软骨细胞分化和肥大细胞分化的信号通路

抽象的

软骨细胞主要通过扩散信号而不是直接细胞对细胞接触互相沟通。间充质干细胞（MSCs）的软弱化分化通过生长因子，细胞因子和信号分子的各种相互作用来井。已经鉴定了许多关键信号分子以调节软骨细胞的分化，从间充质祖细胞到它们的肥大软骨细胞的末端成熟，包括骨形态发生蛋白（BMP），相关的高迁移率组盒基因9（SOX9），与甲状腺激素相关的肽（PTHRP），印度刺猬（IHH），成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3），和β-catenin。除了这些分子，其他因素如腺苷，o₂活性氧(ROS)在软骨形成和软骨细胞成熟中也有重要作用。在这里，我们概述了复杂的转录网络以及在这个网络中决定和调节软骨形成和软骨细胞分化遗传程序的关键因子的功能。

1.介绍

软骨细胞分化和肥大是骨形成的关键事件。骨形成有两种方法：一种是intrammrymary骨化，在其中间充质干细胞（MSCs）直接分化为成骨细胞。以这种方式形成包括颅骨骨，锁骨和部分钳口的不规则骨骼。在另一边，长骨和脊椎动物骨架由外胚层骨化的另一个骨形成过程形成。简单地说，CopoChondral骨化是一种从MSC的凝结开始的过程，其区分为软骨细胞，然后形成软骨模板。逐渐，软骨模板被骨矿物取代。冷凝期间的MSC将表达SOX9，这是软骨发生的关键调节因子[1］．这些细胞分化为具有两个亚群的软骨细胞：圆形，低增殖软骨细胞在缩合的远端，继续表达SOX9和高增殖的软骨细胞，朝向中心朝向中心朝向中心呈现柱子[1- - - - - -4］．在成熟过程中，软骨原中央区域的软骨细胞退出细胞周期，分化为肥大前和肥大软骨细胞，体积约增加20倍[5］．肥厚性软骨细胞产生矿化细胞外基质，这是骨骼随后替代的模板。

围绕软骨元素是垂耳道，由一层成纤维细胞样细胞组成。垂耳道的细胞将分化成骨细胞以形成高血管化的骨膜。然后来自骨膜的血管与成骨细胞和破骨细胞一起侵入钙化钙化细胞生成的钙化基质，从而通过骨替换矿化软骨以形成主要骨化中心。并且将进一步重新改造基质以形成皮质骨和骨髓腔以提供造血环境。次要骨化中心通常在产后开发的阶段产生，并位于长骨的远端。

基因表达随着内心骨化的不同阶段而变化。未成熟的软骨细胞表达转录因子SOX5，SOX6和SOX9和II型的结构蛋白质胶原蛋白，α1，聚糖。所有这些都是软骨细胞分化的标志物。在该阶段是软骨细胞寄生虫，其标有甲状旁腺激素1受体（PTH1R）和印度刺猬（IHH）表达。然后，阶段进入早期的肥厚性软骨细胞，表达胶原蛋白，X型X型，α1（col10a1）。随后，SOX5，SOX6，SOX9和COL2A1的表达降低。最后，软骨细胞与血管内皮生长因子A（VEGFA），基质金属蛋白酶13（MMP13）和骨桥蛋白的表达进行了晚期肥厚状态。这些基因表达预热基质被成骨细胞，骨细胞和内皮细胞侵入，这意味着软骨模板将被骨骼所取代。研究报告说，骨骼的发展取决于软骨细胞增殖和分化之间的平衡。一旦平衡受到干扰，骨骼的长度和稳定性将会改变。

在过去几年中，大量的人类软骨细胞和众多转基因小鼠显示骨骼缺陷表明软骨和骨骼发育中软骨细胞分化的重要作用，并显示了软骨和骨骼的基本生物学。软骨细胞成熟过程的微调将导致各种骨骼病理学。因此，我们有必要对软骨细胞分化和肥大分化进行彻底研究。虽然已经确定了许多关键信号传导和转录因子在调节软骨形成和软骨细胞分化中，但在体内和体外的工作量的工作量，如何将信号的工作量与成熟末端肥厚软骨细胞进行了重要作用。转化为基因表达仍然很大程度上是未知的，我们关于调节软骨发生初始步骤的机制的数据有限。在这篇综述中，我们总结了目前关于调节软骨细胞分化的相关信号通路和转录因子的知识。

2. SOX9信令

属于“高迁移率组箱”转录因子家族的转录因子SOx9是软骨发展和成熟的枢转转录因子。它是凝聚软骨细胞的最早标记之一，其从多能骨骼祖母阶段表达，并且在健康关节软骨的永久性软骨细胞中保持寿命。然而，SOX9的表达将在肥厚性软骨细胞中抑制[6］．研究表明Sox9在软骨分化过程中起关键作用，在软骨形成过程中多种信号通路调节Sox9的表达和活性[7］．SOX9的杂合突变被证明引起严重的骨骼畸形综合征，完全没有SOX9可以阻止软骨发生[8］．此外，SOX9通过对构建和维持健康软骨至关重要的许多基因的转录激活来利用软骨细胞分化。许多其他基因发挥了调节软骨细胞分化的作用，可能是通过与SOX9合作或影响SOX9表达[6］．SOX5和SOX6，SOX系列的两个成员，可以通过SOX9激活软骨细胞分化，SOX9 [9，10.］．然而，尽管SOX9的上调可以促进MSC的软骨性分化，但它也会通过影响一些关键基因表达的软骨细胞肥大过程减慢了软骨细胞肥大的过程[11.，12.］．Bi等人。据报道，SOX9的丧失将未成熟的软骨细胞变为肥厚细胞[13.］．所有这些研究表明SOX9需要建立软骨内谱系。

Sox9主要通过以下几种方式抑制软骨细胞肥大：（1）它可以阻断转录因子Runx2的激活，这是减少软骨细胞成熟的关键因素[14.];（2）Topol等人。报告称SOX9互动β-catenin抑制Wnt信号传导，该信号已经证明促进软骨细胞肥大[15.];(3) Sox9可能直接抑制肥大软骨细胞中表达的基因的表达，如Col10a1和VEGFA [16.，17.］．

3.骨形态发生蛋白信号传导

鉴定BMPS是异位软骨发生和胚胎骨化中的阳性调节剂[18.，19.］．据报道，BMP信号传导的抑制将抑制软骨的形成[20.］．BMP信令由受体BMPR1（BMPR1A和BMPR1B）和BMPR2介导[21.，22.］．这些受体的激活导致Smad转录因子的磷酸化，例如Smad1，Smad5和Smad8，其证明是调节早期外爪胚胎胚胎中靶基因的表达[23.］．相反，小鼠中每种受体的敲除显示出缺乏Sox5，Sox6和Sox9在预含孔缩合的表达，从而抑制软骨细胞形成并导致软骨细胞的缺陷成熟[22.，24.］．

4. Wnt信号传导

WNT信号传导对于许多发育过程至关重要，包括骨质源过程。软骨细胞和成骨细胞是骨骼系统中的两个主要细胞类型，其与常见的间充质祖细胞分化。结果表明，WNT信号传导可以调节软骨细胞和软骨细胞分化的软骨骨祖细胞。激活Wnt信号传导促进成骨细胞分化，但抑制了MSC的软骨细胞分化[25.，26.］．WNT可分为两类：WNT-1类（WNT-1，-3A，-7A和-8等），其激活规范WNT途径和WNT-5A类（WNT-4，-5A，和-11等），激活非共鸣的Wnt途径[27.］．规范Wnt信号通过β-catenin促进软骨细胞肥大，有报道表明基因失活β-catenin增加Sox9表达，并以intRemermrys和Contochondrant ossification的牺牲造成的骨赘分化诱导软骨细胞分化[28.，29.］．更重要的是，成骨细胞前体缺乏β-Catenin被证明是发展到软骨细胞中的[25.］．Reinhold等人。表明wnt3a强制压抑的软骨发生和软骨细胞基因表达[26.］．还有一些关于非规范Wnt信号传导的研究。Liu等认为Wnt11过表达与TGF-协同作用，刺激成软骨调节因子基因表达，促进MSCs成软骨分化β［30.］．杨等人。表明Wnt5a和Wnt5b似乎通过调节软骨细胞特异性COL2a1表达来协调软骨细胞增殖和分化[31.］．在一起，这些研究结果表明WNT信号通过β-catenin似乎阻止软骨细胞分化，但促进软骨细胞肥大，非规范Wnt信号在软骨细胞形成和成熟中的作用与规范Wnt信号不同。

Wnt信号在调控软骨细胞柱在生长板上的正确定位方面也发挥着重要作用。据报道，Wnt5a和Wnt5b似乎调控了位于凝血末梢的软骨细胞增殖区域。wnt5a缺陷小鼠软骨细胞增殖率和增殖区域均降低[31.］．Bradley和Drissi表明Wnt5b调节间充质细胞聚集和软骨细胞分化通过激活Wnt平面细胞极性途径[32.］．破坏体内Wnt平面细胞极性途径导致柱状生长板结构的丧失，并且软骨细胞粒料中该途径的激活促进了通常在培养中随机定向的这些细胞中的柱状组织。兰德尔等人。表明，在重组Wnt5a或wnt5b的存在下，在重组Wnt5a或wnt5b存在下激活Wnt平面细胞极性途径促进了软骨细胞颗粒培养模型中柱状形态发生的启动[33.］．

5.成纤维细胞生长因子信号传导

成纤维细胞生长因子(FGFs)是一个大型信号蛋白家族的成员。FGF及其受体的突变已经被定义为在软骨内和膜内骨发育中FGF信号传导的重要作用。它在调节软骨细胞增殖和启动软骨细胞肥大方面具有重要作用。成纤维细胞生长因子受体1 (FGFR1)和FGFR2都在浓缩的间充质中表达，这些间充质将分化为软骨。FGFR1在肥大软骨细胞中表达，FGFR1缺乏导致肥大带的短暂增加[34.］．FGFR2最初在凝结的间充质中以高水平表达，在增殖软骨细胞中似乎下调[35.］．此外，FGFR2的丧失导致产后矮主，肥厚区厚度减少[36.］．FGFR3在增殖软骨细胞中表达，以调节细胞生长和分化，并在肥厚区下调[37.］．激活FGFR3突变抑制软骨细胞增殖和软骨细胞肥大的开始，但加速晚期肥大分化[37.，38.］．

虽然参与骨骼发育的FGF配体已经很好地表征，但仅显示FGF9和FGF18相对于软骨发生。FGF9直接和间接地促进早期阶段的软骨细胞增殖和肥大，并调节血管化在内计骨化的后期[34.，39.］．在FGF18信号转导中，它在早期阶段促进增殖和软骨细胞肥大的起始，并在较老的胚胎中阻止软骨细胞增殖和延迟软骨细胞肥大[39.- - - - - -41.］．

6.印度Hedgehog信号和甲状旁腺激素相关肽信号

IHH是oftochondral骨化的关键调节因子，其被精氨酸和早期肥大细胞表达和分泌。IHH信号直接激活增殖软骨细胞和IHH缺陷小鼠的增殖显示出明显降低的软骨细胞增殖，过早软骨细胞肥大，以及中骨骨骨的骨细胞发育失败[42.］．此外，IHH控制PTHRP的表达。PTHRP的过度表达导致延迟软骨细胞分化，缺失PTHRP导致软骨细胞增殖减少，在不恰当位置的软骨细胞成熟，加速骨形成[43.］．已经证明，通过缺失PTHRP可以通过增加IHH增加抑制软骨细胞肥大[44.］．研究表明，IHH信号传导的激活上调PTHRP并防止软骨细胞肥大但不是PTHRP无效的外植体，表明IHH通过PTHRP依赖性途径调节软骨细胞增殖和成熟[45.］．更重要的是，普遍违背型途径，主要通过GLI家族的转录因子积极调节软骨细胞增殖[45.，46.］．

7. RUNX系列转录因子

Runx2和RunX3是Runx系列转录因子的成员，对促进软骨细胞肥大非常重要。几项研究表明，未成熟的软骨细胞中runx2的异位表达导致肥大标记的表达，例如COL10A1，MMP13和VEGF [47.- - - - - -49.］．研究发现，Runx2可与bmp调控的Smads蛋白相互作用激活肥大软骨细胞基因表达，并直接与Ihh基因启动子区域结合，强诱导Ihh启动子驱动的报告基因表达[50.，51.］．小鼠中Runx2的敲除导致软骨细胞肥大和润润X3微小的小鼠延迟和显着降低，表现出软骨细胞肥大和血管侵袭进入软骨的轻微延迟[50.，52.］．更重要的是，runx2和runx3中的敲除显示完全没有软骨细胞成熟[50.］．所有这些发现表明Runx2和Runx3对于软骨细胞成熟至关重要。

8.腺苷信号传导

嘌呤是重要的细胞代谢物，其参与各种过程。腺苷是一种核苷，可以通过细胞内和细胞内腺苷核苷酸的酶促降解来产生[53.- - - - - -55.］．细胞外腺苷水平的增加导致通过转运蛋白增加细胞内腺苷浓度。腺苷在外周和中枢神经系统中具有重要的生理信号传导作用，已知通过激活细胞表面G蛋白偶联受体参与几种不同的代谢途径[56.］．然而，异常水平的腺苷可能对健康有害[57.，58.］．腺苷脱氨酶(ADA)介导腺苷转化为肌苷的降解途径。缺乏腺苷脱氨酶会影响骨骼、中枢神经、内分泌和胃肠系统[59.，60.］．第二途径是通过腺苷激酶（AK）将腺苷转化为amp，然后将其代谢成腺苷三磷酸（ATP）和DATP [61.］．保持ATP和DATP之间的平衡对于有效的DNA修复很重要。脊椎动物中有四个腺苷受体，名为A1，A2A，A2B和A3，它们被分成两个亚类：与（A1和A3）负耦合或刺激（A2A和A2B）腺苷酸环化酶[55.，59.，60.］．然而，与具有低亲和力的A2B不同，A2A具有高亲和力[62.］．更重要的是，这些受体可以影响其他信号传导途径，例如丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）和丝氨酸苏氨酸特异性激酶以影响多个系统[63.］．

近年来，研究表明，腺苷在骨和软骨发育中起着不可或缺的作用。ADA缺陷患者通常呈现骨髓性发育不良特征和骨髓假细胞[64.］．Manson等人。表明，在ADA缺乏症的患者中可以看到不寻常的软骨骨发现，并且在腺苷水平恢复正常时，这些异常将在6-12个月内解决[65.］．ATP作为CA²⁺研究发现，通过增加钙，调节因子可以维持蛋白多糖接近天然组织的值，并增加胶原合成和工程软骨的功能特性²⁺单层培养的软骨细胞振荡[66.］．对MC615软骨细胞的研究表明，增加软骨细胞内的腺苷浓度并阻止ADA抑制剂(红细胞-9-(2-羟基-3-壬基)腺嘌呤(EHNA))降解腺苷将导致细胞死亡[61.］．

软骨细胞能够在各种生理刺激时释放腺苷。细胞外和内源性腺苷水平都具有调节炎症过程中的软骨损伤的重要作用。如果水平降，糖酰胺聚糖的表达，基质金属蛋白酶（MMP3，MMP13）和一氧化氮（NO）将增加，从而促进软骨形成分化[61.］．但是，如果将软骨细胞与ADA抑制剂一起孵育，则腺苷浓度较高导致GAG，NO和前列腺素E2释放的降低，以使软骨损伤，但减少炎症[67.］．更重要的是，腺苷受体A2AR的刺激通过抑制与白细胞介素-1的特性软骨细胞的NF-KB活化抑制NF-KB活化来降低促炎细胞因子和MMP的产生。预先用白细胞介素-1刺激β［68.- - - - - -70］．因此，腺苷可以在软骨损伤中具有双重作用，并且可能存在用于激活A2AR以防止类风湿性关节炎中的骨和软骨腐蚀的作用。

9.氧气张力在软骨细胞发育中的作用

关节软骨是一种缺血组织，其营养主要由滑膜流体供应，部分来自Subchondrall骨骼[71.，72.］．氧气（O.₂)，被描述为在1%到6%之间[73.，74.］．随后，软骨细胞必须适应低o₂张力环境。但是，O.₂低于1％的张力将抑制葡萄糖摄取，乳酸盐产生和细胞核糖核酸（RNA）合成[75.］．换句话说，至少有一些o₂是软骨细胞基础代谢所必需的。研究表明，缺氧和高氧都通过影响糖酵解和基质生成对软骨细胞有害[76.- - - - - -79.］．

如何啊₂调节软骨细胞活动？很明显，细胞在5％的时间比20％o更好地存活₂对于源自具有低氧气张力的组织的细胞[80］．软骨细胞的形状将变得类似于高o的纺锤状表型₂紧张的环境(81.，82.］．在缺氧（5％）条件下，包括胶原II型和糖胺聚糖的细胞外基质组分的合成比常氧（20％）在质量下或数量76.，83.，84.］．O₂张力对软骨细胞基因表达也有影响。用于表征成软骨诱导的Sox9、II型胶原和聚集蛋白在高O时受到强烈抑制₂紧张(85.，86.］．牛软骨细胞显示出更高的胶原II型表达，与源极氧化相比，缺氧下的下胶原蛋白I型表达[87.，88.］．正常关节软骨胶原亚型II、IX和XI在高O时转化为I、III和V胶原₂水平(85.，89.，90.］．什么是，低o₂张力可以刺激软骨细胞再分化的去分化软骨细胞再表达胶原II和GAGs [85.，88.，91.］．

还表明缺氧可以刺激MSCs分化为软骨细胞[86.，92.- - - - - -94.］．缺氧诱导因子（HIF）是一组关键转录因子，其介导对氧气张力变化的细胞反应[95.];缺氧对骨髓间充质干细胞软骨分化的影响，hif的稳定性和反式激活是必不可少的。在常氧条件下，HIF-1α通常瞬时存在于细胞质中，并通过泛素-蛋白酶体途径短暂分解。HIF-1α将易于核粘合其DNA结合位点以引起缺氧下缺氧相关基因的表达[95.，96.］．研究表明HIF-2的表达α与常氧软骨菌诱导下的缺氧软骨诱导下是上调的[97.，98.］．除hif外，PI3K/Akt/FoxO通路也可能通过抑制细胞凋亡参与缺氧下增强的软骨分化[99.］．在Portron等人的研究中，低氧气张力（5％O₂）不仅刺激人类脂肪的早期软骨化分化和鼠ATDC5细胞，而且还通过改变HIF-1的转录活性来抑制它们的肥大分化α和HIF-2α［100.］．另外，氧张力的浓度梯度可以将人体MSC的软骨形成分化指向注定被骨骼所取代的永久性软骨或肥厚软骨[101.］．缺氧（2.5％o₂）促进人体MSCs软骨生分化和常氧（21％O₂)增厚分化[101.］．

这些研究表明，虽然软骨细胞很适应缺氧，但软骨细胞表型对O敏感₂紧张。低O.₂张力促进软骨特异性基质形成和软骨形成表型的表达，表明o₂张力在软骨发生和软骨降解中具有非常重要的作用，并且可能是软骨组织工程和干细胞疗法的关键因素。

10.活性氧物种在软骨细胞发育中的作用

建议o的效果₂在软骨上通过反应性氧（ROS）部分介导[102.］．在某些生理和病理刺激下可以将氧气加工成活性氧物质（ROS）。为了应对部分氧气压变化，软骨细胞产生异常的RO抵抗应力[103.，104.］．有报道称，低水平的ROS可作为细胞内第二信使之一，调节各种自由基细胞活动，如细胞激活、增殖和死亡，并介导一系列基因的表达[105.- - - - - -108.］．然而，过量的ROS会导致炎症性关节疾病等病理状况[109.，110.］．细胞产生的ROS是不同过氧化氢（H.₂O₂)、自由基如一氧化氮(），羟基自由基（）和超氧化物阴离子（)，它同时是一个离子和一个自由基，并可产生衍生物过氧亚硝酸盐(）[107.，109.］．

根据不同情况，ROS的产生可以是生理的，病理和组织[111.］．它总是存在于线粒体，过氧化物体，内质网，细胞溶溶胶，质膜和细胞外空间中存在[112.- - - - - -114.］．有两种方法可以生成ROS;首先是通过NADPH氧化酶，黄嘌呤氧化酶，一氧化氮合酶，脂氧基酶等通过线粒体电子传输系统[115.，116.］．其次称为非测量液体ROS生产，主要由NOx酶和NADPH氧化酶产生[114.] （数字1)．NOx酶通过吡啶核苷酸Nadph作为电子给体和分子氧作为电子受体将氧气减少到超氧化物。ROS被生成为二级产品。

已经提供了ROS参与关节软骨细胞的活性作为细胞因子和生长因子的信号中间体。IL-1诱导的胶原酶的表达β发现软骨细胞中ros依赖[106.］．抑制部分地降低了胶原酶表达和治疗软骨细胞的IL-1诱导能够刺激胶原酶基因表达[106.］．也就是说，细胞对细胞因子和生长因子的反应依赖于氧化还原状态。因此，ROS与细胞内抗氧化剂之间的平衡对于我们来说，了解ROS在软骨组织和关节炎的物理病理学中的作用。

10.1。软骨细胞凋亡

软骨细胞死亡是分解联合疾病中细胞外基质的重要因素。软骨细胞凋亡与之相关它被认为是由caspase-3和酪氨酸激酶激活介导的主要诱导剂[117.］．据报道，白藜芦醇通过清除ROS预防硝普钠诱导的软骨细胞凋亡[118.］．Lee和Yang证明多氯联苯126是软骨细胞凋亡的启动剂，通过产生ROS，增加NO的产生和NF-kB在软骨细胞中的结合活性[119.］．然而，也有研究表明不能自己实现;应该有其他ROS的作用，如要么在这个过程中[120.，121.］．

否则，德尔卡洛JR和Loeser提出了这一点当细胞内抗氧化剂非常低时可以是抗透磷凋亡[120.］．这可能是因为次氯酸反应为了产生氯化氢，NitryL氯离细胞比次氯酸更少损害。因此，次氯酸和次氯酸和过度引起的，可以进行，以保护细胞免受次氯酸引起的损伤。并且可能有另一种机制通过抑制fas诱导的caspase-3的激活来抗凋亡[122.］．总之，ROS可能在软骨细胞凋亡中发挥重要作用[123.］．

10.2。矩阵劣化

体外和体内研究表明，ROS在软骨基质降解中发挥了重要作用，主要反映了基质组成和软骨细胞行为的作用。研究表明，ROS通过激活胶原酶和上调MMPS编码基因的表达，为软骨降解有助于促进软骨降解。更重要的是，ROS抑制剂和ROS清除剂可以减缓软骨丧失。Reed等。表明ROS的增加导致MMPS水平的增加，该水平是降解软骨基质的主要成分，随后添加了ROS清除剂的MMP水平。它揭示ROS通过改变MMP的水平来维护软骨矩阵是必不可少的[124.，125.］．Shingu等人认为，IL-6抑制软骨细胞超氧化物的产生，从而抑制软骨基质降解，氧自由基介导的软骨细胞胶原酶激活可以解释氧自由基是如何参与软骨基质降解机制的[126.］．通过抑制生长因子生物活性，通过诱导软骨细胞凋亡或通过激活潜伏金属蛋白酶，通过直接攻击或间接减少软骨基质组分的合成来造成对所有基质组分的损害或间接降低损伤。或通过激活潜伏金属蛋白酶[109.，127.］．这些发现支持使用抗氧化剂治疗风湿性疾病的可能性。

在软骨细胞分化中，诸如磷脂酰肌醇3-激酶/ aKT（PI3K / AKT）和丝裂节调节激酶（MAPK）途径的细胞内RO有许多调节的细胞内信号传导途径，据报道，据报道在软骨分化中起重要作用［109.］．已经表明，通过调节pi3k / akt和p38激酶途径调节ros的替喹啉诱导的ROS调节软骨细胞凋亡，这使得通过ERK途径和通过PI3K和P38途径炎症引起兔关节软骨细胞的兔子和炎症[128.，129.］．

ROS在调节某些正常软骨细胞活动中起着至关重要的作用。已经提出了证据，只要ROS生产在关节软骨细胞中的细胞抗氧化剂的控制下，它就可以发挥作用中的组成稳态和细胞内信号传导机制的重要作用。然而，一旦ROS以更大的量产生，以超过细胞的抗氧化能力，它将有助于结构和功能的软骨损伤。软骨中ROS的调节是一种复杂的过程。需要进一步研究来解开ROS生成和软骨细胞代谢之间的关系，这将是治疗关节软骨疾病和防止软骨衰老的主要发现。

11.涉及软骨发生的其他因素

MSCs向软骨细胞和肥大软骨细胞分化还涉及其他一些因素(见图)2-3.)．例如，环状AMP- (cAMP-)依赖性蛋白激酶A的催化亚基增加了Sox9的活性，蛋白激酶A的抑制阻断了软骨细胞的分化[130.，131.］．视黄酸信号传导抑制SOX9表达并通过促进规范WNT信号传导部分地阻断软骨细胞分化[132.］．MEF2C是肌细胞增强剂因子2系列的成员，其在疗法和肥大软骨细胞中表达。MEF2C的丧失导致runx2表达的下调和软骨细胞肥大的延迟，因为MEF2C函数上游runx2 [133.］．肿瘤坏死因子-α还据报道，增加SOX9的表达，促进MSC的软骨细胞分化[134.］．

此外，软骨细胞的分化也受到一些microrna的调控，通过改变Sox9的表达。已有研究表明，miR-145是一种关键的软骨分化负调控因子，可直接靶向Sox9调控软骨标志物基因的mRNA水平，并部分通过靶向Smad3导致骨关节炎细胞外基质受损[12.，135.，136.］．miR-574-3p的上调导致抑制SOX9表达和软骨发生[137.］．Guérit等。证明miR-29a的下调对于MSC的软骨细胞分化是必需的[138.］．

12.肥大软骨细胞的最终命运

虽然有许多信号因子被认为是软骨细胞增殖和软骨细胞肥大的调节因子，但肥大软骨细胞的最终命运仍有争议。目前的理论认为，软骨细胞和成骨细胞是由一个共同的骨软骨祖细胞衍生出来的独立谱系，并且普遍认为细胞凋亡是软骨内骨形成中晚期肥大软骨细胞的命运。然而，在最近的研究中，Yang等人使用一种细胞特异性三苯氧胺诱导的遗传重组方法来跟踪小鼠最终分化的肥大软骨细胞的命运，发现部分肥大软骨细胞发生死亡，而相当数量的这些细胞仍存在于软骨-骨转化过程中，并成为成骨细胞和骨细胞[139.］．换句话说，尚未理解的肥厚性软骨细胞的最终命运并进一步研究，用于基于软骨细胞和/或干细胞的软骨再生策略进行。

13.结论

软骨细胞分化由多个信号转导途径调节，其形成复杂的转录网络。在过去几十年中，在分析调节软骨细胞分化的复杂转录网络的分析中取得了巨大进展。这些信号传导途径的平衡对于正常软骨细胞分化和软骨发育至关重要。更好地了解这些信号通路将有助于我们理解软骨发生和脊椎动物发育的过程，这是在调节软骨修复和骨骼修复中所必需的。

利益争夺

提交人声明没有关于本文的出版物的利益冲突。

致谢

作者在此感谢窦策博士的讨论和语言编辑方面的帮助。国家自然科学基金项目(no . 81271980, no . 81572164);国家高技术研究发展计划项目(no . 863, no . 2015AA020315);解放军后勤科研计划重点项目(no . BWS13C014)。

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