骨肉瘤是异构展示临床恶性肿瘤,组织学和分子异质性。最近的进展多模式治疗逐渐改善病人预后;然而,耐药性和远处转移仍未解决的临床问题。近期调查表明癌症干细胞样细胞的存在(二者)在骨肉瘤,这代表了一种分组人口高tumor-forming肿瘤细胞的能力。二者的特点包括肿瘤metastasis-forming潜力和耐药性,负责骨肉瘤患者的预后较差。因此,说明二者的分子机制和治疗靶点的识别可能导致新的治疗策略对骨肉瘤和改善病人的预后。本文概述了干细胞在骨肉瘤的积累知识和临床分析来克服他们的致命的表型,除了讨论小说的潜在治疗骨肉瘤。
骨肉瘤是一种恶性骨肿瘤的异质群体表现为不同程度的间叶细胞分化。因为他们的起源并没有被确认,骨肉瘤分类是基于形态发现,如细胞类型、体系结构和矩阵生产。世界卫生组织(世卫组织)系统是公认为骨肉瘤分类的基础
骨肉瘤是最常见的原发性恶性肿瘤的骨峰值发生在青少年和年轻的成年人。与联合治疗(新辅助化疗、手术和辅助化疗),患者的5年生存率没有转移性疾病的诊断是60% - -80%
这些骨肉瘤的临床结果趋于稳定了过去10年。考虑到骨肉瘤的特点和异质性,可能是肿瘤细胞的一个子集可能抵制各种压力和生产复发或转移,这对应于癌症干细胞样细胞的特点(二者)。的确,没有少骨肉瘤转移的案件长初始治疗后(
癌症干细胞假说是基于这样的观察:并不是所有的肿瘤细胞都是平等的(
自第一骨肉瘤干细胞的鉴定吉布斯等人2015年,各种报告在骨肉瘤和尤因肉瘤干细胞已报告,同时为软骨肉瘤是有限的。这些报告记录了传统CSC标记,如CD133 ALDH,人口。值得注意的是,间充质干细胞标记物如CD117 / Stro-1和CD273已经包括在内,这是独特的骨肉瘤细胞(图的特征 吉布斯等人首次报道,一些骨肉瘤细胞系建立从活检标本和MG63 OS细胞系形成球体的频率0.1% - -1%在一个anchorage-independent环境中,这可能会形成二次球后的分离单个细胞( 人类尤因肉瘤细胞系也形成球体以低频的速度,这表达了更高水平的Oct3/4, Nanog, STAT3, Sox2, Sox10, EWS-FLI1,并显示较高的耐药性,类似于OS细胞( CD133,首先认为是小说对CD34抗原 使用了一些分子结合CD133表达CSC标记。例如,Veselska等人发现了在18骨肉瘤细胞表达巢蛋白主要样本。在4的18稳定细胞系,3包含巢蛋白 CD133 一个分组人口流出dna结合蛋白染料赫斯特33342年的细胞膜通过磷酸腺苷磁带(ABC)转运蛋白被认为是干细胞的人口分析造血干细胞( 然而,SP细胞中发现只有一个骨肉瘤和尤因肉瘤细胞株,分别致瘤性细胞是有争议的 CD117和Stro-1表达间充质干细胞( ALDH解毒酶负责细胞内的氧化醛( 赛尼等人证实,球从临床标本显示自我更新,单独使用,和致瘤的潜在和确定CD326表达水平较低,CD24, CD44和更高的ABCG2 [ CD47是一种跨膜蛋白,作为self-signal正常细胞通过抑制巨噬细胞吞噬作用[ CD271是细胞表面标记的骨髓msc和被确认为黑色素瘤二者的一个标志 Wahl等人调查是否CD57 (HNK-1)、迁移和增殖神经嵴细胞的表面标记,可以在尤因肉瘤(CSC标记
因为大多数CSC的标记在前一节中总结表达在正常的细胞和组织,全面了解肿瘤特异性分子途径的底层需要二者治疗应用。信号通路的分析二者与隔离技术进行基于CSC标记表 转录因子Oct3/4, Sox2及其目标Nanog被称为多能性的关键调节因素( 增殖作用的蛋白激酶(MAPK)途径是经常在人类癌症,包括骨肉瘤( Wnt信号转导通路协调各种活动,从发展和分化增殖和肿瘤发生 Notch信号中扮演着重要角色在许多组织的正常发育和细胞类型对细胞的命运,通过多样化的影响干细胞更新,分化,生存和增殖 转化生长因子(TGF -<我talic>
β我talic>)是一种多效性的细胞因子,有助于保持体内平衡,限制了上皮细胞的生长,内皮细胞、神经细胞、造血细胞谱系,充当调解人在肿瘤促进肿瘤进一步扩张。张等人报道,TGF -<我talic>
β我talic>1信号和缺氧环境诱导CSC的非人口和干细胞表型TGF -的堵塞<我talic>
β我talic>1信号抑制骨肉瘤细胞的去分化和clonogenicity和减少CSC自我更新能力,表明二者可能产生分化细胞( 肿瘤坏死因子-<我talic>
α我talic>(肿瘤坏死因子<我talic>
α我talic>)是一种炎症性单核细胞/巨噬细胞产生的细胞因子在急性炎症和负责的一系列事件信号,导致坏死或凋亡。此外,森等人报道,肿瘤坏死因子<我talic>
α我talic>需要骨肉瘤的肿瘤发生。致命的肿瘤发生的AX骨肉瘤细胞在肿瘤坏死因子完全废除<我talic>
α我talic>缺陷小鼠和IL-1a / IL-1b双重缺陷小鼠,发生通过ERK激活( 骨形成蛋白(bmp)是TGF -的成员<我talic>
β我talic>总科,扮演关键角色不仅骨和软骨形成,而且细胞增殖、凋亡、分化、和肿瘤发生。王等人的影响评估BMP2退化<我nline-formula>
microrna是小监管RNA分子调节目标基因的表达和各种生理过程中扮演很重要的角色,如发展、分化、细胞增殖、细胞凋亡、和压力反应( 里奇等人发现尤因肉瘤干细胞用人类小儿msc (hpMSCs)。他们证明了hpMSCs表达EWS-FLI-1 (hpMS<我nline-formula>
在各种类型的非编码RNA, microrna在致癌作用已经被广泛地研究和作用已经建立,但一些长非编码RNA (lncRNAs)功能参与恶性疾病也被确认。王等人研究了低氧诱导因子2的功能<我talic>
α我talic>(HIF-2<我talic>
α我talic>)启动子上游成绩单(HIF2PUT)在骨肉瘤干细胞。CD133的比例 人类端粒酶逆转录酶催化组件组成的,端粒酶逆转录酶(叔),和一个端粒酶RNA组件(TERC) [ 黄等人发现,印记基因的超表达TSSC3肿瘤抑制算法cDNA(3),一个apoptosis-related基因与生长抑制和凋亡诱导骨肉瘤;然后进一步分析了这对骨肉瘤的影响干细胞(
临床治疗应用的研究针对骨肉瘤二者现在已经完成的基础上,有关二者背后的分子生物学研究。策略包括使用分子靶向药物抑制NF -<我talic>
κ我talic>B PI3K HDAC或核酸疗法(图“下一代” 固有的磷脂酰肌醇3-kinase (PI3K)信号通路有致癌的潜在和参与CSC生物学在一些恶性肿瘤包括乳腺癌、结肠、胰腺、大脑和膀胱 核转录因子<我talic>
κ我talic>B (NF -<我talic>
κ我talic>B)包括一个家庭的转录因子参与调节各种生理反应。NF -<我talic>
κ我talic>B免疫反应的调节中起着重要的作用,但积累的证据表明,炎症也在肿瘤形成中起着重要的作用。有证据表明NF -<我talic>
κ我talic>B-regulated基因产物抑制细胞凋亡中发挥重要作用的白血病干细胞( 表观遗传学的定义是可遗传的基因表达的变化并不是伴随着DNA序列的变化;它包括DNA甲基化、组蛋白修饰、核小体定位,和非编码rna。组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂抑制已报告CSC表型在坚实的恶性肿瘤 microrna许多疾病提供新的治疗靶点和最近的进步发展的有效战略调整microrna的失调已经表示他们的临床应用潜力 盐霉素是一种聚醚离子载体抗生素,已被广泛用作anticoccidiosis代理在鸡 蟾毒灵的活性成分是中药陈愫,干里提炼的蟾酥的皮肤腺<我talic>
以卵泡中的我talic>(
实质性的努力,已经耗费了骨肉瘤细胞的识别和表征。到目前为止,各种CSC标记已确定特别是在骨肉瘤,这可能反映了这个肿瘤的组织学和遗传异质性。因此,明确标记为骨肉瘤干细胞仍有待发现和似乎有异质性甚至在孤立CSC分数。此外,只有传统CSC标记分析了软骨肉瘤。因此,我们得出结论,CSC在骨肉瘤的研究仍处于不成熟的阶段,进一步的研究是需要完全理解CSC标记及其功能。此外,没有进行调查CSC标记和耐药的相关性分数后临床切除标本内新辅助化疗或转移性标本在肿瘤形成的早期阶段。进一步研究使用临床切除标本和临床相关性很重要的说明的精确表征骨肉瘤干细胞。
迄今为止,大多数报道都聚焦于共同CSC标志物CD133和ALDH等,这将是合理的,如果肿瘤干细胞亚种群出现进一步积累后的表观遗传或遗传改变肿瘤细胞的一个子集。然而,如果肉瘤来自单个细胞转化为肿瘤干细胞,间充质干细胞标记物如CD117 / Stro-1或CD271和神经嵴细胞标记,如CD57 sarcomagenesis将是合理的。然而,这些间充质干细胞标记的积极性率在临床标本是很低(负
anti-CSC化合物测试中报道的研究中,一些已经经历了临床试验对于其他恶性疾病,这对肉瘤患者也会有前途的。anti-CSC化合物在临床试验对于其他恶性肿瘤骨肉瘤但不包括ROR1抑制剂,溶瘤腺病毒,免疫疗法(
目前的临床试验将澄清的功效anti-CSC化合物在不久的将来。至少这些化合物是有效的功能型以来,他们的体内药物筛选应该澄清这是最有效和最有毒的。然而,一个困难的问题是如何确认这些anti-CSC化合物是二者的临床有效。事实上,这些化合物在结合当前临床应用化疗药物。如果一个有利的结果观察,审判将是一个临床成功。然后,研究人员必须仔细研究对二者的影响使用临床标本确认anti-CSC化合物的功效。在这个阶段,CSC标记的不一致是一个主要的问题,和一种新型生物标志物检测二者的发展是必需的。液体活检技术,包括循环肿瘤细胞,循环DNA,游离循环microrna的游离,循环液可能解决这些问题作为非侵入性生物标记(
骨肉瘤是一种罕见的恶性疾病以来,全球合作基础研究人员和临床医生需要改善其预后。尽管CSC骨肉瘤的研究还在起步阶段与其他恶性肿瘤的研究相比,anti-CSC化合物高度预期的发展。这些试验应该产生新的治疗策略对骨肉瘤患者的背景的临床结果10年几乎停滞不前。
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
这部分工作是支持的补助金日本促进社会科学(jsp) KAKENHI格兰特16号h05449 16 k20054和日本骨科创伤学研究基金会,公司没有。311年。