但也有重大的伦理问题。此外,畸胎瘤形成预防临床研究。更有前途的选择之一是使用多功能成体干细胞,因为他们可以从同一个人检索,他们不太容易出现恶性转化与胚胎干细胞(ESC)相比,在糖尿病治疗和临床试验已经成功被启动(87年,88年]。

3所示。间充质干细胞

间充质干细胞(msc) nonhematopoietic,多功能,自我更新的细胞。首先他们被孤立,描述了1968年从骨髓和描述为附着,纺锤形,能够分化成骨头和软骨(89年]。他们被描述为基质细胞(90年,91年),后来也是间充质干细胞(92年]。自那以后,发现间充质干细胞可以来自各种不同的组织如骨骼肌(93年),皮肤和包皮(94年,95年),脂肪组织(对asc AD-MSC AT-MSC或)[96年),胰腺(P-MSCs) [97年),牙髓(DPSCs) [98年],唾腺[99年),子宫内膜One hundred.),胎盘(PL-MSCs) [101年),羊膜和流体(AM-MSCs) [102年- - - - - -105年),脐带矩阵/脐血(UC-MSCs / UCB-MSCs) (106年,107年),和沃顿商学院的果冻(WT-MSCs) [108年]。

首先是认为msc只能分化成体细胞相同的胚芽层,但是他们表现出更高水平的可塑性和能够区分在体外在胚的界限。到目前为止,msc分化在体外脂肪细胞、软骨细胞、成骨细胞、成肌细胞tenocytes,心肌细胞,骨髓基质细胞,肝细胞,内皮细胞,造血细胞、神经细胞、肾细胞和胰腺细胞(49,96年,109年- - - - - -120年]。

根据国际社会的细胞治疗(ISCT),所有人类的标准标准MSC是3倍:塑料标准培养条件下坚持;积极的表现型(≥95%)CD105, CD73, CD90;和一个负表型CD45 (≤2%), CD34, CD14,或CD11b;CD79alpha或CD19;HLA-DR;他们必须能够区分脂肪细胞内层,成骨细胞在标准在体外文化条件,证明了在体外染色。msc必须从周围组织分离和渗透细胞,免疫细胞、血液细胞,内皮细胞,负表型选择抗原排除其他细胞类型。确定国家msc刺激,选择HLA-DR表面标志。如果,HLA-DR不是表达,但刺激后,例如,与IFN-gamma HLA-DR表达在细胞表面(121年,122年]。

4所示。骨髓间充质干细胞(BM-MSCs)和脂肪组织提取间充质干细胞(AT-MSCs、对asc和AD-MSCs)

BM-MSCs和AD-MSCs非常相似的表面标记物的表达模式;都表达的标记将其标识为MSC根据ISCT指南之前所描述的。因此,细胞类型都是阳性CD105, CD73, CD90 [121年]。几个研究小组发表的新标记MSC和建议,这些应该被添加到合适的标记的列表来描述他们,像STRO-1123年,124年],STRO-3 [125年)、CD56 CD271,间充质干细胞antigen-1 (MSCA-1) [126年,127年),而存在(ALCAM) [109年]。此外,BM-MSCs和AD-MSCs CD177的表达式(干细胞因子受体)128年)、CD29 (beta 1整合素),CD44(透明质酸盐受体),CD49e (alpha-5整合素,重要的细胞粘附纤连蛋白),CD146 [109年,CD9 CD10、CD13、CD59 [129年]。

虽然表面标记表示的模式从AD-MSCs BM-MSCs非常相似,有一些差异:BM-MSCs是阳性CD106 (VCAM-1),在AD-MSCs缺乏,也不利于CD49d (VLA-4),这是强烈表达AD-MSCs [130年,131年]。有趣的是,CD106是相关的受体激动剂CD49d这些分子参与造血干细胞和祖细胞归巢并从骨髓动员(132年,133年]。CD54表达(ICAM-1),但AD-MSCs BM-MSCs[相比,高水平130年]。AD-MSCs可以获取更高的数量和chirurgical简单条件下与较小的疼痛对病人或捐助比BM-MSCs [134年),他们往往在长期的文化基因更稳定(135年,136年]。AD-MSCs BM-MSCs表达巢蛋白和胰腺转录因子ISL-1 Pax6,这表明使用这些分化为内胚层的可能是有利的,相对于其他msc (49- - - - - -51,69年]。

5。免疫调节msc /免疫抑制的影响

5.1。msc作为“助手”细胞移植

输血的msc在体外小鼠糖尿病降低高血糖和提高胰腺β-细胞功能和生存。然而,目前尚不清楚这是由于msc本身或通过释放营养因素(137年,138年]。

Cotransplantation msc与胰岛细胞在小鼠导致改善胰岛功能和生存。Borg等人观察改善葡萄糖体内平衡和减少胰岛细胞凋亡与MSC cotransplantation小岛后,三个不同的位置:肾胶囊,肝脏和眼睛。根据作者,MSC没有增加β细胞增殖和MSC分化成胰岛细胞无法检测到(139年]。

msc从不同组织显示免疫调节和/或免疫抑制特性。移植或cotransplanted msc减少核扩散和激活t细胞,树突状细胞和NK细胞受体。他们减少炎性细胞因子的分泌,比如IFN-gamma, tnf, gm - csf和MCP-1。此外,他们作为免疫调制剂并帮助建立移植血管网络的分泌血管生成旁分泌因子VEGF、il - 6,引发,HGF, PDGF和转化生长因子β和基质金属蛋白酶的分泌。此外,转化生长因子β,HGF和il - 6有抗凋亡作用,增加对缺氧保护基因的表达(140年- - - - - -143年]。

6。胰腺内分泌细胞谱系

胰腺癌的发展是一个受到高度管制和复杂的过程,由多个信号通路和转录因子指导级联(图2)。原条的第一入口外胚层细胞形成mesendoderm,特点是转录因子Mixl1和Brachyury,然后明确内胚层[144年,145年]。明确的内胚层细胞表达趋化因子受体Cxcr4等转录因子,FoxA2,和Sox17胃肠器官,如肝、肺、胸腺、呼吸道和消化道,胰腺(146年- - - - - -148年]。,然而,并不是承诺向一个特定的细胞或组织血统在最初的分化。因此,一个重要的规范步骤时的内胚层细胞形成后肠内胚层,随后发展到肠子(147年,149年]。Pdx1 foregut-midgut结,表达因素是表达。Pdx1-positive细胞被证明有助于胰腺外分泌和内分泌的隔间的形成(150年,151年]。后和前前肠内胚层发育成腹侧和背侧胰芽。在这个阶段,交互mesoderm-driven邻近组织,心脏间质在腹侧背芽芽和脊索,调节胰腺器官发生和随后的规范步骤(152年]。涉及形态因子被激活素和纤维母细胞生长因子(FGF)脊索和纤维母细胞生长因子和骨形态发生蛋白从心脏中胚层148年,151年,153年,154年]。

之后,从多能祖细胞胰芽形成,有助于胰腺细胞类型。这些上皮味蕾入侵周围间质分支形态发生的连续波称为中小学过渡。胰腺祖细胞增殖活跃的时期,其次是上皮细胞网络的扩张,被确定为主要的转变。首次发现在这个阶段(内分泌细胞155年,156年]。在二级过渡,胰腺上皮发生的形态形成的转换。的规范多能祖细胞向分化谱系发生在这一时期。尤其是内分泌细胞规范通过抑制Notch信号发生和分化,导致Ngn3[的表达157年,158年]。这引发多种表达因素的表达,包括Nkx2.2 NeuroD, Nkx6.1, Pax4, Pax6 Isl1,控制内分泌细胞分化[151年,159年]。后来那些开始胰岛内分泌细胞形态发生通过聚合成小细胞群(160年]。最后成熟的朗格汉斯小岛发生在出生后161年]。

两个关键产后成熟事件需要为全功能的细胞发生:(1)葡萄糖感应增强和insulin-containing致密核心分泌颗粒的数量增加。(2)胰腺β-细胞大规模建立适合个人的体重。多个基因编码的重要因素是参与这个过程产后胰腺β-细胞成熟:胰岛素和preproinsulin;葡萄糖转运体(Glut2)和葡糖激酶(门将);Pdx1、MafA NeuroD(重要转录因子的成熟细胞发育和功能)(151年,162年- - - - - -164年]。产后如何成熟发生在细节在很大程度上仍是未知的165年]。

7所示。通过化合物的msc分化

大多数化学分异协议为基础,用细微的修改,在原协议从Timper et al ., 2006。Timper等人的一般方法的策略是一个协议组成的一个或两个步骤旨在骨髓间充质胰岛素生产细胞直接分化(ipc)没有已知从胚胎胰腺发育步骤后的发展。培养基中葡萄糖浓度高、苯丙酸诺龙,烟酰胺,Exendin-4, HGF,五肽胃泌素等补品(表1)。程序后,msc表达巢蛋白、自洽场Thy1 (CD90) Pax6, Isl1。虽然Isl1 Pdx1 (= Ipf1)的表达水平和Ngn3调节Pax6保持不变。除了胰岛素,胰高糖素的特定的细胞,表达(α细胞)和生长抑素(细胞)报道49]。

大卫等人调整了分化过程由Timper等人在无血清条件使用20%白蛋白相反(图3)。培养细胞Pax6描述为阳性,Isl1, Pdx1和他们对葡萄糖刺激胰岛素和c -肽阳性(表2)。他们还提出,过去几周逐步和长期培养条件不会是必要的(52]。这是矛盾的发现其他组,如下所述。

第二个主要方法是改编自协议β细胞分化的胚胎干细胞(ESCs),试图模仿人类胰腺发展中的步骤通过逐步分化。因此,添加化学物质改变了每两到三天,伴随着测量的典型标记的表达预期的阶段,明确的内胚层或胰腺祖细胞(图3)。

李等人发现了一个upregulation Brachyury, Mixl1 (mesendoderm-related基因),FoxA2, Sox17 (DE-related基因),Sox1, Pax6 (ectoderm-related基因)取决于接触苯丙酸诺龙以剂量依赖的方式。他们没有发现相关的中胚层upregulation基因(图3)。在步骤1中激活wnt信号减少外胚层和内胚层的青睐基因的表达。开德对胰腺祖细胞(PP)细胞的细胞培养wnt信号抑制剂,维甲酸(RA), FGF2和其他细胞因子。6天后,胰腺内胚层和祖细胞标记,像Pdx1 Sox9、Hnf6, Nkx2.2, Nkx6.1,是调节和FoxA2的表达,Sox17 (DE-related基因),和Mixl1 (mesendoderm-related基因)表达下调。激活的方法拉/ FGF信号和抑制Wnt信号报告提供类似协议的ESCs和ips细胞分化的结果。这是越来越多的证据表明,msc ESCs合适的替代品吗?李等人研究了AD-MSC-derived PP的分化潜能细胞进一步分化成下游内分泌和外分泌胰腺血统。他们发现cooverexpression胰岛素(beta-cell-specific),胰高糖素(alpha-cell-specific)、生长抑素(delta-cell-specific),胰多肽(PP) (PP-cell-specific),胃促生长素(epsilon-cell-specific), MafA, Glut2。并不是所有的表达蛋白质特定的细胞。而百花香不成熟的内分泌的激素表达胰岛细胞检测。 Still, those immature cells responded upon glucose stimulation with insulin/C-peptide. Moreover, PP cells were shown to be driven towards an exocrine expression pattern [53]。

当BM-MSCs培养几个星期到几个月的高葡萄糖浓度、分化过程最初被提拔,但在后期低葡萄糖和低血清条件有利于提高葡萄糖敏感的ipc,特点是Pdx1, Ngn3, Isl1 NeuroD, Pax4,胰岛素。有趣的是,ipc与其他内分泌细胞类型没有重叠。降低高血糖,但不幸的是也形成肿瘤,据报道(166年]。穆罕默德Buang et al。54)选择了一个两步协议AD-MSCs 21天。两周后他们发现圆细胞开始形成集群可以积极与双硫腙染色(戴德梁行)和包含小分泌颗粒,细胞的所有特征。他们在葡萄糖响应性的方式释放胰岛素。类似于唐et al。166年),他们利用高葡萄糖低葡萄糖浓度的培养基紧随其后。

一组检查人类BM-MSCs和AD-MSCs三步协议并行。两种类型的细胞可以分化成IPCs BM-MSC-derived IPCs似乎产生更多比来自AD-MSCs胰岛集群。巢蛋白所包含的基因表达谱,Pdx1 Isl-1, Pax4, Ngn3和相似在两种细胞类型,也显示葡萄糖依赖胰岛素释放(表2)。msc来自两个来源似乎有助于胰腺β-细胞替换策略(51]。作者得出结论,BM-MSCs更可行的比AD-MSCs MSC分化对ipc。然而,由于两者的表达谱实验几乎是一样的,这个结论似乎相当不成熟的,乐观,需要构象。

逐步过程的优点是获得的可能性祖细胞,可针对胰腺癌细胞类型在最后一步。例如,最近的研究假设Wnt -和bmp信号相关的微分msc表明msc是指向β细胞分化像“诱导多能性”细胞。因此,在早期分化的步骤,但在后期抑制Wnt应该激活。在逐步分化协议、信号通路可以更好的控制,提出一种利用逐步分化协议通过一步协议(53]。

如何复制主管胰腺祖细胞实际上是在争论中。没有共识试剂和标准协议用于描述祖细胞系。此外,目前还不清楚如果msc分化应该接受相同的阶段胚胎细胞/胚胎干细胞。msc能否完全transdifferentiate成其他生殖细胞层讨论,因为发育生物学家限制分化转移的定义不可逆的细胞类型切换到另一个(167年]。在几项研究,msc显示以前不表达基因特定的新表达式模式新的体细胞类型;另一方面他们仍然表达MSC特定的标记,如CD90和CD73。鉴于这些结果,MSC分化转移可能需要重新评估。

8。通过基因操纵的msc分化

的转基因小鼠实验发现了重要的转录因子,控制胚胎发育期间胰岛的形成;其中包括FoxA2(以前叫HNF3beta), PDX1 (IPF1) NGN3 (NeuroG3) NeuroD1, Nkx2.2, Pax4 Nkx6.1, Pax6。在这些因素中,FoxA2和PDX1发挥核心作用在启动细胞的分化。

几个研究小组在msc诱导分化的基因超表达β细胞发展和β细胞功能,要么通过与病毒载体转导,像慢病毒或腺病毒,或通过与质粒转染。有些尝试独自PDX1基因,结合NGN3或NGN3 MafA。只有少数团体试着其他基因FoxA2或HLXB9(表3)。

诱导分化的研究,通过选择性PDX1的过度表达,增加了几个关键的转录因子外生PDX1,像FoxA2, Nkx2.2, NeuroD(表3)。然而,FoxA2不是特定的胰腺发展;它还有助于肝血统。李等人改变了介质高葡萄糖包含一个长达4周,当超过60%的细胞被PDX1-positive后感染。在这个时期,PDX1-induced细胞开始形成集群(63年]。Allahverdi等人也转导Pdx1但并没有改变介质高葡萄糖(67年]。所有组报道形态改变和集群形成后3到5天之后7、14天(63年,65年,67年]。同时,细胞增殖慢了下来。李在人、林等人发现FoxA2 Nkx2.2, NeuroD基底nontransduced控制细胞中表达水平较低和高葡萄糖条件下调节PDX1-overexpressing细胞。此外,GLP-1葡糖激酶(GK)和GLUT2 PDX1感应在低水平表达。鼠标PDX1过度引起的表达人类的相同器官PDX1 (= IPF1)。得出PDX1能够移植自己的表达式(63年]。相比之下,Karnieli等人没有找到激活人类通过鼠Pdx1 Pdx1基因的超表达(69年]。移植PDX1-overexpressing hAD-MSCs糖尿病啮齿动物血糖水平降低和预防严重高血糖的状态,但并没有达到正常。移植细胞染色阳性胰岛素(63年,65年]。Karnieli等人没有发现Ngn3表达式,只有发现NeuroD1 Pdx1移植后表达⁺糖尿病大鼠msc在STZ-induced。他们提出一个成熟的过程在活的有机体内。Allahverdi等人测量Pdx1和胰岛素,发现更高的表达Pdx1不是比一天早7和胰岛素在第14天最大的表达在移植后21天。葡萄糖刺激的胰岛素和c -肽水平增加在接受移植的67年]。因为他们没有比较胰岛素和c肽分泌非糖尿病的个体,没有结论胰岛素释放量是否生物意义重大。Karnieli等人报道,后的胰岛素释放葡萄糖的挑战是明显低于正常的(69年]。

两项研究直接比较胰岛素释放通过基因操纵,操纵msc化合物,与人类胰岛条件培养基和/或cocultured人类胰岛(68年,168年]。Moriscot等人不同的腺病毒感染率相比,不同的转录基因PDX1 FoxA2和/或HLXB9。转导结合从胰岛细胞条件培养基或化合物。他们观察到不同的转录因子模式,这取决于病毒效价。如果感染复数(MOI)比例高,胰岛素细胞会释放。另一方面,coculture或从胰岛细胞条件培养基是另外需要通过较低。Isl1,他们的一些协议导致Pax4 NGN3和胰岛素表达,而在其他只有Pax4或Pax4和低胰岛素表达(168年]。

利伯特等人相比,化学与基因操纵差异化。一个非常重要的发现是,化学分化导致集群与减少扩散到细胞细胞两周后死于文化。化学物质引起的细胞表达Pax4、Isl1 Pdx1, NeuroD,生长激素抑制素,胰多肽(PP),胰岛素和Glut2但是Ngn3和胰高血糖素。Pax6中检测出治疗和治疗msc。与化学感应、Pdx1 Ngn3, Pdx1-Ngn3-cooverexpression没有导致不同的基因治疗细胞胰岛集群。结合超表达显示诱导Pax4、Isl1 GLU2,胰岛素,胰高血糖素,PP,生长激素抑制素。Pax6表达式也是调节。c -肽和胰岛素表达仍低于生物重要的水平和细胞也表达了non-beta-cell荷尔蒙,这些细胞是所需的进一步成熟68年]。

Boroujeni和Aleyasin外生Pdx1慢病毒表达与高葡萄糖中包含额外的化合物,烟酰胺,bFGF 21天。后7 - 10天的文化,Pdx1⁺msc改变其形态和形成集群。更高的Pdx1表达式,Ngn3 Glut2,生长激素抑制素被发现。这些细胞的移植后糖尿病老鼠,高血糖是恢复64年]。

最近Bahrebar等人结合Pdx1转染与高葡萄糖条件下种植到胰岛集群形成后10天的培养。Pdx1、Ngn3 Nkx2.2,胰岛素基因表达测定组中的转导与Pdx1 [62年]。胰岛素基因激活葡萄糖响应性,认为Pdx1修养⁺msc在高葡萄糖是有利于这些细胞的成熟对β细胞表型(54]。成熟的具有重要的意义在体外分化msc是声称56,65年,69年]。相比之下,自发的在活的有机体内成熟事先特定培养协议被拒绝(169年]。

Jafarian等人利用小分子核糖核酸(microrna)对胰岛素生产细胞分化msc。几个microrna在胰腺有潜在角色发展,胰岛功能,胰岛素分泌。mir - 375参与胰腺胰岛素基因表达的发展和控制。miR-9下调胰岛素表达和描述作为负调节胰岛素生产细胞(170年- - - - - -173年]。转导mir - 375和anti-miR-9 msc。msc的形态学改变3天内从spindle-like圆细胞和在未来14天细胞集群形成。集群显示基因upregulation Sox17、FoxA2 Nkx2.2, Glut2, Pdx1, Ngn3,胰岛素,PP和生长抑素(表3)。细胞cotransduced mir - 375和anti-miR-9证明是依赖胰岛素的葡萄糖,因此他们表现出协同效应在MSC分化胰岛素生产细胞(66年]。

大多数组织都认为,降低高血糖通过差异化msc移植应进一步研究阐明底层机制。msc移植前不严格具有β细胞特征只是基因的一部分重要的β细胞功能检测。其他问题第一次所需的细胞数量显著降低血糖和第二如何提高细胞移植时的情况增加在活的有机体内生存能力(65年]。

9。先决条件的临床使用胰岛素生产细胞来自分化msc

尽管很多不同的方法来区分msc对胰岛素生产细胞和试验对ipc在动物模型的治疗潜力,仍存在一些尚未解决的问题,但临床应用的关键。优秀的问题,例如,如下:“ipc稳定在活的有机体内条件或去分化是一个问题吗?”“哪个协议适应xeno-free, GMP-complaint标准程序?”“是足够的胰岛素生产细胞移植,只是功能性胰岛的一部分?“我们能学习胰岛移植和什么可以改编自那些MSCs-derived ipc方法吗?IPCs在长期稳定?移植后的细胞生存能力呢?

下面的列表描述了主要临床使用IPCs来源于msc先决条件:(1)细胞的高纯度和质量的细菌、病毒、支原体污染;没有动物物质包括动物源的安全测试的化合物。(2)培养、扩大和msc在GMP条件下的生物。(3)的质量在体外生成细胞:胰岛细胞,控制细胞,c -肽的葡萄糖响应性,和/或胰岛素表达接近生理条件。(4)长期在体外和在活的有机体内ipc的稳定来自msc。(5)确切剂量MSC-derived ipc逆转糖尿病产生的条件和可行性这样的剂量在体外。(6)改善移植后的细胞生存、移植和归航的ipc和msc。(7)排除肿瘤的风险。的重要性将葡萄糖响应性的成熟IPCs类似水平的原始细胞。目前,葡萄糖依赖胰岛素释放在大多数研究报道远远低于生理水平的细胞(68年,69年,168年,174年,175年]。如果表达式和释放胰岛素不能显著提高,移植患者仍将依赖胰岛素注射。鉴于移植同种异体的,gene-manipulated组织这样一个侵入性程序,预期结果并不证明的潜在风险。目标不仅应改善血糖水平,防止急性糖尿病酮症酸中毒的事件但给糖尿病患者正常生活的机会175年,176年]。

临床应用的一个非常重要的问题msc是肿瘤形成的风险。矛盾的报告,有一些排除肿瘤,但其他测量核型和端粒长度的变化,描述肿瘤标记物的存在,甚至一些组织报道在活的有机体内在小鼠肿瘤形成。然而,MSC培养条件可能导致肿瘤的形成没有调查。不幸的是,在出版物观察肿瘤的生长,GMP标准没有报道。此外,讨论是否msc的免疫抑制特性造成不利影响,如感染或移植物抗宿主病。一系列的临床试验使用msc治疗目的已经发生(64年,166年,177年- - - - - -180年]。看来,如果msc构成肿瘤形成的风险,它可以假设弱很多,也许更好的可控的ESCs和“诱导多能性”细胞。

尽管msc的免疫抑制特性,还有证据表明移植排斥和受损细胞移植后生存要求进一步调查和导致pretransplantation条件必须优化的先决条件。只有预处理的数据在这个方向msc移植前增加在活的有机体内生存能力,但进一步的研究无疑是必需的。

10。增加了MSC的生存移植和临床应用

msc移植后,其中大部分是减少由于细胞凋亡181年]。克服当前的限制和改善移植疗法,msc预处理与不同的调节因素是一个方法来提高他们的预定义的1型糖尿病和其他疾病的潜力。

当msc在缺氧或移植栽培在活的有机体内,msc同样遭受了低氧浓度(0.5%到2.3%)182年- - - - - -184年]。这种变化在阿₂msc的浓度可能导致DNA损伤和衰老早期(185年- - - - - -187年]。然而,低氧诱导因子1 (HIF-1)发挥至关重要的作用在调节基因表达不同的干细胞在细胞反应与缺氧缺氧和msc预处理条件可以改善移植潜在(187年]。刘等人证明了增加血管生成因子(VEGF HIF-1, ANG,和MMP-9)和bcl - 2表达缺氧预处理MSC(5%啊₂)[188年]。因此,缺氧可以提供庇护移植msc在某种程度上。组织Apelin 13是G蛋白耦合已受体的内源性配体(189年]。组织Apelin参与维护心血管功能和其他生物活性(190年]。HIF-1途径提供保护作用,缺氧治疗msc正如上面所讨论的。然而,高血糖与缺氧预处理msc可以产生活性氧和影响细胞完整性(191年,192年]。组织Apelin 13提供了细胞凋亡的保护作用通过MAPK / ERK1/2和PI3K / AKT信号通路在骨髓间充质干细胞(193年]。Mottaghi等人推测,预处理的缺氧预处理算子间充质干细胞与组织apelin 13可以提供保护作用与细胞凋亡在干细胞移植治疗减少ROS水平通过MAPK / ERK1/2和PI3K / AKT信号通路192年]。因此,hypoxia-MSCs-apelin 13组合可以被视为一个策略来拯救移植细胞在糖尿病状态。

预处理与调节因素可以改善生存能力和移植属性和有潜力解决目前msc移植治疗的局限性。然而未来策略和更好地理解不利的微环境具有重要的msc可以提供一个更好的方法。

11。更有效的胰岛素释放和免疫抑制

在一个健康的人,胰腺由10⁹细胞和正常的胰岛素释放1 - 15毫克/天(81年,194年]。MSC-derived ipc是远离临床相关的胰岛素浓度,每个细胞的胰岛素释放量有上升或多个IPCs移植。一些组织估计量的10⁹ipc每个病人被移植,这相当于总整个胰腺的细胞群仅在ipc (175年]。然而,大多数研究报告,msc停止或缓慢扩散分化过程。因此重要的是ipc的产量。目前,所有研究都在小规模的烧瓶进行文化。高档向bioreactor-volume需要建立,但只有少数团体正在研究。

12。GMP

发展细胞和组织操纵技术从纯粹的研究转向临床应用,也就是说,细胞或基因疗法,要求一个额外的框架由欧盟监管机构如美国食品药品监督管理局或称为良好生产规范(GMP)。GMP要求治疗尽可能高质量的产品和给收件人带来任何风险195年]。在符合GMP工作包括不仅治疗产品的生产过程,而是整个实验室。

由于干细胞疗法是比较新,相应的监管要求仍在发展中。目前细胞疗法需求分类根据操作涉及的程度和预期的过程相关的风险。而最小的操作,如组织或细胞的冷冻保存,规范是由良好的组织实践(三磷酸鸟苷),这已经出现在大多数临床实验室,更广泛的操作,例如,传导,体外扩张、激活和使用以外的组织功能,属于越严格的GMP。msc被归类为1394/2007号每欧洲先进的治疗药品监管和进一步视为体细胞疗法或组织工程产品,根据来源,制造、指示。因此,生产和交付msc必须按照欧盟规定进行(196年- - - - - -201年]。

GMP细胞工程的主要差距和建立在生物制药行业GMP是大多数细胞疗法是定制的个人耐心而生物制药GMP对批量生产目标。在一个持续的过程调整的规定是必需的。然而,持续的更新使细胞治疗产品的分类和GMP要求可能发生变化。例如,第一个GMP申诉程序细胞扩张已经建立(202年,203年];相比之下GMP分化程序仍未定义。

研究协议翻译成GMP生产的申诉程序clinical-grade msc需要深入评估的所有重要方面和涉及到的风险。生产的所有阶段必须进行质量控制。这包括,但不限于,过程控制,符合细胞生产技术,包括功能测试和生产控制,例如,细菌测试,表型控制和视觉跟踪。关键是分析文化协议不会导致细胞转化(核型、鱼、定量表达端粒酶,原癌基因,等等)。必须执行测试的可行性和表型在最后阶段,但另外必须兼容快速释放的成品177年]。

最重要的一个方面维护表型与基因型的细胞培养基培养的msc在多个段落。协议最优媒体MSC栽培是目前没有达到。最常见的DMEM, MEM、EMEMαmem和RPMI补充的边后卫,人类血清或血浆中,使用生长因子(49,50,52,68年,202年]。这使得很多改进的余地;除了缺乏标准化的协议,按GMP标准的边后卫的使用是不可取的,这有利于xeno-free方法消除跨物种传播疾病的风险。此外,GMP生产利用的边后卫需要额外的认证使用的边后卫,显著提高了成本。第一步完全合成培养基已经进行,目的是消除这些担忧。Salzig等人进行化学定义培养基对MSC的扩张,建立了这瓶培养的生物反应器。他们指定“化学定义”作为xeno-free以及组件来自或溶菌产物组成的,激素,转铁蛋白,或类似的化合物,他们认为他们的成分或活动容易偏移。这种方法几乎是独一无二的msc,其他组的研究限制自己努力xeno-free-only培养基直到现在,这并不是严格定义中定义的化学(204年]。

13。结束语

糖尿病是一种疾病,打击全球数以百万计的人,而这一生的必要性胰岛素注射和高风险的副作用,因为最佳的血糖控制仍不比得上生理调节葡萄糖的β细胞替代治疗是非常可取的。胰腺移植或孤立的小岛的选择是有限的,因为缺乏合适的器官相对于大量的潜在接受者,加上严重的副作用造成的终身免疫抑制,这必须衡量胰岛素注射的必要性,因此只可推荐的严重病史患者的子群。异种移植的选择,这将解决缺乏捐助者,例如,猪的胰岛,带来更大的风险其他不利影响。尽管存在这些担忧,重要的知识来自临床与实验胰岛移植仍是几种治疗方案之一,是未来值得效仿。

有许多方法在再生医学领域,从新颖的方式诱导β细胞增殖,重组的其他胰腺细胞或nonpancreatic细胞如肝细胞,分化研究在iPSC,胎儿干细胞,或成体干细胞(其中,msc),它是不可能没有预期技术(s)将脱颖而出。因此,它是非常重要的,每个路径在糖尿病领域的研究人员之一。综述,msc突出显示,因为他们有很大的潜力,不带有伦理问题ESCs而不是因为ESCs胚胎必须被摧毁。此外,msc可以作为支持细胞随着古典胰岛移植或改善糖尿病通过msc在一个未分化状态。一些临床研究已经进行,使用msc、因为他们的抗炎的潜力。

初步结果似乎表明,肿瘤风险低相比,msc诱导多能干细胞和ESCs缺席。尽管事实研究正在使用msc在糖尿病治疗,临床应用还有很长的路要走,还有缺乏标准化协议产生和扩大msc、更好地控制恶性或形成的风险在活的有机体内分化与细胞因子的释放,最终改善移植。这些都是需要解决的关键问题在未来的研究达到临床实用性和可行性。

常见的缩写

AD-MSCs:	脂肪组织提取间充质干细胞
ALCAM:	激活白细胞细胞粘附分子
AM-MSCs:	羊膜和流体间充质干细胞
和:	血管生成素
已:	组织Apelin受体,受体g蛋白耦合
对asc:	脂肪组织衍生的干细胞
AT-MSCs:	脂肪组织衍生的干细胞
bcl - 2:	创始成员的b细胞lymphoma-2调节器蛋白质和记者基因调节细胞凋亡
BM-MSCs:	骨髓间充质干细胞
Brachyury:	T-box复杂内的转录因子基因高表达在囊胚的内细胞团,定义中线的双边有机体
CD:	集群的区别
CITR:	协作胰岛移植注册表
原癌基因:	V-myc禽流感病毒致癌基因myelocytomatosis同族体
趋化因子受体Cxcr4:	基因编码的科学家(cysteine-x-cysteine主题)趋化因子受体类型4
DMEM:	杜尔贝科的修改鹰介质,LG =低葡萄糖,和HG =高葡萄糖
DPSCs:	牙髓间充质干细胞
戴德梁行:	双硫腙,含硫有机化合物和金属阳离子形成复合物,如锌、用于评估胰岛细胞制剂的纯度
表皮生长因子:	上皮生长因子
ESCs:	胚胎干细胞
的边后卫:	胎牛血清
货代gamma:	Fc受体γ
FGF:	纤维母细胞生长因子
FGF2:	纤维母细胞生长因子2
鱼:	DNA荧光原位杂交
FoxA2:	基因编码蛋白A2 Forkhead框转录因子
肾小球滤过率(GFR):	肾小球滤过率
Glut2:	葡萄糖转运蛋白2
Glp-1:	Glucagon-like peptide-1
gm - csf:	集落刺激因子2 (granulocyte-macrophage)
GK:	葡糖激酶
GMP:	良好生产规范
GPIIB:	糖蛋白IIB
GPIIIa:	糖蛋白iii a
GPVI:	糖蛋白六世
GR1一起:	粒细胞标记1
三磷酸鸟苷:	良好的组织实践
:	血红蛋白糖基化的
哈佛商学院:	汉克的平衡盐溶液
HGF:	肝细胞生长因子
HIF-1:	低氧诱导因子1
HLA-DR:	人类白细胞抗原受体D
HNF2:	肝细胞的核因子2
IBMIR:	即时血液介导的免疫反应
ICAM-1:	细胞间粘附分子1
IFN-gamma:	干扰素γ
ipc:	胰岛素生产细胞
则:	诱导多能干细胞
IL:	白介素
ISCT:	国际社会的细胞治疗
Isl1:	胰岛素基因增强蛋白1,记者蛋白质编码的基因
MafA:	V-maf肌肉筋膜纤维肉瘤癌基因相同器官,MafA蛋白质编码的基因
MCP-1:	单核细胞趋化蛋白1
Mixl1:	混合paired-like同源框基因编码转录因子
MMP的:	Metalloprotease
我:	感染复数
msc:	间充质干细胞
MSCA-1:	间充质干细胞antigen-1
NANOG:	(古爱尔兰语行动na钉=土地青年)基因编码转录因子调节干细胞的自我更新
中译:	神经传导速度
NK细胞:	自然杀伤细胞
NeuroD1:	神经源性分化1基因编码基本螺旋循环螺旋NeuroD家族的转录因子
Ngn3:	Neurogenin基因编码类基本的螺旋循环螺旋转录因子
Nkx2.2 NK2:	同源框2转录因子编码基因也叫TTF1记者
没有:	一氧化氮
OCT4:	八聚物结合转录因子4
P-MSC:	胰腺
PL-MSC:	胎盘
改善:	血小板激活因子
Pax6:	基因编码蛋白的转录因子成对框6
PDGF:	血小板衍生生长因子
PDX-1:	胰腺和十二指肠同源框1,胰岛素启动子因子1的同义词
页:	胰腺祖
类风湿性关节炎:	视黄酸
自洽场:	干细胞因子,成纤维细胞和内皮细胞产生的细胞因子,其可溶性形式绑定到c - kit (CD117)
SOX2:	决定性别的region-related High-Mobility-Group-Box基因2
STRO-1:	基质细胞衍生因子1
STRO-3:	基质细胞衍生因子3
STZ:	链脲霉素、化学诱导的实验性糖尿病啮齿动物
STZ老鼠:	体外实验小鼠的糖尿病
T1DM:	1型糖尿病
TCDAb:	t细胞消耗抗体
TGF:	组织生长因子
转化生长因子β:	组织生长因子β
Thy1:	胸腺细胞分化抗原1
tnf:	肿瘤坏死因子α
TNF-alpha-i:	肿瘤坏死因子-α抑制剂
酸:	凝血恶烷
UC-MSCs:	脐带间充质干细胞矩阵
UCB-MSCs:	脐血间充质干细胞
VCAM:	血管细胞粘附molecule-1
VEGF:	血管内皮生长因子
VLA-4:	整合素alpha4beta1
Wnt:	无翼= 1描述的一组蛋白质通过细胞膜的信号从外到内
WT-MSCs:	沃顿商学院的果冻间充质干细胞。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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