SCI 干细胞国际 1687 - 9678 1687 - 966 x Hindawi出版公司 10.1155 / 2016/2470351 2470351 评论文章 信号通路参与软骨细胞分化和肥厚性分化 李 坚美 1 http://orcid.org/0000 - 0002 - 5032 - 4893 越南盾 十五 1 里昂 加里·E。 生物医学材料科学 生物医学工程学院 第三军医大学 重庆400038 中国 tmmu.edu.cn 2016年 15 12 2016年 2016年 16 10 2016年 22 11 2016年 2016年 版权©2016坚美李董和十五。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

软骨细胞相互沟通主要通过扩散信号而不是直接细胞间接触。chondrogenic分化的间充质干细胞(msc)是由各种生长因子的相互作用,细胞因子和信号分子。已确定的关键信号分子调节软骨细胞的分化间叶细胞祖细胞终端肥厚性软骨细胞的成熟,包括骨形成蛋白(bmp), SRY-related高机动组的基因9 (Sox9)、甲状旁腺与荷尔蒙相关的肽(PTHrP),印度刺猬(本次),纤维母细胞生长因子受体3 (FGFR3), β连环蛋白。除了这些分子,其他因素如腺苷,O2张力和活性氧(ROS)也有一个重要的角色在软骨形成和软骨细胞的成熟。在这里,我们概述了复杂的转录网络和关键因素的作用在这个网络,确定和调节软骨形成和软骨细胞分化的遗传程序。

 中国国家自然科学基金 81271980 81572164 中国国家高新技术研发项目 2015年aa020315 解放军的关键项目物流的研究计划 BWS13C014 1。介绍

软骨细胞分化和肥大骨形成的关键事件。在骨形成有两个过程:一是膜内的骨化,间充质干细胞(msc)直接分化成成骨细胞。不规则骨包括颅骨骨、锁骨和下巴以这种方式形成的一部分。另一方面,长骨头和脊椎动物骨骼形成的另一个骨形成的软骨内骨化过程。简单地说,软骨内骨化是一个过程,开始凝结的msc、区分软骨细胞,然后形成一个软骨模板。渐渐地,软骨模板被骨矿物质。msc在凝结将表达Sox9,这是一个关键的调节因子在软骨形成 1]。这些细胞分化成软骨细胞和两个亚种群:圆、低增殖软骨细胞在凝结的远端,继续表达Sox9和高增殖软骨细胞躺在列向中心,然后接受成熟( 1- - - - - - 4]。在成熟的过程中,软骨细胞在中部地区的软骨间叶原基退出细胞周期和分化成prehypertrophic肥厚性软骨细胞体积增加约20倍( 5]。肥厚性软骨细胞产生矿化细胞外基质,这是一个模板,随后由骨替代。

的软骨膜软骨周围的元素是由一层纤维母细胞。软骨膜细胞将分化成成骨细胞形成了高度血管骨膜。然后血管钙化的骨膜成骨细胞和破骨细胞入侵矩阵由肥厚性软骨细胞,导致更换矿化骨软骨的形成初级骨化中心。和矩阵将进一步改造形成皮质骨和骨髓腔提供造血环境。次级骨化中心通常出现在产后发展阶段和定位在长骨的远端。

基因表达变化的不同阶段的软骨内成骨。不成熟的软骨细胞表达的转录因子Sox5、Sox6, Sox9蛋白胶原蛋白II型结构, α1,aggrecan。所有这些都是软骨细胞分化的标志。那个阶段后软骨细胞prehypertrophy,甲状旁腺素1受体(Pth1r)和印度刺猬(本次)表达式。然后,早期阶段进入肥厚性软骨细胞表达胶原蛋白、X型, α1 (Col10a1)。随后的表达Sox5、Sox6 Sox9, Col2a1下降。最后,软骨细胞进行到后期肥厚性状态与血管内皮生长因子的表达(VEGFA)、基质金属蛋白酶13 (MMP13)和骨桥蛋白。这些基因表达预示着矩阵被入侵成骨细胞,破骨细胞,endothelia细胞,这意味着软骨的模板会被骨头所取代。有研究报道,骨骼的发展依赖于软骨细胞增殖和分化的平衡。一旦平衡被干扰,骨骼的长度和稳定将被改变。

在过去的几年中,大量的人类软骨发育异常和大量的转基因小鼠显示骨骼缺陷显示软骨细胞分化的重要作用在软骨和骨骼发育和显示我们的基本生物学软骨和骨骼。微调的软骨细胞成熟过程将导致不同的骨骼疾病。因此,我们有必要进行深入研究对软骨细胞分化的机制和肥大细胞分化。尽管一些关键信号和转录因子已确定起着重要的作用在调节从最初的msc软骨形成和软骨细胞分化为成熟的终端肥厚性软骨细胞的体内和体外的工作量的分子事件的信号是如何转化为基因表达在很大程度上仍是未知的,和我们的数据的机制调节软骨形成的初始步骤是有限的。在这次审查中,我们总结了当前知识相关的信号通路和转录因子调节软骨细胞分化。

 2。Sox9信号

转录因子Sox9,属于“高机动组的转录因子家族,是一个关键的转录因子的发展和成熟软骨。是最早的冷凝软骨细胞的标记,表示从多功能骨骼祖阶段和维持生活在永久的软骨细胞健康的关节软骨。然而,将压抑的表达Sox9肥厚性软骨细胞( 6]。研究表明,Sox9 chondrogenic分化程序的关键作用和多个信号通路调节Sox9的表达式和活动在软骨形成( 7]。的杂合突变Sox9被证明导致严重的骨骼畸形综合症和完全缺乏Sox9可以阻止软骨形成( 8]。此外,Sox9构成软骨细胞分化的许多基因通过转录激活基本建立和维护健康的软骨。和许多其他基因发挥调节软骨细胞分化的作用可能通过与Sox9合作或影响Sox9表达式( 6]。Sox5、Sox6两个袜家族的成员,可以通过与Sox9 coexpression激活软骨细胞分化 9, 10]。然而,尽管upregulation Sox9的能促进chondrogenic msc分化,也减缓了软骨细胞肥大的过程通过影响某些关键基因表达( 11, 12]。Bi等人报道,Sox9的损失不成熟的软骨细胞变成肥厚性细胞( 13]。所有这些研究表明Sox9需要建立chondrogenic血统。

Sox9压制软骨细胞肥大主要通过几种方式如下:(1)它可以阻止转录因子Runx2的激活,这是减少软骨细胞成熟的关键因素( 14];(2)Topol等人报道,Sox9互动 β连环蛋白抑制Wnt信号已被证实能促进软骨细胞肥大( 15];(3)Sox9可以直接抑制肥厚性软骨细胞表达的基因的表达,如Col10a1和VEGFA [ 16, 17]。

 3所示。骨形态形成蛋白信号

每个位置被确定是一个积极监管机构异位软骨形成和软骨内骨化 18, 19]。据报道,抑制BMP信号将抑制软骨的形成 20.]。BMP信号是通过受体介导BMPR1 (BMPR1a和BMPR1b)和BMPR2 21, 22]。激活这些受体的磷酸化导致SMAD转录因子,如SMAD1 SMAD5,和SMAD8演示来调节靶基因的表达在非洲爪蟾蜍胚胎早期( 23]。相反,这些受体的基因敲除小鼠显示缺乏表达Sox5、Sox6,和Sox9 precartilaginous密集,抑制软骨细胞形成和导致缺陷成熟软骨细胞( 22, 24]。

 4所示。Wnt信号

Wnt信号是至关重要的许多发展过程,包括skeletogenous过程。软骨细胞和成骨细胞中两个主要类型的细胞骨架系统,从常见的间叶细胞祖细胞分化。结果表明,Wnt信号可以调节软骨细胞和成骨细胞chondroosseous祖细胞的分化。激活Wnt信号促进成骨细胞分化,但抑制软骨细胞分化的msc ( 25, 26]。Wnt可以分为两类:Wnt-1类(Wnt-1, 3、7和8,等等),激活规范Wnt通路和Wnt-5a类(Wnt-4 5,到-11年,等等),而激活经典之中Wnt通路( 27]。通过规范Wnt信号行为 β连环蛋白促进软骨细胞肥大和报告建议的基因失活 β连环蛋白增加Sox9表达和诱导软骨细胞分化成骨细胞的分化和膜内的过程中在软骨内骨化 28, 29日]。更重要的是,成骨细胞前体缺乏 β演示了连环蛋白发展成软骨细胞(而不是 25]。莱因霍尔德等人表明Wnt3a强烈压抑的软骨形成和软骨细胞的基因表达 26]。也有一些其他研究经典之中Wnt信号。刘等人建议Wnt11过度刺激chondrogenic监管者和提升chondrogenic分化的基因表达与TGF - msc在合作 β( 30.]。杨等人表示,Wnt5a和Wnt5b似乎协调软骨细胞增殖和分化的调控chondrocyte-specific Col2a1表达式( 31日]。总的来说,这些发现表明,Wnt信号通过 β连环蛋白似乎块软骨细胞分化,但促进软骨细胞肥大和经典之中Wnt信号的影响软骨细胞形成和成熟不同于规范Wnt信号。

Wnt信号也起着重要的作用在调节的正确取向生长板软骨细胞列。据报道,Wnt5a和Wnt5b似乎调节软骨细胞泛滥的地区中,在远端定位的凝结。增生的软骨细胞的增殖率和地区减少Wnt5a-deficient老鼠( 31日]。布拉德利和Drissi表明Wnt5b监管间充质细胞聚集和软骨细胞分化通过激活Wnt平面细胞极性通路( 32]。扰乱Wnt平面细胞极性通路体内导致损失的柱状生长板结构,和激活这个途径的软骨细胞细胞颗粒促进柱状组织在这些细胞通常面向随机文化。兰德尔等人表明,Wnt平面细胞极性通路的激活存在重组Wnt5a或Wnt5b促进了柱状软骨细胞的形态发生的起始颗粒文化模式 33]。

 5。纤维母细胞生长因子信号

纤维母细胞生长因子(fgf)是信号蛋白的一个大家庭的成员。FGF及其受体的突变与基本角色定义FGF信号在软骨内和膜内的骨骼发育。它已经被证明是重要的调节软骨细胞增殖和软骨细胞肥大的起始。纤维母细胞生长因子受体1 (FGFR1)和FGFR2表达冷凝分化成软骨的间质。FGFR1在肥厚性软骨细胞表达,FGFR1不足导致肥厚性瞬态增加区( 34]。FGFR2最初在冷凝间质和高水平表达似乎是表达下调在软骨细胞增殖 35]。此外,FGFR2的损失结果与肥厚性区厚度降低产后侏儒症( 36]。FGFR3表达在调节细胞生长和分化和增殖软骨细胞中表达下调肥厚性区( 37]。激活突变FGFR3抑制软骨细胞增殖,加速软骨细胞肥大的起始,但肥厚性分化( 37, 38]。

虽然FGF配体参与骨骼发展的特点,只有FGF9和FGF18已被证明是相对于软骨形成。FGF9直接或间接地促进软骨细胞增生和肥大在早期阶段,调节血管化在后期在软骨内骨化 34, 39]。FGF18信号,促进软骨细胞的增殖和起始肥大在早期阶段,它块软骨细胞肥大软骨细胞增殖和延迟在年长的胚胎 39- - - - - - 41]。

 6。印度刺猬信号和甲状旁腺与荷尔蒙相关的信号肽

本次事件是一个软骨内骨化的关键调节器,由prehypertrophic和肥厚性表达和分泌细胞。本次事件信号直接激活增殖软骨细胞增殖和Ihh-deficient老鼠显示软骨细胞增殖明显下降,过早软骨细胞肥大,骨骼和软骨内成骨细胞发展的失败( 42]。此外,本次事件控制PTHrP的表达。PTHrP结果的过度延迟软骨细胞分化和删除PTHrP导致减少软骨细胞增殖,成熟的软骨细胞在不恰当的位置,和加速骨形成 43]。已经证明,抑制软骨细胞肥大的增加删除本次事件可以废除的PTHrP [ 44]。本次研究表明,激活信号上调PTHrP和防止软骨细胞肥大但不是PTHrP零外植体,表明本次调节软骨细胞增殖和成熟PTHrP-dependent通路( 45]。更重要的是,还有一个PTHrP-independent途径积极调节软骨细胞增殖主要通过GLI家族的转录因子 45, 46]。

 7所示。Runx家族转录因子

Runx2和Runx3 Runx家族成员重要的转录因子促进软骨细胞肥大。几项研究证明Runx2的异位表达不成熟的软骨细胞导致肥厚性标记物的表达,如Col10a1 MMP13, VEGF ( 47- - - - - - 49]。发现Runx2可以与BMP-regulated Smads蛋白质激活肥厚性软骨细胞基因表达和直接绑定到本次基因的启动子区域强烈的诱导表达报告基因由本次启动子( 50, 51]。Runx2的基因敲除小鼠明显导致延迟和减少软骨细胞肥大和Runx3-deficinent老鼠表现出轻微的延迟软骨细胞肥大和血管侵犯到软骨( 50, 52]。更重要的是,Runx2和Runx3基因敲除的动物显示软骨细胞完全缺乏成熟( 50]。这些发现表明Runx2 Runx3对于软骨细胞成熟至关重要。

 8。腺苷信号

嘌呤是重要的细胞代谢产物,参与各种各样的流程。腺苷是一种核苷,可以生成腺嘌呤核苷酸的酶促降解细胞和细胞外地( 53- - - - - - 55]。增加细胞外腺苷水平会导致增加细胞内腺苷通过转运蛋白浓度。腺苷具有重要的生理信号在周边和中枢神经系统中的作用,众所周知参加几个不同的代谢途径通过激活细胞表面受体G protein-coupled [ 56]。然而,腺苷水平异常可能是对健康有害 57, 58]。降解通路转换腺苷介导的肌苷腺苷酸脱氨酶(ADA)。腺苷脱氨酶的缺乏将影响骨骼,中枢神经,内分泌和胃肠系统( 59, 60]。第二个途径是将腺苷AMP的腺苷酸激酶(AK)然后进一步代谢成三磷酸腺苷(ATP)和dATP [ 61年]。ATP和dATP之间保持平衡是很重要的在有效的DNA修复。有四种腺苷受体在脊椎动物命名A1,负责,A2B, A3,它分为两个子类:负耦合(A1、A3)或刺激,负责和A2B)腺苷酸环化酶( 55, 59, 60]。但是,与A2B低亲和力,负责具有高度的亲和力( 62年]。更重要的是,这些受体能够影响其他信号通路如增殖蛋白激酶(MAPKs)和serine-threonine-specific激酶影响多个系统( 63年]。

近年来,研究表明,腺苷在骨骼和软骨的发展中扮演着不可或缺的角色。ADA-deficient患者常常出现骨髓发育不良特性和骨髓hypocellularity [ 64年]。曼森等人表明,不同寻常的ADA缺乏症患者chondroosseous结果可以看到,这些异常将6 - 12个月期间解析ADA酶替代疗法当腺苷水平恢复正常 65年]。ATP作为Ca2 +调制器维持蛋白聚糖值接近原生组织被发现,增加胶原蛋白合成和功能性质的工程软骨通过增加Ca2 +振荡monolayer-cultured软骨细胞( 66年]。研究MC615软骨细胞表明软骨细胞内腺苷浓度增加和阻止其退化的ADA抑制剂(erythro-9 - (2-hydroxy-3-nonyl)腺嘌呤(EHNA))将导致细胞死亡( 61年]。

软骨细胞有能力释放腺苷在各种生理刺激。细胞外和内源性腺苷水平调节软骨损伤的一个重要的角色在炎症过程。如果水平下降、粘多糖的表达基质金属蛋白酶(MMP3, MMP13)和一氧化氮(NO)将增加,从而促进chondrogenic分化( 61年]。然而,如果软骨细胞与ADA抑制剂孵化,腺苷浓度越高导致减少呕吐,不,和前列腺素E2释放,导致软骨损伤但减少炎症 67年]。更重要的是,刺激腺苷受体A2AR减少促炎细胞因子和基质金属蛋白酶的生产通过抑制NF-kB关节软骨细胞的激活鼠标与interleukin-1先前刺激吗 β( 68年- - - - - - 70年]。因此,腺苷可能有双重作用,软骨损伤和可能存在的角色激活A2AR防止骨头和软骨流失在类风湿性关节炎。

 9。氧张力在软骨细胞的发展

关节软骨是一种无血管的组织和它的营养供应主要由滑液,部分从软骨下骨 71年, 72年]。氧气(O2)描述了组织内水平在1%和6%之间( 73年, 74年]。随后,软骨细胞适应低啊2紧张的环境。然而,阿2张力低于1%会抑制葡萄糖的吸收,乳酸生产,和细胞核糖核酸(RNA)的合成 75年]。换句话说,至少有一些O2基础代谢所需的软骨细胞。研究表明,缺氧和氧过多是有害的通过影响软骨细胞糖酵解和矩阵生产( 76年- - - - - - 79年]。

如何啊2调节软骨细胞活动吗?很明显,细胞存活为5%比20%2细胞来自组织的氧张力较低( 80年]。软骨细胞的形状将成为类似于spindle-like表型在高O2紧张的环境( 81年, 82年]。合成细胞外基质成分包括胶原蛋白II型和粘多糖是低氧(5%)条件下比在normoxia(20%),在质量或数量( 76年, 83年, 84年]。O2张力也对软骨细胞基因表达的影响。Sox9,胶原蛋白II, aggrecan用于描述chondrogenic感应强烈抑制高O2紧张( 85年, 86年]。牛软骨细胞表现出较高的胶原蛋白II型胶原蛋白表达和较低的I型表达式在缺氧而normoxia [ 87年, 88年]。和正常的关节软骨胶原蛋白亚型II,第九,和习近平被转换成胶原蛋白I, III和V O2水平( 85年, 89年, 90年]。更重要的是,低啊2紧张能刺激软骨细胞的再分化肉瘤软骨细胞胶原蛋白II和笑料的reexpression ( 85年, 88年, 91年]。

它也表明,缺氧可以刺激msc分化成软骨细胞( 86年, 92年- - - - - - 94年]。缺氧诱导因子(hif)是一组关键转录因子的调节细胞反应氧张力的变化 95年];的稳定性和transactivation低氧诱导因子对缺氧的影响至关重要的chondrogenic分化msc。在常氧条件下,HIF-1 α通常存在于细胞质瞬时性,暂时由ubiquitin-proteasome通路来分解。HIF-1 α将把原子核结合它的DNA结合位点在缺氧引起hypoxia-related基因的表达( 95年, 96年]。研究表明,HIF-2的表情 α是缺氧chondrogenic感应调节下相比,在常氧chondrogenic感应( 97年, 98年]。除了低氧诱导因子,FoxO / PI3K / Akt途径也可能参与缺氧下增强chondrogenic分化抑制细胞凋亡( 99年]。在Portron等的研究中,低氧张力(5%啊2)不仅刺激chondrogenic早期人类脂肪MSC和小鼠ATDC5细胞的分化,但还能抑制他们的肥厚性分化HIF-1通过改变转录活动 α和HIF-2 α( One hundred.]。另外,氧气的浓度梯度的张力可以直接人类MSC的chondrogenic分化成永久软骨或肥厚性软骨,注定是被骨( 101年]。缺氧(2.5%啊2)提升人类msc chondrogenic分化和normoxia (21% O2)增加肥厚性分化 101年]。

这些研究表明,尽管软骨细胞适应缺氧,软骨细胞表型O敏感2张力。低啊2张力促进cartilage-specific矩阵形成和chondrogenic表型的表达,表明O2张力在软骨形成和软骨退化有非常重要的作用,它可能是一个关键因素在软骨组织工程和干细胞疗法。

 10。活性氧在软骨细胞的发展

建议的影响2在软骨部分是通过介导的活性氧(ROS) ( 102年]。氧气可以加工成活性氧(ROS)在某些生理和病理刺激。为了应对部分氧气压力变化,软骨细胞产生异常的ROS水平抵抗压力( 103年, 104年]。,据报道,低水平的活性氧可以作为一个细胞内第二信使调节各种激进的细胞活动,如细胞的激活、增殖,和死亡,以及协调一系列基因的表达( 105年- - - - - - 108年]。然而,过量的活性氧水平可以导致炎性关节疾病等病理条件( 109年, 110年]。细胞产生的活性氧分子如过氧化氢(H2O2),激进分子一氧化氮( N • O )、氢氧自由基( O • H ),超氧化物阴离子( O 2 - - - - - - )这是一个离子和一个激进的同时,可以生成衍生自由基(过氧亚硝基 O N O O - - - - - - )[ 107年, 109年]。

ROS的生成可以在生理、病理和组织具体根据不同情况( 111年]。它总是存在于线粒体,过氧化物酶体、内质网、胞质,质膜,细胞外空间( 112年- - - - - - 114年]。有两种方法可以生成活性氧;首先是通过线粒体电子传递系统NADPH氧化酶类,黄嘌呤氧化酶,一氧化氮合成酶,脂氧合酶等等 115年, 116年]。第二个叫做nonmitochondrial ROS生产主要由氮氧化物酶和NADPH氧化酶类( 114年)(图 1)。氮氧化物的过氧化物酶减少氧吡啶核苷酸NADPH作为电子供体和分子氧作为电子受体。ROS生成副产品。

在软骨细胞活性氧的主要来源。 O N O O - - - - - - =过氧硝酸盐; O 2 - - - - - - =超氧化物阴离子;H2O2=过氧化氢。

它提供了活性氧参与的活动关节软骨细胞作为细胞因子和生长因子的信号中间体。胶原酶诱导的表达il - 1 β在软骨细胞被发现ROS-dependent [ 106年]。抑制的生产 N • O 部分减少了il - 1诱导胶原酶表达和治疗软骨细胞 N • O 能够刺激胶原酶基因表达( 106年]。即反应细胞的细胞因子和生长因子依赖于氧化还原状态。因此,ROS和胞内抗氧化剂水平之间的平衡是很重要的对于我们理解的角色ROS软骨组织和体内平衡的生理病理学的关节炎。

10.1。软骨细胞凋亡

软骨细胞死亡是一个重要因素分解细胞外基质在关节疾病。软骨细胞凋亡有关 N • O 这被认为是主要的诱导物由caspase-3和酪氨酸激酶激活 117年]。据报道,白藜芦醇可以防止nitroprusside-induced钠通过清除ROS(软骨细胞凋亡 118年]。李、杨证明126多氯联苯的发起者通过产生活性氧,软骨细胞凋亡增加生产NF-kB绑定软骨细胞的活动( 119年]。然而,一些研究建议的凋亡效应 N • O 不能意识到本身;应该有一个角色等其他活性氧 O 2 - - - - - - 或 O N O O - - - - - - 在这个过程中( 120年, 121年]。

相反,德尔卡洛小和卫矛提议 N • O 可以在细胞内凋亡时抗氧化很低( 120年]。这可能是因为次氯酸反应 N O 2 - - - - - - 生产硝基氯和硝基氯不如次氯酸损害细胞。因此,次氯酸和 N • O 是过度繁殖,可以保护细胞免受损害进行次氯酸。而且可能有另一种机制 N • O 被抑制凋亡的激活Fas-induced caspase-3 [ 122年]。总之,活性氧可能在软骨细胞凋亡发挥重要作用[ 123年]。

 10.2。矩阵退化

在体外和体内研究表明,ROS软骨基质降解中发挥了重要作用,主要体现在矩阵组成和软骨细胞行为的影响。研究表明,活性氧导致软骨退化通过激活胶原酶和编码基因的上调表达基质金属蛋白酶。更重要的是,活性氧抑制剂和ROS拾荒者可以减缓软骨的损失。里德等人表明活性氧的增加导致增加基质金属蛋白酶水平退化软骨基质的主要成分,有后续添加了活性氧清除剂降低MMP的水平。它表明,活性氧是至关重要的维持软骨矩阵通过改变MMP的水平( 124年, 125年]。Shingu等人建议在软骨细胞il - 6抑制过氧化物生产,从而抑制软骨基质降解,和氧气radical-mediated激活胶原酶在软骨细胞可以解释氧自由基参与软骨基质降解的机制 126年]。ROS可能导致损害所有矩阵组件通过直接或间接的攻击减少软骨基质的合成组件,通过抑制生长因子的生物活性,诱导软骨细胞凋亡,或通过激活潜在的金属蛋白酶 109年, 127年]。这些发现支持的可能性使用抗氧化剂治疗风湿性疾病。

有许多细胞内信号通路调节细胞内ROS的软骨细胞分化,如磷脂酰肌醇3-kinase / Akt (PI3K / Akt)和mitogen-regulated激酶(MAPK)通道,已被报道在软骨的分化起着重要的作用[ 109年]。已经表明,thymoquinone-induced活性氧的生产调节软骨细胞凋亡调节PI3K / Akt和p38激酶通路,导致兔关节软骨细胞去分化通过ERK通路和炎症PI3K和p38通路( 128年, 129年]。

ROS在监管中扮演至关重要的角色的一些正常的软骨细胞活动。提供了证据,只要ROS生产的控制下在关节软骨细胞细胞抗氧化剂,它可以发挥巨大作用,软骨内稳态和细胞内的信号传导机制的主要演员。然而,一旦ROS产生大量以超过细胞的抗氧化能力,它将有助于软骨损伤的结构和功能。ROS在软骨的规定是一个复杂的过程。需要进一步的研究来解开ROS生成和软骨细胞代谢之间的关系,这将是一个巨大的发现关节软骨疾病的治疗和预防软骨老化。

 11。其他因素参与软骨形成

也有一些其他因素参与骨髓间充质软骨细胞的分化和肥厚性软骨细胞(总结数据 2- - - - - - 3)。例如,环腺苷酸的催化亚基(营)依赖的蛋白激酶增加了活动的Sox9蛋白激酶的抑制块软骨细胞分化[ 130年, 131年]。维甲酸信号压制Sox9表达和块软骨细胞分化部分通过促进规范化Wnt信号( 132年]。Mef2c属于肌细胞增强因子2的家庭,这是表示在prehypertrophic和肥厚性软骨细胞。失去Mef2c Runx2的差别会导致对这些基因的表达和推迟软骨细胞肥大,因为上游Runx2 Mef2c功能( 133年]。肿瘤坏死因子- α也增加报道的表达Sox9,促进软骨细胞分化的msc ( 134年]。

多个信号通路调节通过调节软骨细胞分化Sox9的表达和活动。

转录因子调节的不同组合肥厚性软骨细胞分化。

此外,软骨细胞分化也受到一些通过改变小分子核糖核酸的表达Sox9。已经表明,mir - 145是一个关键的负监管机构直接针对Sox9 chondrogenic分化的调节chondrogenic标记基因的mRNA水平和它在骨关节炎导致受损的细胞外基质部分通过针对Smad3 [ 12, 135年, 136年]。mir - 574 - 3 p的上调导致Sox9表达式和软骨形成的抑制 137年]。Guerit等人的差别表明,对这些miR-29a msc在软骨细胞分化[至关重要 138年]。

 12。肥厚性软骨细胞的最终命运

虽然有很多信号因素已经表明监管机构的软骨细胞增殖和软骨细胞肥大,肥厚性软骨细胞的最终命运仍然是有争议的。当前的教条表明软骨细胞和成骨细胞是独立的血统来自一个共同的osteochondroprogenitor和人们普遍认为细胞凋亡晚期肥厚性软骨细胞的命运是在软骨内骨形成。然而,在最近的研究中,杨等人使用一种特异性tamoxifen-inducible基因重组的方法来跟踪小鼠终末分化命运的肥厚性软骨细胞,发现肥厚性软骨细胞的一部分经历死亡,而相当数量的这些细胞仍然存在于cartilage-to-bone过渡,成为成骨细胞和骨细胞( 139年]。换句话说,肥厚性软骨细胞的最终命运是不容易理解和进一步的研究应该进行chondrocyte-based和/或干细胞软骨再生的策略。

 13。结论

软骨细胞分化受多种信号转导途径,形成一个复杂的转录网络。在过去的几十年里,取得了很大的进步在分析复杂的转录网络调节软骨细胞分化。这些信号通路的平衡对正常软骨细胞分化和软骨发育至关重要。更好的理解这些信号通路将帮助我们理解软骨形成和脊椎动物发展的过程中,这是必要的监管软骨修复和骨修复。

 相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

 确认

作者要感谢博士Ce窦有用的讨论和协助语言编辑。这项工作是由来自中国自然科学基金会的拨款(81271980和81271980),中国国家高科技研发计划(863计划、2015 aa020315)和关键项目的物流研究计划的解放军(BWS13C014)。

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