简洁回顾:间充质干细胞改善通过肿瘤坏死因子的分泌——组织损伤α刺激蛋白/基因6

文摘

众多报道所描述的疗效在各种疾病模型管理成人干细胞/祖细胞从骨髓或其他组织称为间充质干细胞/多功能间充质基质细胞(msc)。他们都表明,msc的重要影响之一是采取行动反对过度的炎症反应和修复受损的组织。疗效的msc最初被迁移,嫁接,分化成组织目标。然而,越来越显著的解剖结构维修和功能改进观察到少量甚至没有msc在受伤的组织。这表明最有益的影响主要是由于旁分泌分泌物或细胞间的接触,有多个涉及调制的炎症和免疫反应的影响。目前,msc的疗效部分解释为从受伤的组织细胞被激活的信号表达抗炎蛋白、肿瘤坏死因子-α全身蛋白质6。这一重要的作用机制吸引了越来越多的关注,因此我们总结的最新研究进行了综述。

1。介绍

炎症反应是一种常见而又重要的基本病理过程,通常被认为是一个重要而复杂的防御机制在组织损伤。事实上,也越来越意识到过度或nonresolving炎症疾病造成的损害的一个主要贡献(1- - - - - -7]。传统治疗组织损伤通常是有限的数量和低于预期的治疗效果。因此,有必要探索更有效的治疗和行动的模式。人们的一个担忧是,大量研究证明疗效与炎症和损伤后政府有关的各种疾病的成人干细胞/祖细胞最初称为集落形成units-fibroblastic,然后间充质干细胞、多能间充质基质细胞(msc) [8- - - - - -15]。msc具有自我更新能力和经历分化为间充质谱系细胞包括骨,软骨,脂肪组织,肌肉和已确认在免疫调节中发挥作用,调节细胞生长和组织修复9,16- - - - - -20.]。疗效的msc最初被迁移,嫁接,分化成组织目标。然而,引人注目的解剖结构维修和功能改进日益发现,少量甚至没有msc在受伤的组织。这表明大多数的有利影响主要是由于旁分泌分泌物或细胞间的接触,有多个影响涉及调制的炎症和免疫反应21- - - - - -23]。炎症微环境可以发挥在msc的旁分泌活动具体的监管作用,这些分泌介质也有一个角色在受损的目标组织或器官(24- - - - - -27]。许多最近的研究表明,msc的疗效部分解释为从受伤的组织细胞被激活的信号表达抗炎蛋白、肿瘤坏死因子(TNF),α全身的蛋白(TNAIP) 6,或TNF -α刺激基因——(次数)620.,28- - - - - -31日]。

2。msc和炎症之间的相关性或组织损伤

Friedenstein等人在1968年首先报道,骨髓中含有大量的干细胞,卡普兰等人叫他们msc (16,25,32,33]。越来越多的证据表明,msc可能是最有前途的选择,组织工程和再生医学的研究,因为他们的免疫抑制和抗炎作用34,35]。尽管msc参与二期临床试验,许多问题仍有待解决,如他们的长期影响和精确的行动机制。msc移植物抗宿主反应所示,成骨不全症,克罗恩病,脊髓损伤(36- - - - - -39),治疗效果显著。这些治疗效果并不仅仅依靠移植或msc分化,因为只有少量的msc被观察到在受伤的组织,这表明msc修复组织主要通过旁分泌的影响。通过与目标组织反应,msc分泌各种治疗物质包括细胞因子,生长因子,细胞信号分子,外来体25,33,40- - - - - -48]。

炎症微环境的msc可以与免疫细胞相互作用,产生至少11可溶性细胞因子:TSG-6,肝细胞生长因子、转化生长因子(TGF)β前列腺素(PG) E2,白介素- 6 (IL), IL - 10、IL - 1受体拮抗剂,诱导没有合酶、吲哚胺2,3-dioxygenase galectin-1,人类白细胞抗原(HLA) - g (20.)(图1)。因此,可以得出结论,msc能够生产足够的细胞因子抑制炎症和损伤。然而,TSG-6可能发挥关键作用在许多msc的有利影响。

3所示。TSG-6:多功能蛋白质与炎性损伤有关

TSG-6是一种新型的人类染色体2 q23.3基因地图。它最初被确定为cDNA来自TNF -α人类成纤维细胞治疗,及其相应的表达蛋白(TNAIP6)主要由一个连续的连接模块和补子组件C1r / C1s-Uegf-BMP-1(宝宝)模块28,49)(图2)。TSG-6能够结合透明质酸(HA),硫酸软骨素,蛋白多糖或aggrecan G1链,国际米兰-α抑制剂(我α我),重构细胞外基质(ECM) (50- - - - - -54]。没有固定的分布TSG-6导致人或哺乳动物。已经证实,TSG-6保护炎症基因存在于不同细胞类型(28,29日,55]。的启动子序列TSG-6包含激活蛋白的结合位点和核因子白细胞介素,可以激活促炎因子(56]。也越来越清楚TSG-6产生炎症过程,如风湿性关节炎和inflammation-like过程如排卵和宫颈成熟,其表达可能是诱导生长因子(例如,TGFβ)、表皮生长因子、纤维母细胞生长因子,PGE2 [31日,57- - - - - -59]。ECM重塑的一个关键特性是大多数,如果不是全部,TSG-6表达式的知名网站,表明它可能参与这个过程。相比之下,被TSG-6编码的蛋白质序列和HA-binding蛋白质(例如,CD44,软骨蛋白链接)包含高度保守区绑定与哈,和同源性高达40% (60- - - - - -62年]。的主要细胞表面受体CD44是哈,在炎症和CD44-HA交互导致白细胞滚动。促炎细胞因子增加HA表达血管内皮和诱导HA-binding CD44的能力⁺白细胞,从而促进白细胞游走HA-CD44相互作用的贡献。莱斯利等人发现TSG-6可以融入公顷,从而可以调节其抗炎作用通过阻断这种交互(63年- - - - - -65年]。此外,它已证实TSG-6抑制炎症还通过抑制我的活力α我我。α我由两个重链和bikunin链。我Bikunin与抑制αI .然而,TSG-6可以转移我的沉重的锁链α我哈从而导致释放激活bikunin以便它能实现上述目的(63年]。

4所示。通过分泌TSG-6 msc改善组织损伤

4.1。肺损伤

肺损伤是一种常见的病理过程。它已经表明,应用msc在肺损伤的实验模型有一个惊人的疗效[66年]。Danchuk et al。67年)阐明了人类msc (hMSCs)在肺损伤中的作用。肺部免疫活性的小鼠暴露在脂多糖(LPS)和4 h后5×10⁵hMSCs或人类肺成纤维细胞(hLFs)作为控制,由口咽的愿望。有限合伙人在24和48 h后,动物被放血安乐死和肺部被处理支气管肺泡灌洗,RNA提取,组织学,或肺湿/干重测量,评估炎症和肺损伤。Aggarwal和Pittenger19)发现hMSCs可以显著减少促炎细胞因子的表达,中性粒细胞的数量,和肺水肿的程度,但hLFs没有。的抗炎效果不可能依靠差异化hMSCs导航网站的肺损伤,因为同等数量的hMSCs由腹腔内注射也可以显著抑制炎症细胞积聚在肺部。通过使用基因芯片技术hMSCs阿里注入老鼠时,其中一个最高度调节人类基因中确定LPS-exposed肺TSG-6进行编码。这个实验表明,hMSCs的抗炎效果在很大程度上是废除TSG-6 mRNA击倒之后,但交付重组人类TSG-6 (rhTSG-6) hMSCs可以达到类似的效果。这些结果表明,TSG-6调和,在某种程度上,hMSCs的抗炎作用。

2014年,Foskett et al。68年)也表明,msc,针对早期炎症,可以通过分泌TSG-6改善bleomycin-injured肺。此外,TSG-6也扮演着重要的角色在特发性肺动脉高血压,哮喘,这表明TSG-6可能是一个重要的中介由msc分泌改善肺部炎性损伤(69年,70年]。

4.2。急性心肌梗塞

急性心肌梗死(AMI)是一种非常严重的、威胁生命的疾病,出现严重的,长期的冠状动脉缺血(71年,72年]。AMI的老鼠模型可以通过创建永久性结扎冠状动脉前降(73年]。使用这个模型,李et al。74年)观察到的治疗影响AMI静脉输液的msc (2×10⁶细胞/鼠标)。msc显著降低早期炎症反应的永久性结扎冠状动脉前降,随后减少梗塞大小。显著的改善也观察到在左心室的功能化验的超声心动图3周后。然而,定量分析人类Alu序列和mRNA GAPDH作为衡量生活hMSCs表示,只有一小部分注入hMSCs (,,2×10的消失⁶细胞出席15分钟,24小时,48 h, resp。)注射后从心脏复苏,和大多数被困在肺部微栓塞。RNA提取从肺部的老鼠10 h后注入hMSCs和化验使用人类的微阵列。数据表明,50多个人类基因的表达,如SMAD6 CSF1, VCAM-1和TSG-6调节。然而,TSG-6表达26-47倍基础水平,远高于其他人类基因的表达。TSG-6也表示在其他细胞类型除了hMSCs当他们在相同的环境中。TSG-6是一种多功能抗炎蛋白分泌hMSCs,而且可能对AMI起到至关重要的治疗作用。试图解释的有利影响TSG-6 hMSCs分泌,hMSCs TSG-6击倒或rhTSG-6注入静脉注射到AMI模型小鼠的身体。前有很少或没有影响AMI模型但后者hMSCs一样的有益影响。我们该如何解释这种现象?激活分泌TSG-6, msc在远处采取行动减少伤害心脏。

4.3。腹膜炎和腹膜损伤

应用msc在腹膜炎和腹膜损伤仍在探索。尽管msc的组织修复功能和免疫调节已经知道了很长时间,他们的行动的确切机制仍不清楚。2011年,msc的抗炎作用通过分泌TSG-6腹膜炎模型进一步证明由崔et al。75年]。酵母聚糖、葡聚糖准备从酵母的细胞壁,可以通过toll样受体激活巨噬细胞(TLR) 2,可以用来诱导小鼠腹膜炎模型。在一系列的在体外实验中,他们证明了TSG-6交互通过CD44鼠居民生264.7巨噬细胞减少酵母聚糖/ TLR2-mediated核易位NF -b .之后,促炎细胞因子的表达减少,进而减少刺激msc。因此,整个过程变成一个负反馈系统和内皮细胞或其他细胞也可以放大这个反馈效果。

王等人。76年]表明,静脉管理msc还可以提高腹膜损伤的老鼠。然而,msc的siRNA击倒TSG-6基因在这个模型中有很少或没有影响。此外,条件培养基从饥饿msc对腹膜损伤,有有益的影响的内容和TSG-6相比增长了194倍,在细胞没有被饿死了。后续实验证实可以改善腹膜粘连TSG-6通过msc分泌。

4.4。脑损伤

脑损伤是脑缺血的结果或创伤。经济复苏取决于幸存的大脑神经元的数量,特别是该地区受损或梗死。渡边等。77年)表明,msc可以改善创伤性脑损伤的老鼠。分泌TSG-6充当中介,起着至关重要的作用,因为它减少中性粒细胞的数量和表达矩阵metalloproteinase-9,使血脑屏障的泄漏。2013年,林等。78年)发现的s - 100 b在缺血性脑损伤是减少了静脉rhTSG-6 msc和intracerebroventricular注入的管理。这些影响也在很大程度上依赖TSG-6分泌的作用。

4.5。角膜损伤

角膜损伤可能是最有前途的领域与msc治疗。通过静脉注射的msc惊人的疗效在无菌角膜损伤的模型。哦,et al。79年,80年)发现,在中性粒细胞浸润,促炎细胞因子的产生和发展在角膜透明度明显减少,尽管一些msc。此外,腹腔内管理msc是有效地抑制炎症和防止角膜透明度。也就是说,msc分化可能不会起到主要作用,而是旁分泌功能。定量分析人类的mRNA GAPDH还表示,< 10细胞存在于老鼠的眼角膜1和3天后静脉或腹腔内msc。为了解释msc的有利影响,rhTSG-6和msc siRNA击倒TSG-6基因也被应用到一个模型角膜损伤的短暂暴露于酒精。后者没有有效但前者减少过度受伤角膜炎症的发生。因此,系统管理msc减少炎症损伤角膜,没有移植,细胞的抗炎作用可能是由于他们的分泌TSG-6 [81年]。

5。结论

除了上述条件外,msc还可以达到满意的治疗效果在糖尿病和皮肤损伤,这也是主要依赖TSG-6的作用[82年,83年]。由于组织损伤有关的分子模式总是导致一系列的炎症和免疫反应通过toll样受体等模式识别受体(84年- - - - - -86年]。msc放置在炎性微环境时,他们的专用信号被激活靶细胞的表达水平增加TSG-6 [87年]。此外,TSG-6结合公顷或我α我,从而发挥其抗炎作用(图3)。然而,它仍然是不清楚的msc来自脐带,脂肪组织,和其他组织,除了骨髓,通过分泌TSG-6都拥有相似的治疗效果。TSG-6的作用还需要进一步的探索和研究。加深我们的理解复杂的机制,通过msc发挥其抗炎作用msc将产生更有价值的信息,为炎症性疾病或组织损伤提供新的治疗选择。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

中国他和洁华的贡献同样这项工作。

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