克服治疗骨肉瘤的阻力:概述骨肉瘤的分子机制和治疗目标干细胞

文摘

骨肉瘤是异构展示临床恶性肿瘤,组织学和分子异质性。最近的进展多模式治疗逐渐改善病人预后;然而,耐药性和远处转移仍未解决的临床问题。近期调查表明癌症干细胞样细胞的存在(二者)在骨肉瘤,这代表了一种分组人口高tumor-forming肿瘤细胞的能力。二者的特点包括肿瘤metastasis-forming潜力和耐药性,负责骨肉瘤患者的预后较差。因此,说明二者的分子机制和治疗靶点的识别可能导致新的治疗策略对骨肉瘤和改善病人的预后。本文概述了干细胞在骨肉瘤的积累知识和临床分析来克服他们的致命的表型,除了讨论小说的潜在治疗骨肉瘤。

1。介绍

骨肉瘤是一种恶性骨肿瘤的异质群体表现为不同程度的间叶细胞分化。因为他们的起源并没有被确认,骨肉瘤分类是基于形态发现,如细胞类型、体系结构和矩阵生产。世界卫生组织(世卫组织)系统是公认为骨肉瘤分类的基础1]。骨肉瘤占所有恶性肿瘤的0.2%成年人和大约5%的儿童恶性肿瘤,由监测、流行病学、最终结果(SEER)研究。癌症登记处的数据与组织学分层显示,骨肉瘤是最常见的原发性骨肉瘤,大约占35%,其次是软骨肉瘤25%,尤因肉瘤为16% (2]。

骨肉瘤是最常见的原发性恶性肿瘤的骨峰值发生在青少年和年轻的成年人。与联合治疗(新辅助化疗、手术和辅助化疗),患者的5年生存率没有转移性疾病的诊断是60% - -80%3- - - - - -5]。然而,对于转移性疾病,患者对化疗反应差、结果更糟分别为< 50%,< 30%的生存,(3,6]。20年的存活率几乎没有改善尽管多个临床试验。同样,目前化疗协议用于治疗尤因肉瘤,第二个最常见的骨肉瘤在儿童和年轻人,包括以下六个的各种组合药物:阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、放线菌素d,异环磷酰胺和依托泊苷。生物,尤因肉瘤的特点是周期性平衡易位EWSR1基因和转录因子的ETS家族的成员,通常FLI-1 [7]。虽然多学科治疗结合先进的诊断、手术、化疗和放疗已大大改进局部尤因肉瘤患者的存活率近70% (8),生存在转移性或复发性疾病环境中仍然极低20%。软骨肉瘤,恶性组软骨matrix-producing肿瘤通常发生在生命的第五到第七年,通常是抵抗化疗和放疗,而尤因肉瘤是相对敏感的(1]。其预后主要取决于组织学分级和治疗主要是局限于手术切除(9]。

这些骨肉瘤的临床结果趋于稳定了过去10年。考虑到骨肉瘤的特点和异质性,可能是肿瘤细胞的一个子集可能抵制各种压力和生产复发或转移,这对应于癌症干细胞样细胞的特点(二者)。的确,没有少骨肉瘤转移的案件长初始治疗后(10]。虽然靶向治疗骨肉瘤的干细胞没有可用,一些临床试验报道,这可能改善病人的预后。本文概述了干细胞在骨肉瘤的积累知识和临床分析来克服他们的致命的表型。

2。癌症干细胞假说在骨肉瘤

癌症干细胞假说是基于这样的观察:并不是所有的肿瘤细胞都是平等的(11]。它提出,有一个小族群的肿瘤细胞在一个异构负责形成大量的肿瘤(12,13]。这些细胞可能出现类似于正常干细胞和干细胞的变换或nonstem细胞的去分化(14]。共识是,它们能够自我更新和分化成所有的细胞在肿瘤(12]。第一个证据的存在,二者在血液恶性肿瘤(11),这些细胞CD34的特点⁺CD3分数(15]。二者现在已经分离出各种人类实体肿瘤,包括骨肉瘤(13]。第一个示范骨肉瘤干细胞的存在是通过吉布斯等人在2005年,他显示骨肉瘤、软骨肉瘤细胞包括分组人口的细胞生长的球体,self-renewability的属性和multipotency16]。此后,几个常见的CSC标记其他恶性疾病以及特有的骨肉瘤已确定(图1)。最近的调查集中在骨肉瘤干细胞的分子机制和治疗测试使用临床前模型。

3所示。骨肉瘤干细胞的特征描述

自第一骨肉瘤干细胞的鉴定吉布斯等人2015年,各种报告在骨肉瘤和尤因肉瘤干细胞已报告,同时为软骨肉瘤是有限的。这些报告记录了传统CSC标记,如CD133 ALDH,人口。值得注意的是,间充质干细胞标记物如CD117 / Stro-1和CD273已经包括在内,这是独特的骨肉瘤细胞(图的特征1、表1)。然而,没有明确的共识定骨肉瘤干细胞所独有的标志,和讨论的几个标记,如人口,造成争议的文学。

3.1。Sarcosphere(尤因肉瘤,骨肉瘤,软骨肉瘤)

吉布斯等人首次报道,一些骨肉瘤细胞系建立从活检标本和MG63 OS细胞系形成球体的频率0.1% - -1%在一个anchorage-independent环境中,这可能会形成二次球后的分离单个细胞(16]。王等人还发现了球体形成从OS99-1 MG63, HuO9, SaOS2 [17),和威尔逊等人发现人类和犬类骨肉瘤细胞株相似性的形成球体(18]。藤井裕久等人进一步确认,MG63球体显示抗阿霉素、顺铂和DNA修复酶基因的表达增加一种MSH2,表明DNA修复抑制剂有可能提高化疗的疗效[19]。

人类尤因肉瘤细胞系也形成球体以低频的速度,这表达了更高水平的Oct3/4, Nanog, STAT3, Sox2, Sox10, EWS-FLI1,并显示较高的耐药性,类似于OS细胞(19]。同样,软骨肉瘤细胞来自患者活检显示Stro-1形成球形殖民地,CD44, CD105,间充质干细胞标记(16]。然而,Leuchte等人证明了球面形成并不是一个可靠的方法来丰富二者尤因肉瘤,因为这些领域没有不断自我更新的二次球的形成,和球文化没有提高体内致瘤性(20.]。因此,球体模型可能不足以反映CSC属性但至少用于临床体外测试新的治疗方法。

3.2。CD133(尤因肉瘤,骨肉瘤,软骨肉瘤)

CD133,首先认为是小说对CD34抗原⁺祖造血干细胞,是一种糖蛋白five-transmembrane-domain PROM1蛋白质编码的基因(21- - - - - -23]。Tirino等人首先证明CD133⁺骨肉瘤细胞拥有CSC表型。他们表明SaOS2, mg - 63和U2OS细胞行包含CD133的一小部分⁺细胞从3%到5%不等,显示以下表型:高增殖率、细胞周期检测G₂ki - 67 / M阶段,积极性,形成球体,包含一个小的子集SP细胞(0.97%)(24]。他们进一步确认,所有人类骨肉瘤,软骨肉瘤样本包含一个小CD133人口⁺细胞(25]。此外,CD133⁺两个稳定细胞系的细胞临床样本(5.0% - -7.8%)也显示self-renewability,球体形成脂肪形成的成骨分化,具备干细胞基因的高表达,和致瘤性25]。

使用了一些分子结合CD133表达CSC标记。例如,Veselska等人发现了在18骨肉瘤细胞表达巢蛋白主要样本。在4的18稳定细胞系,3包含巢蛋白⁺/ CD133⁺细胞的频率(11% - -100%26]。此外,他等人CD44添加到他们的分析,发现CD133⁺CD44⁺分数是更积极的关于球的形成,迁移和侵袭性比其同行,它显示潜力最强的致瘤性和肺转移27]。另一方面,应等人认为CD49分数显示不对称分裂,包含CD133⁺随着时间的推移分数,增加文化。随后,CD49CD133⁺分数是展示强大的致瘤性与受损成骨的命运(28]。

CD133⁺分数还确定了尤因肉瘤细胞。苏瓦等人孤立的CD133⁺从三个手术切除肿瘤和细胞显示4% -8%的细胞群。这些CD133⁺细胞表现出更高的致瘤性,spherogenic潜力,多能——和高表达水平的Oct-4 Nanog [29日]。另一方面,江泽民等人报道,CD133⁺细胞被发现只有4 48原发肿瘤标本(30.]。在这四个CD133患者⁺,两人耐药,但其他人则风平浪静幸存者。此外,没有差异观察CD133之间耐药性或致瘤性⁺和CD13细胞,除了sta - et - 8.2细胞系(30.]。因此,他们的研究表明,CD133作为CSC显著标记只有在某些情况下的尤因肉瘤。

3.3。一边人口细胞(尤因肉瘤,骨肉瘤,软骨肉瘤)

一个分组人口流出dna结合蛋白染料赫斯特33342年的细胞膜通过磷酸腺苷磁带(ABC)转运蛋白被认为是干细胞的人口分析造血干细胞(31日,32]。这个细胞群表达ABC转运蛋白被定义为人口(SP)细胞,这是区别于其他人口的细胞,称为主要人口(MP)细胞(33]。吴等人报道,SP细胞被确定在5手术切除骨肉瘤样本和两个软骨肉瘤样品和致瘤性显示高于议员细胞(34]。1级的SP细胞为阴性2例软骨肉瘤。SP细胞也发现1.2%的频率从尤因细胞系SK-ES-1细胞。SP细胞再生SP和non-SP细胞和显示clonogenicity更高,耐药性,侵袭性比non-SP细胞(35]。

然而,SP细胞中发现只有一个骨肉瘤和尤因肉瘤细胞株,分别致瘤性细胞是有争议的33,36]。因此,还需要进一步的分析包括串行移植实验来确定SP细胞的重要性作为一个骨肉瘤干细胞分数(37]。此外,肿瘤细胞耐赫斯特33342年染料不一定显示致瘤性和转移性能力38),血细胞计数控制用于隔离SP细胞缺乏的一致性控制策略用于标记染色(39),表示作为CSC分数SP细胞的争议。太阳等人证实原发性骨肉瘤标本中含有大约3.9%的SP细胞和识别的高表达CD248 (endosialin),和其他干细胞标记,如Oct3/4 Nanog,巢蛋白和CD133 (40]。SP / CD24细胞表现出强烈的致瘤性和侵袭性40),这表明CD248是一个潜在的治疗目标。

3.4。CD117和Stro-1(骨肉瘤)

CD117和Stro-1表达间充质干细胞(41]。CD117⁺Stro-1⁺骨肉瘤细胞显示CSC和高侵袭性和耐药表型。Adhikari等人发现CD117⁺Stro-1⁺分数的鼠科动物细胞系分化能力,高度表达的趋化因子受体CXCR4和ABCG2,并显示较高的耐药性,致瘤性,比CD11和转移能力,Stro -细胞(41]。这些属性是人类骨肉瘤细胞系验证,表明CD117⁺Stro-1⁺细胞拥有CSC属性。然而,CD117的可靠性⁺Stro-1⁺在临床样品仍然是有争议的。Tirino等人报道,所有临床样本的分析CD117是阴性,表明进一步的调查和讨论是必要的来确认其潜力作为CSC标记(25]。

3.5。ALDH(骨肉瘤和尤因肉瘤)

ALDH解毒酶负责细胞内的氧化醛(42),据报道,在早期的干细胞分化中发挥作用的氧化视黄醇视黄酸(43]。高ALDH活动中观察到小鼠和人类造血和神经干细胞和祖细胞44,45),和ALDH活动的评价一直是一个有用的方法二者在几个孤立的肿瘤(45,46]。王等人报道,高度侵略性OS99-1包含细胞高(ALD ALDH活动细胞)的45.1%,而相应的HuO9率1.8%,MG63 SaOS2 1.6%和0.6% [47]。“肾上腺脑白质退化症”细胞异种移植显示更高的增殖率,形成克隆,表达Oct3/4A, Nanog,比ALDH Sox2,致瘤性^罗细胞。Honoki等人报道了类似的结果在球体,这显示较强的耐药性比单层贴壁细胞(48]。Awad等人表明,尤因肉瘤退化clonogenicity细胞丰富,球体形成,Oct3/4的表达,Bmi-1, Nanog,耐药性,致瘤性46]。值得注意的是,“肾上腺脑白质退化症”细胞对阿霉素对yk - 4 - 279,但敏感的小分子抑制剂EWS-FLI1 [46]。yk - 4 - 279块致癌活性EWS-FLI1通过阻断其与RNA解旋酶(RHA)和尤因肉瘤发生凋亡细胞在体外和体内。然而,“肾上腺脑白质退化症”活动不是人类标本调查;因此,未来的研究将需要评估“肾上腺脑白质退化症”的重要性细胞和他们在尤因肉瘤临床病理的相关性。

3.6。CBX3和ABCA5(骨肉瘤)

赛尼等人证实,球从临床标本显示自我更新,单独使用,和致瘤的潜在和确定CD326表达水平较低,CD24, CD44和更高的ABCG2 [49]。此外,蛋白质组和转录组分析显示高表达chromobox蛋白3 (CBX3)和ABCA5同族体,分别在主成骨细胞在骨肉瘤显著高于。

3.7。CD47(骨肉瘤)

CD47是一种跨膜蛋白,作为self-signal正常细胞通过抑制巨噬细胞吞噬作用[50),和高表达CD47是糟糕的预后因子51]。许等人发现CD47蛋白高表达在肿瘤组织与正常对照组,CD44的大部分⁺细胞表达CD47 (80% - -99%)52]。有趣的是,CD47堵塞增加了肿瘤细胞的巨噬细胞吞噬作用,表明这可能是一种有效的免疫治疗方法。

3.8。CD271(骨肉瘤)

CD271是细胞表面标记的骨髓msc和被确认为黑色素瘤二者的一个标志53]。田等人发现CD271表达肿瘤组织(0% - -29%)和在一个小的人口在骨肉瘤细胞系(5.4% - -9.7%)。CD271⁺细胞自我更新的属性显示,分化,耐药性,致瘤性和显示更高的Oct3/4表达式,Nanog, Stat3、bcl - 2,和比CD27 ABCG2细胞(54]。

3.9。CD57(尤因肉瘤)

Wahl等人调查是否CD57 (HNK-1)、迁移和增殖神经嵴细胞的表面标记,可以在尤因肉瘤(CSC标记55]。CD57表达水平与球体形成呈正相关。CD5细胞粘附、侵袭性和肿瘤发生的与CD5相比细胞。然而,CD5的攻击性细胞不能仅仅归因于coexpression CD5以来CD133vh - 64细胞不表达CD133, CD5我们也- 68细胞CD133阳性(55]。

4所示。信号通路激活在骨肉瘤干细胞

因为大多数CSC的标记在前一节中总结表达在正常的细胞和组织,全面了解肿瘤特异性分子途径的底层需要二者治疗应用。信号通路的分析二者与隔离技术进行基于CSC标记表1。不同的分子途径,如自我更新和表观遗传变化记录,进一步研究治疗实验(图1、表2)。

4.1。自我更新标记基因(Oct3/4, Nanog Sox2)

转录因子Oct3/4, Sox2及其目标Nanog被称为多能性的关键调节因素(56]。Oct3/4的异常表达和Nanog也被建议来满足一个在肿瘤发生中致癌作用,二者的发展(57,58]。Levings等人发现,骨肉瘤细胞来源于活检样本包含一个小的人口自我更新的球形克隆Oct-4显示显著增加,Nanog表达式。致瘤的OS521细胞被设计来激活一个Oct-4启动子/ GFP记者和GFP⁺细胞至少100倍致瘤的转移,在不到300个细胞形成肿瘤的能力,而只有1的8老鼠开发3000个细胞的肿瘤GFP-depleted集团(57,58]。OS521Oct4-pGFP⁺细胞自我更新能力的几个段落,形成异构肿瘤Oct-4 / GFP的表达。Basu-Roy等人发现Sox2 mRNA和蛋白高表达在人类和小鼠骨肉瘤细胞系以及骨肉瘤组织样本在不定地高水平(59]。Sox2损耗的成分在软琼脂集落形成,减少迁移,入侵和致瘤性。高Sox2表达伴随着Wnt信号降低,而Wnt信号的激活导致低Sox2表达式(59),这表明Wnt信号的激活对抗Sox2在维持骨肉瘤细胞的影响。

4.2。MAPK Wnt /β连环蛋白和Notch通路

增殖作用的蛋白激酶(MAPK)途径是经常在人类癌症,包括骨肉瘤(60]。Gemei等人使用茎状的3 ab-os细胞进行蛋白质组学分析和确定ERK / MAPK通路与肿瘤发生学和self-renewability61年]。

Wnt信号转导通路协调各种活动,从发展和分化增殖和肿瘤发生62年]。异常Wnt信号已经被报道在各种肿瘤和显示与CSC有关活动(63年]。Martins-Neves等人报道,肿瘤发生的骨肉瘤球体中SOX2 KLF4和显示特定的Wnt /激活β连环蛋白信号(64年]。此外,易等人证实,SP细胞包含在骨肉瘤和样品β连环蛋白和细胞周期蛋白D1高度调节,表明这个途径是一个潜在的目标的新型抗癌药物对骨肉瘤干细胞(65年]。

Notch信号中扮演着重要角色在许多组织的正常发育和细胞类型对细胞的命运,通过多样化的影响干细胞更新,分化,生存和增殖66年]。这一信号通路功能作为癌基因或抑癌基因,根据细胞上下文(67年),与骨肉瘤和尤因肉瘤(68年]。μ等人报道,ALDH活动高度转移K7M2细胞被抑制和减少也与抗氧化应激增加,迁移,入侵和VEGF表达,这表明ALDH活动可能受到Notch信号(69年]。

4.3。TGF -β肿瘤坏死因子-α,BMP-2

转化生长因子(TGF -β)是一种多效性的细胞因子,有助于保持体内平衡,限制了上皮细胞的生长,内皮细胞、神经细胞、造血细胞谱系,充当调解人在肿瘤促进肿瘤进一步扩张。张等人报道,TGF -β1信号和缺氧环境诱导CSC的非人口和干细胞表型TGF -的堵塞β1信号抑制骨肉瘤细胞的去分化和clonogenicity和减少CSC自我更新能力,表明二者可能产生分化细胞(70年]。

肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子α)是一种炎症性单核细胞/巨噬细胞产生的细胞因子在急性炎症和负责的一系列事件信号,导致坏死或凋亡。此外,森等人报道,肿瘤坏死因子α需要骨肉瘤的肿瘤发生。致命的肿瘤发生的AX骨肉瘤细胞在肿瘤坏死因子完全废除α缺陷小鼠和IL-1a / IL-1b双重缺陷小鼠,发生通过ERK激活(71年]。

骨形成蛋白(bmp)是TGF -的成员β总科,扮演关键角色不仅骨和软骨形成,而且细胞增殖、凋亡、分化、和肿瘤发生。王等人的影响评估BMP2退化OS细胞和确定它通过减少Oct3/4的表达,抑制肿瘤的生长Nanog, Sox-2基因和诱导分化标记Runx-2和胶原蛋白I型(72年]。

4.4。表观遗传二者的监管机构

4.1.1。微rna (miR-29b, 133, 143, 145, 1247)

microrna是小监管RNA分子调节目标基因的表达和各种生理过程中扮演很重要的角色,如发展、分化、细胞增殖、细胞凋亡、和压力反应(73年]。近年来,许多microrna一直在研究各种恶性疾病(74年]。放松管制的microrna的表达已被证明有助于癌症发展通过各种机制,包括删除、放大,或涉及microrna的突变位点,表观遗传沉默,转录因子的调节异常目标特定的microrna [75年]。最近,microrna一直关注作为调节的新方法二者的骨肉瘤的表型。迪菲奥雷等人发现miR-29b-1镇压的具备干细胞性质3 ab-os二者,包括球/集落形成和耐药性,但没有他们的入侵和迁移能力76年]。我们的微阵列分析显示调节mir - 133 a CD13表达水平分数。mir - 133 a表达水平高和低的目标基因的表达水平与临床预后显著相关,和mir - 133 a的沉默导致细胞入侵和肺转移(77年]。周等人发现,肿瘤抑制mir - 143在CD133表达下调⁺ALDH⁺细胞并与耐药性和自噬相关。微阵列分析CD117⁺Stro-1⁺和CD11Stro -细胞(78年),赵等人发现mir - 1247,差别明显对这些目标MAP3K9,促进OS扩散和球体形成(79年]。

里奇等人发现尤因肉瘤干细胞用人类小儿msc (hpMSCs)。他们证明了hpMSCs表达EWS-FLI-1 (hpMS)生成一个CD133⁺程序显示CSC表型(80年]。EWS-FLI-1诱导Sox2的表达,有趣的是,Oct-4,并通过mir - 145 Nanog镇压,他们在反馈回路与他们共同的目标基因,Sox2,调节尤因肉瘤细胞的分化和致瘤性。此外,德维托等人添加尤因肉瘤干细胞分子机制。他们发现TARBP2(焦油rna结合蛋白2),形成Dicer-1复杂的一部分,在CD133镇压⁺尤因肉瘤细胞以及hpMS,而enoxacin增强TARBP2功能,抑制肿瘤的生长通过恢复microrna的成熟81年]。同样,系统注入30μ合成TARBP2-dependent mir - 143 g或mir - 145显示肿瘤体积的显著降低,表明CSC表型尤因肉瘤与放松管制的TARBP2-dependent microrna的表达(81年]。

10/24/11。长非编码RNA (HIF2PUT)

在各种类型的非编码RNA, microrna在致癌作用已经被广泛地研究和作用已经建立,但一些长非编码RNA (lncRNAs)功能参与恶性疾病也被确认。王等人研究了低氧诱导因子2的功能α(HIF-2α)启动子上游成绩单(HIF2PUT)在骨肉瘤干细胞。CD133的比例⁺细胞减少和抑制球体形成、扩散、迁移是减少HIF2PUT的过度表达,而击倒的通过改变HIF-2 HIF2PUT显示相反的功能α信使rna表达(82年]。

4.4.3。端粒酶

人类端粒酶逆转录酶催化组件组成的,端粒酶逆转录酶(叔),和一个端粒酶RNA组件(TERC) [83年]。在大多数正常人体细胞,端粒酶活性检测不到,而干细胞/祖细胞表达端粒酶,其活性也发现在大多数恶性肿瘤(84年]。玉等人发现了端粒末端转移酶的活动在sphere-derived骨肉瘤细胞(电话⁺)和电话⁺细胞显示增加球体和tumor-propagating能力、侵袭性、转移性活动和耐药性。端粒酶抑制剂治疗MST312,电话也显示目标⁺细胞和防止骨肉瘤细胞的致瘤性(85年]。

4.4.4。TSSC3

黄等人发现,印记基因的超表达TSSC3肿瘤抑制算法cDNA(3),一个apoptosis-related基因与生长抑制和凋亡诱导骨肉瘤;然后进一步分析了这对骨肉瘤的影响干细胞(86年]。TSSC3很低的表达在骨肉瘤领域的过度TSSC3表达下调的表达干细胞标记Oct3/4 Nanog, Sox2,克隆形成率下降,诱导细胞凋亡,表明TSSC3起着抑制作用在骨肉瘤领域(86年]。

5。针对骨肉瘤治疗的干细胞

临床治疗应用的研究针对骨肉瘤二者现在已经完成的基础上,有关二者背后的分子生物学研究。策略包括使用分子靶向药物抑制NF -κB PI3K HDAC或核酸疗法(图“下一代”1、表3)。这些化合物的信息在一定程度上是可用的https://ClinicalTrials.gov/的网站。虽然有小的化合物已经被批准临床使用,几个候选人已经进行有希望的试验。

5.1。PI3K信号通路的抑制剂

固有的磷脂酰肌醇3-kinase (PI3K)信号通路有致癌的潜在和参与CSC生物学在一些恶性肿瘤包括乳腺癌、结肠、胰腺、大脑和膀胱87年]。锣等人调查LY2940002的功效,PIK3抑制剂,防止蛋白质的磷酸化激酶B,并表明这种化合物G细胞的数量增加₀/ G₁通过激活caspase-3阶段和诱导细胞凋亡,caspase-9, PARP骨肉瘤干细胞(88年]。临床前实验与体内模型尚未完成,尽管SF1126阶段我研究,小说PI3激酶抑制剂和mTOR LY294002组成的,其中包括一个活跃的一部分,据报道,对于复发或难治性神经母细胞瘤患者进行(89年]。

5.2。抑制NF -κB信号通路

核转录因子κB (NF -κB)包括一个家庭的转录因子参与调节各种生理反应。NF -κB免疫反应的调节中起着重要的作用,但积累的证据表明,炎症也在肿瘤形成中起着重要的作用。有证据表明NF -κB-regulated基因产物抑制细胞凋亡中发挥重要作用的白血病干细胞(90年]。Mongre等人调查BRM270的功效,一个著名的中药,对茎状的起始细胞;这种化合物选择性地抑制NF -κB转录活性,导致减少的白细胞介素- 6的表达,这是一个与转移相关细胞因子。CD133 BRM270 IL-6-mediated诱导细胞凋亡⁺骨肉瘤干细胞染色质SMC2[差别通过对这些91年]。然而,目前,没有信息在其临床使用或试验CSC疗法(92年]。

5.3。HDAC抑制剂

表观遗传学的定义是可遗传的基因表达的变化并不是伴随着DNA序列的变化;它包括DNA甲基化、组蛋白修饰、核小体定位,和非编码rna。组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂抑制已报告CSC表型在坚实的恶性肿瘤93年,94年]。Di Pompo等人测试HDAC抑制剂sarcospheres骨肉瘤,尤因肉瘤、横纹肌肉瘤和报道,MC1742和MC2625抑制领域增长通过诱导细胞凋亡增加acetyl-H3和acetyl-tubulin水平(95年]。然而,体内临床肉瘤模型还没有被建立。虽然没有临床试验信息对这些化合物,几个表观遗传药物包括阿扎胞苷,decitabine, vorinostat, romidepsin已经获得FDA批准和接受为骨肉瘤的临床试验,尤因肉瘤和其他软组织肉瘤(92年]。

5.4。微rna治疗

microrna许多疾病提供新的治疗靶点和最近的进步发展的有效战略调整microrna的失调已经表示他们的临床应用潜力96年]。合成的分子模拟肿瘤抑制microrna或抑制致癌microrna的化学修饰反义寡核苷酸(ASOs)被广泛进行临床试验。化学修饰,包括2′-O-methyl 2′-O-methoxyethyl, 2′氟,和锁核酸(放大器),提高了稳定性,biodistribution和交付ASOs。我们已经完成临床前评价系统采用干细胞治疗骨肉瘤。在三个调节microrna SaOS2 CD13人口,mir - 133 a监管细胞入侵和调节水平显著相关患者的不良预后(77年]。相反,mir - 133 a的沉默LNA减少细胞入侵和系统性管理LNA与顺铂抑制肺转移。mir - 133 a的肿瘤表达水平降低放大器政府没有药物输送系统。目前,多中心阶段我研究涉及MRX34的脂质体注射液,miR-34模仿,与2周5天,是患者年龄超过18年的进步不可切除的原发性肝癌,先进的转移性癌症有或没有肝转移(黑色素瘤、肺癌),淋巴瘤和多发性骨髓瘤。放大器也经历了一次临床二期试验miravirsen (SPC3649)慢性丙型肝炎(丙肝)。Miravirsen作品主要通过与成熟mir - 122组合,肝脏特异性microrna与丙肝病毒的生命周期的重要作用,并结合pri的茎环结构,pre - mir - 122 (97年]。到目前为止,这种化合物没有检测恶性疾病(92年]。

5.5。盐霉素

盐霉素是一种聚醚离子载体抗生素,已被广泛用作anticoccidiosis代理在鸡87年]。它被发现在一个化学屏幕被用来发现和选择性毒性化合物乳房二者(98年]。唐家璇等人发现,盐霉素抑制骨肉瘤,选择性地针对二者在体外和体内都没有严重的副作用(99年]。他们进一步确认的差别,对这些Wnt /β连环蛋白自我更新路径可能导致盐霉素在骨肉瘤的抑制影响干细胞(99年]。然而,盐霉素显示可怜的水溶解度,阻碍了它的临床应用(89年]。因此,镍等人开发salinomycin-loaded聚乙二醇polynanoparticles共轭和CD133寡核苷酸适配子(Ap-SAL-NP)和评估他们的CD133细胞毒性⁺细胞。Ap-SAL-NP表现出特定的细胞毒性对SaOS2 CD133⁺细胞通过尾静脉和静脉注射肿瘤小鼠表现出显著的抗肿瘤活性与盐霉素和控制化合物(89年]。然而,似乎没有任何关于这些化合物的临床试验的信息。

5.6。蟾毒灵

蟾毒灵的活性成分是中药陈愫,干里提炼的蟾酥的皮肤腺以卵泡中的(One hundred.]。这种化合物抑制肝细胞癌的增殖和凋亡在癌症白血病细胞系,前列腺癌,胃癌,骨肉瘤(One hundred.]。张等人发现,蟾蜍灵诱导肿瘤领域的收缩通过caspase-3的激活和表达下调干细胞标记包括ALDH1,叔,Nanog, CD133,切口,Bmi1。mir - 148被发现蟾毒灵的目标,负责监管DNMT1和p27One hundred.]。huachansu的临床试验,其中包括与吉西他滨蟾毒灵,胰腺癌已经完成,但是结果并不是目前可用的(92年]。

6。结论和观点

实质性的努力,已经耗费了骨肉瘤细胞的识别和表征。到目前为止,各种CSC标记已确定特别是在骨肉瘤,这可能反映了这个肿瘤的组织学和遗传异质性。因此,明确标记为骨肉瘤干细胞仍有待发现和似乎有异质性甚至在孤立CSC分数。此外,只有传统CSC标记分析了软骨肉瘤。因此,我们得出结论,CSC在骨肉瘤的研究仍处于不成熟的阶段,进一步的研究是需要完全理解CSC标记及其功能。此外,没有进行调查CSC标记和耐药的相关性分数后临床切除标本内新辅助化疗或转移性标本在肿瘤形成的早期阶段。进一步研究使用临床切除标本和临床相关性很重要的说明的精确表征骨肉瘤干细胞。

迄今为止,大多数报道都聚焦于共同CSC标志物CD133和ALDH等,这将是合理的,如果肿瘤干细胞亚种群出现进一步积累后的表观遗传或遗传改变肿瘤细胞的一个子集。然而,如果肉瘤来自单个细胞转化为肿瘤干细胞,间充质干细胞标记物如CD117 / Stro-1或CD271和神经嵴细胞标记,如CD57 sarcomagenesis将是合理的。然而,这些间充质干细胞标记的积极性率在临床标本是很低(负25),这表明进一步的调查是必要的来确认他们的潜在的骨骼干细胞标记。尽管不一致在骨肉瘤的标记干细胞临床问题,必须克服耐药性和转移。分子的法规,调节这些表型与临床病理的相关性,比如Wnt /β连环蛋白和microrna,可能是重要的。一些肿瘤抑制的microrna直接调节致癌融合基因EWS-FLI-1和间接目标CSC标记(图1),从而预测microrna的疗法的临床应用。临床效益将由anti-CSC化合物具有广谱的致命的表型和预后的意义。

anti-CSC化合物测试中报道的研究中,一些已经经历了临床试验对于其他恶性疾病,这对肉瘤患者也会有前途的。anti-CSC化合物在临床试验对于其他恶性肿瘤骨肉瘤但不包括ROR1抑制剂,溶瘤腺病毒,免疫疗法(87年]。受体酪氨酸kinase-like孤儿受体1 (ROR1),酪氨酸kinase-like细胞表面蛋白表达在胚胎发生,与尤因肉瘤以及乳腺癌和卵巢癌二者(101年,102年]。Cirmtuzumab,高亲和力结合ROR1,目前正在调查慢性淋巴细胞白血病患者没有得到化疗(87年,102年]。telomerase-specific溶瘤腺病毒(obp - 301)已经被报道是有效治疗骨与软组织肉瘤(103年]。事实上,这种溶瘤病毒之前确认有效的针对胃二者(104年]。卡诺等人发现SP细胞显示的表达人类白细胞抗原(HLA)类我分子在细胞表面和细胞毒性t淋巴细胞克隆Tc4C-6,引起混合淋巴细胞肿瘤细胞培养使用自体外周血单核细胞和新鲜孤立SP细胞,显示特定的细胞毒性与SP细胞(105年]。这些化合物可能的候选人来克服骨肉瘤干细胞但尚未测试功能型骨肉瘤。

目前的临床试验将澄清的功效anti-CSC化合物在不久的将来。至少这些化合物是有效的功能型以来,他们的体内药物筛选应该澄清这是最有效和最有毒的。然而,一个困难的问题是如何确认这些anti-CSC化合物是二者的临床有效。事实上,这些化合物在结合当前临床应用化疗药物。如果一个有利的结果观察,审判将是一个临床成功。然后,研究人员必须仔细研究对二者的影响使用临床标本确认anti-CSC化合物的功效。在这个阶段,CSC标记的不一致是一个主要的问题,和一种新型生物标志物检测二者的发展是必需的。液体活检技术,包括循环肿瘤细胞,循环DNA,游离循环microrna的游离,循环液可能解决这些问题作为非侵入性生物标记(106年),尚未使用骨肉瘤患者的临床样本进行了分析。

骨肉瘤是一种罕见的恶性疾病以来,全球合作基础研究人员和临床医生需要改善其预后。尽管CSC骨肉瘤的研究还在起步阶段与其他恶性肿瘤的研究相比,anti-CSC化合物高度预期的发展。这些试验应该产生新的治疗策略对骨肉瘤患者的背景的临床结果10年几乎停滞不前。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这部分工作是支持的补助金日本促进社会科学(jsp) KAKENHI格兰特16号h05449 16 k20054和日本骨科创伤学研究基金会,公司没有。311年。

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