潜在的隔离小鼠和人骨髓间充质干细胞表面标记

文摘

目前间充质干细胞(msc)定义为多功能基质细胞,进行持续在体外增长和可以产生多种间充质细胞谱系,如脂肪细胞、软骨细胞和成骨细胞。msc的再生和免疫抑制特性导致了大量临床试验探索他们的效用治疗各种疾病(如急性移植物抗宿主病、克罗恩病、多发性硬化、骨关节炎,和心血管疾病包括心力衰竭和心肌梗死)。另一方面,传统培养的MSC反映异构群体通常包含污染细胞由于显著变化隔离方法和缺乏具体的MSC标记。这个评论文章侧重于MSC研究领域的最新进展,特别强调小说的表面标记的识别在活的有机体内定位和潜在隔离小鼠和人类的msc。此外,我们讨论了生理MSC亚型的重要性在活的有机体内与特定的参考数据支持他们对HSC利基体内平衡的贡献。的隔离使用选择性标记(结合PDGFR mscα和本来就)是至关重要的解决许多悬而未决的问题与这些细胞,有可能提高他们的治疗潜力巨大。

1。介绍

骨髓(BM)是由造血干细胞(HSC)和nonHSC人群。间充质干细胞(msc)位于nonHSC分数。肝星状细胞形成许多血液疾病治疗的基石。msc、另一方面,nonhematopoietic细胞最初发现在大英博物馆1- - - - - -4],可以区分不同的间叶细胞谱系生成脂肪、骨、软骨。虚拟msc的生理功能是支持造血和间质组织再生。有趣的是,这些多功能细胞中发现各种各样的胎儿和成人组织除了大英博物馆,包括脐带血(5,6],牙髓[7,8),任期胎盘(9,10,脂肪组织(11,12]。

msc具有潜力的治疗间充质来源的受损组织的修复和再生(13,14]。此外,他们强有力的抗免疫特性,目前用于治疗各种自身免疫性疾病(15- - - - - -19]。尽管大量的临床研究现在调查msc的适用性作为治疗药物,传统坚持一个塑料组织培养基质仍然是最普遍采用的隔离方法。然而,分离msc以这种方式也有一些局限性。例如,MSC的人口经常包含细胞污染。此外,分化潜能和传统的孤立的msc的增殖能力(也称为集落形成unit-fibroblasts (CFU-Fs))逐渐减少的细胞成熟(20.]。msc还可能获得染色体异常使他们易罹患恶性转变(21]。最后,塑料盘子上长时间的文化改变了表面标记表达式的msc、选择性制造商的识别困难(22,23]。由于这些原因,存在有关的信息少之又少在活的有机体内身份和msc在大英博物馆小众的生物功能。尽管如此,最近取得了激动人心的进展方面阐明小鼠和人MSC可靠表面标记(图提供令人兴奋的实验和治疗的机会1)。

本文总结了MSC的历史身份和MSC的进化研究的重要的里程碑。我们专注于MSC在老鼠和人类的识别和描述特定的小鼠和人类的利用MSC表面标记,以方便在活的有机体内本地化和潜在的隔离这些细胞。最后,我们总结了证据支持msc在大英博物馆/造血的生理作用。

2。历史的角度

Friedenstein最初确定BM-derived博士plastic-adherent细胞生成CFU-Fs镀时单个细胞在体外(24,25]。Friedenstein博士后来证明这些细胞成骨分化的能力在体外。msc的生理功能是下优雅地证明了Reddi和他的同事,他皮下植入生物矩阵组成的轴长骨头到外源的啮齿动物(26]。骨头和软骨植入物上形成一段时间后,和由此产生的骨小骨支持造血作用在活的有机体内。这些数据是第一个支持基质祖细胞的存在,并阐明其生物学意义。主要基于这些研究,1991年“MSC”这个术语是用来描述基质祖细胞(27]。尽管msc已经成为热门的研究主题,很少被发现直到最近关于他们的解剖定位,生理功能和基质的层次结构28]。

3所示。对msc的定义

传统上,msc作为纺锤状细胞,形成殖民地(即出现。CFU-Fs)后整个BM的文化在塑料基板。然后检查这些殖民地的multilineage潜力经过一段时间的文化定义媒体诱导细胞分化。此外,msc的表型分析是由他们的文化条件。因此,MSC属性一直被描述为plastic-adherent细胞经过长时间的在体外文化。虽然传统培养的msc不可能具有独特的标记,表示异构人口,科学界有一个共识,他们不表达造血标记。因此,msc站除了肝星状细胞。此外,基质抗原表达水平的msc可以基于不同的文化条件。组织干细胞委员会国际社会的细胞治疗从而提出一套最低标准定义人类msc (29日)如下。标准条件下的细胞在培养时必须plastic-adherent和表达的表面标记集群分化(CD) 73年,CD90、CD105,而不是表达CD45, CD34, CD14, CD11b, CD79或CD19。此外,人类的msc可以在体外分化为成骨细胞、脂肪细胞和软骨细胞。

虽然这句话有些澄清人类的细胞特征msc、小鼠msc的情况尚不清楚。直到最近,具体表面标记小鼠msc缺乏和小鼠msc也由塑料依从性、纺锤状形态,trilineage分化。然而这些定义对MSC隔绝两物种生成的争议。干细胞的经典定义要求它具有无限自我更新能力和可塑性。实验,连续移植实验表明注入干细胞产生子细胞终末分化,同时保持天真的表型,提供具备干细胞的证据。这些实验不是历史上进行与MSC、主要研究人员认为“MSC”这个词被不适当地应用(30.]。

4所示。识别特定的小鼠MSC标记

特定小鼠MSC的识别标记开始观察造血和间叶细胞谱系细胞来源于个人lineage-specific干细胞(31日]。基于假设msc最有可能驻留在骨内膜,候选人的详细检查表面标记最初表现在大英博物馆和collagenase-digested骨的老鼠。表面标记,血小板源生长因子受体-α(PDGFR -α),以及干细胞antigen-1(本来)明显丰富消化部分的骨头,和PDGFR -α⁺本来就⁺(PαS)双阳性细胞分离和特征32,33]。值得注意的是,合成的Pα年代细胞满足基本要求msc在老鼠的定义。这些细胞能无限自我更新并能分化成成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞在合适的条件下在体外(33]。Pα年代细胞增殖几乎没有衰老塑料上培养时,收益率超过1×10⁷细胞从原来的5000个细胞播种到衬底上,倍增时间为50.6小时。此外,CFU-F P的频率α年代细胞大约是120000倍高于未BM单核细胞。

Pα年代细胞位于毗邻血管平滑肌对小鼠血管周的空间。他们表达他们的(Ang-1)和趋化因子配体(C-X-C主题)12 (CXCL12),这表明这些msc发挥生理作用维护造血的利基。新孤立P移植实验α年代细胞静脉注入致命辐照接受者老鼠证明了P的具备干细胞α年代的细胞。具体地说,注入细胞追踪他们的利基在大英博物馆和继续表达造血利基因素Ang-1 CXCL12,同时分化为成骨细胞和脂肪细胞在活的有机体内。16周细胞移植后,老鼠牺牲,Pα细胞被孤立。值得注意的是,孤立的细胞仍CFU-F形成和trilineage分化的能力在体外。

PDGFR——的识别α作为一个选择性MSC标志加上Cre / loxP-mediated谱系分析(34)表明,一个族群的成人BM msc可能发育起源在小鼠神经嵴35,36]。这是在协议与先前报道的一系列发展研究鹌鹑,小鸡,和老鼠37,38]。小鼠和人类msc也是一个优秀的细胞源的高效生成高质量的诱导多能干细胞(39,40),它可以生成神经crest-like细胞。最近,表达绿色荧光蛋白转基因小鼠记者线增强器/启动子的控制下巢蛋白基因编码一个中间蛋白高表达在神经干/祖细胞(41),已成功用于识别和前瞻性隔离小鼠msc在BM [42]。的巢蛋白-绿色荧光蛋白⁺这种转基因小鼠细胞也表达巢蛋白中间丝蛋白和代表的一个小子集nonhematopoietic基质细胞在大英博物馆。这些细胞在解剖学上位于血管周的空间,在靠近含有儿茶酚胺的神经纤维和肝星状细胞。符合Pα年代msc、巢蛋白-绿色荧光蛋白⁺细胞表达造血利基因素和有能力trilineage分化在体外和在活的有机体内。巢蛋白⁺msc也发挥着重要的功能作用在维护HSC利基。例如,肝星状细胞的数量大幅减少在活的有机体内耗尽后巢蛋白-绿色荧光蛋白⁺msc在老鼠身上,移植肝星状细胞的归航BM利基明显受损的辐照后这些动物。

上面讨论的研究是第一个来识别特定的标记,可用于在活的有机体内本地化和潜在的隔离msc。Pα年代和巢蛋白⁺分析了msc在传统干细胞化验(例如,串行移植化验和单独分析),这证实了他们的自我更新的性质和效力。我们自己的研究小组也获得了宝贵的见解的重要性,这些细胞在维持HSC利基以及MSC亚种群在大英博物馆的可能性。例如,它并不完全清楚如果巢蛋白⁺细胞是一样的Pα年代的细胞。我们知道,巢蛋白⁺细胞主要和PDGFR重叠α⁺CD51⁺人口;然而,这个人口还包含本来⁺,本来就⁻细胞(个人沟通)。这些数据表明,巢蛋白⁺人口由两部分组成:Pα年代和PDGFRα⁺细胞。值得注意的是,调查使用nestin-Cherry(43),nestin-GFP(44)检测到转基因老鼠的两倍nestin-Cherry表达在大血管在大英博物馆而不是在正弦曲线nestin-GFP表达检测这两种结构(45]。因此,不同的巢蛋白表达的启动子/ enhancer-driven转基因显然是血管周的基质细胞的不同亚种群。无论如何,P的识别和潜在的隔离α年代和巢蛋白⁺细胞将提供必不可少的信息进行研究的生物功能,基质的层次结构,msc的治疗潜力。

5。识别特定的人类MSC标记

许多公认的人类MSC表面标记(即。,CD49a [23],CD73 [1],CD105 [46]、CD106 [47],CD271 [22],MSC antigen-1 [48],Stro-1 [49胚胎antigen-4 [], stage-specific50到目前为止已确定)。单独或组合使用这些标记为CFU-Fs丰富人类BM,避免细胞污染。不幸的是,许多这些标记都是广泛表达于基质细胞和缺乏特异性,导致显著的异质性在CFU-Fs来自单一的分解动作。缺乏具体的MSC标记已被挫败的企图揭示这些干细胞的真实身份和功能在活的有机体内。此外,人类的传统分离msc,坚持塑料基质变弱CFU-Fs分化潜力和增殖能力的细胞开始衰老,大大减少他们的治疗潜力(51]。

各种技术,如文化在缺氧条件下,文化不依从的条件下,与生长因子和媒体文化的补充,已经使用为了避免细胞衰老和提高治疗msc的属性。例如,人类msc培养三维球状体模型的腹膜炎收购增强抗炎作用与更传统的条件下培养(52]。spheroid-associated细胞也小,允许他们逃跑容易从肺部血液循环和迁移到通过静脉注射到老鼠后各种器官。其他调查显示,长期的文化msc在缺氧条件下有助于保持未分化的细胞和多功能状态(53,54]。

临床应用而言,临床试验使用的数量体外基质细胞种群扩大治疗的目的是迅速增加(见http://www.clinicaltrials.gov/)[55,56]。例如,msc治疗急性移植物抗宿主病,克罗恩病、多发性硬化、骨关节炎、心血管疾病。然而,几乎没有一致性的方法分离msc注入,或者在媒体上使用这些细胞在文化扩张。商用MSC中经常含有生长因子(细胞扩张所需),最有可能影响命运和治疗潜在的MSC。这些限制进一步凸显了需要识别特定的表面标记,可用于探测人类msc的生理功能和生物性能的途径。这些细胞的潜在隔离和文化(有或没有进一步操纵)肯定会允许在未来更安全、更有效的临床治疗方法。

CD146就是这样的一个标记,帮助辨别了在活的有机体内人类msc的定位和功能(57]。发现CD146外膜表面的网状细胞位于内皮空间在人类BM。这些细胞也表达典型的间质标记(CD105、CD49a CD73, CD90、和CD140b),健壮的trilineage分化的能力。他们的生理功能是显示在免疫缺陷小鼠皮下移植后的人类CD146⁺单独使用细胞播种到支架(羟基磷灰石/磷酸三钙颗粒嵌入纤维蛋白凝胶)。移植的人类CD146⁺msc支持形成骨鼓膜和正弦造血微环境血管,最终建立了一个功能。免疫组织化学分析表明,注入细胞的一小部分针对小鼠HSC龛,他们表示Ang-1和其他支持因素。移植的人类CD146⁺msc是分离、培养,随后显示形成CFU-Fs trilineage分化的能力,表明这些细胞的自我更新能力。

msc最初被认为只驻留在大英博物馆,形成了基质与肝星状细胞。然而,CD146的效用作为人类的潜在标记msc不仅限于成年人BM,对这一假设提出了质疑。Crisan et al。58)使用免疫组织化学检查各种组织类型(例如,成人和胎儿人类骨骼肌,胰腺,脂肪组织,和胎盘)和确定CD146, neuron-glial抗原2蛋白多糖和PDGFRα具体周皮细胞标记(58]。借助这些标记,一个纯粹的人口对周的前瞻性通过流式细胞术隔绝每个组织类型。典型的间质表达的孤立的周标记(CD73, CD90、CD105),可以被诱导分化成肌肉,骨骼、脂肪、软骨通过使用标准MSC文化条件和适当的分化的因素。这些数据清楚地识别CD146的特定的表面标记间叶细胞祖细胞在一个广泛的器官。

6。msc的作用在活的有机体内

HSC利基提供了一个特殊的微环境,促进干细胞的维护和功能(59- - - - - -63年]。多种细胞类型,包括成骨细胞、内皮细胞和外膜的网状细胞,已建议为利基函数(59,64年]。多年来,msc被猜测是在这些细胞中,尽管直到最近,他们的参与仍只是投机。我们以前的观测,Pα细胞位于HSC利基(血管周的空间邻近肝星状细胞)和表达利基因素(Ang-1和CXCL12)支持假设的msc参与造血干细胞微环境的调节(33]。事实上,巢蛋白⁺msc显然发挥重要作用不仅在维修领域内的肝星状细胞,而且在移植肝星状细胞回到大英博物馆的归航。

虽然很大一部分血管周的PDGFRα⁺上述细胞表达巢蛋白,每个族群的确切影响血管周的细胞在HSC利基还有待阐明。最近的数据表明,nonmyelinating HSC的雪旺细胞参与维护通过激活潜在转化生长因子-利基β(65年]。值得注意的是这些细胞表达巢蛋白,从而引发一些争议的研究领域,其可能具备干细胞。最近,丁等。45]证实血管周的细胞在维持HSC利基的重要性通过干细胞因子(Scf)的生产。HSC频率和功能没有影响自洽场条件从造血细胞中删除的时候,成骨细胞或巢蛋白⁺细胞。然而,肝星状细胞被排除到大英博物馆自洽场从内皮细胞或删除的时候瘦素receptor-expressing血管周的基质细胞(也为PDGFR阳性α,PDGFRβ、CXCL12和碱性磷酸酶表达)。显然,太多未知的复杂的微环境HSC利基和其监管因素。然而,数据表明,一个或多个MSC亚型批判性促进HSC利基体内平衡。

7所示。结论

假设一个罕见的人口多功能基质祖细胞或msc,能够生成所有基质细胞亚型,在大英博物馆几乎遭到了全世界的科学世界的批准。然而,直到最近,几乎没有证据支持拟议的msc的生理功能,包括维护HSC的利基,补给的间质组织,伤口愈合和组织修复。没有特定的MSC表面标记被证明是一个重要的障碍解开MSC的生物学和功能。尽管如此,该领域最近采取了重大飞跃的老鼠和人类识别的标记,让潜在首次分离msc。结果,我们现在可以令人信服地分析并确认msc的干细胞特性,阐明其生物学功能(他们的角色在HSC利基的维护)。我们建议未来的隔离(例如,PDGFR的组合α和本来)msc将有助于科学家们解决有关这些细胞许多悬而未决的问题,最重要的是,推进msc为治疗的代理。

利益冲突

h·冈SanBio的科学顾问,Inc .,卫材有限公司有限公司和第一三共制药有限公司,其余作者报告没有利益冲突。

确认

本文得到了项目实现再生医学(到y .松崎和h绒);鼓励年轻的医学科学家的补助金庆应义塾大学(y Mabuchi);为科研补助金(KAKENHI) (y Mabuchi):和补助金从全球世纪卓越中心(COE)教育部项目,体育,文化,科学和技术(下边了),日本庆应义塾大学()。d . d .胡莉由英国医学研究理事会资助英国。

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