多能间充质基质细胞对急性移植物抗宿主的预防疫情。第二阶段的研究

文摘

的功效和安全管理的多功能间充质基质细胞(MMSCs)急性移植物抗宿主病(aGVHD)预防后同种异体造血干细胞移植(HSCT)进行了研究。这种前瞻性临床试验是基于病人随机分配到两组收到后(1)标准GVHD预防和(2)标准GVHD预防结合MMSCs输液。骨髓造血干细胞捐献者的MMSCs培养和管理在剂量的0.9 -收件人/公斤当血液计数显示复苏。aGVHD的阶段II-IV发达在38.9%和5.3%的病人在组1、组2中,分别是()。没有不同的移植排斥率,慢性移植物抗宿主病的发展,或感染性并发症。整体死亡率为16.7%,患者在1组为5.3%,在2组患者。aGVHD MMSC的疗效和安全管理预防都在本研究中显示了。

1。介绍

严重的移植物抗宿主病(GVHD)是一种危及生命的并发症后同种异体造血干细胞移植(allo-HSCT) [1,2]。类固醇是建立的一线治疗移植物抗宿主病,30 - 50%的反应率。然而,结果严重,患者steroid-resistant急性移植物抗宿主病是穷人,和总体存活率较低3]。各种各样的药物,如皮质激素、甲氨蝶呤、环孢霉素、霉酚酸酯,用于预防移植物抗宿主病,但是,尽管如此,大约有20 - 80%的患者出现GVHD allo-HSCT后(4,5]。因此,它是非常重要的新发展,预防移植物抗宿主病的有效方法。

多个临床的免疫过程基于条件表示为allo-HSCT后移植物抗宿主病(6]。收件人的抗原递呈细胞移植物抗宿主病开发中起着关键作用。主机树突状细胞(dc)被确定为关键的启动CD4 +和CD8 +供者t细胞导致移植物抗宿主病发作(7)(“直接”allorecognition),而供体直流也通过“间接”allorecognition[参与8]。

从骨髓多能间充质基质细胞(MMSCs)能够区分在体外进入细胞间充质来源的9,10]。MMSCs免疫抑制,这已经被证明了在体外用同种异体淋巴细胞coculture实验。这些细胞不诱导淋巴细胞增殖,干扰素-γ生产、或激活的upregulation标记(11,12]。几个关键的机制导致MMSCs的NK,直接或间接的改变T - B -和树突状细胞功能。

移植物抗宿主病主要是由t细胞的发展,和MMSCs可以抑制t细胞功能。MMSCs表达下调的反应天真和记忆同源多肽抗原t细胞,这是一个影响是依赖于接触,似乎没有由DCs (13]。MMSCs能够减弱t细胞- 2的生产,从而减少细胞毒性CD8 + t细胞的形成(11)和直接抑制NK细胞增殖和细胞毒性活动(14]。MMSCs引起t细胞分裂的逮捕,但他们没有影响早期激活(15]。MMSCs激活t细胞中诱导细胞死亡,但没有影响t细胞增殖(休息16]。此外,MMSCs促进形成Th1和Th3调控t细胞以及il - 10的生产,既防止GVHD发展(17]。MMSCs与b细胞相互作用的研究已经证明,MMSCs可以抑制b细胞增殖,分化和趋化性18,19]。值得注意的是,MMSCs抑制抗体的产生,从而使MMSCs有用的治疗自身免疫性疾病,如糖尿病、关节炎、多发性硬化症、和克罗恩病(20.]。

MMSCs影响DCs,这可以改变他们的角色作为移植物抗宿主病的介质。MMSCs能够阻止单核细胞和骨髓前体细胞的分化DCs (21- - - - - -23)和抑制的upregulation CD1a、CD40 CD80、CD86, DC成熟期间和HLA-DR表达维护DCs处于不成熟状态(24]。此外,MMSCs下调Th1-promoting细胞因子il - 12的分泌(24]。监管DCs的产生可能由可溶性因子如白细胞介素6和前列腺素E2 (25- - - - - -27]。MMSCs也产生“耐受性”细胞因子il - 10 (28]。因此,MMSCs有助于预防移植物抗宿主病。

的能力MMSCs抑制移植物抗宿主病的发展不仅需要cell-contact-dependent信号还contact-independent信号,包括前列腺素E₂、il - 6、il - 10,吲哚胺2,3-dioxygenase (IDO1)和转化生长因子-β(28- - - - - -31日]。其中,特别是IDO1已被确定为一个关键中介MMSCs-based免疫抑制的32- - - - - -34]。MMSCs抑制补体激活因子H,其生产的,这可能是一个额外的机制的广泛的免疫抑制功能MMSCs [35]。

因此,有足够的在体外证据支持使用MMSCs移植物抗宿主病的预防和治疗。此外,许多病人群体对待MMSCs已报告,结果一直在承诺日期(36,37]。没有病人有副作用期间或之后的注入MMSCs [38]。

它已经表明,脐带血液MMSCs非常有效的GVHD预防而不是治疗异种的NOD / SCID小鼠模型(39,40]。

然而,没有明确公布的数据关于首选剂量,时间,注入MMSC的频率。第三阶段,随机对照试验的使用MMSCs在人类目前正在急性移植物抗宿主病,和第一个结果是有前途的41]。重要的是,急性和长期不良事件已报告MMSCs注入后,可以使用这些细胞aGVHD预防。

本研究的目的是探讨安全和MMSC政府GVHD预防的功效。随机、前瞻性临床试验经当地伦理委员会批准,2008年10月开始。它是基于病人的随机分配到以下两组:(1)接受标准GVHD预防和(2)接受标准GVHD预防结合造血干细胞捐献者MMSCs的注入。获得的数据显示出显著降低病人收到MMSCs aGVHD的发展。

2。材料和方法

2.1。病人

37收到相关allo-HSCT捐助者的病人有资格获得这项研究在2008年10月和2011年5月之间。他们被随机分配给以下两组:(1)一组接受标准的GVHD预防和(2)一组接受相同的预防结合MMSC输液。对于每个案例,MMSCs来自相应的造血干细胞捐献者。病人的特点展示在表1。所有工作进行符合赫尔辛基宣言(1964年)。本研究经当地伦理委员会批准,捐助者和病人提供书面知情同意。

2.2。过程和定义

患者接受骨髓或强度来调节(表1)。空调在27日患者骨髓,包括环磷酰胺(60毫克/公斤/天2天)结合主要与白消安(4毫克/公斤/天4天)。十个病人低强度调节方案与磷酸氟达拉滨(30毫克/米²6天/天)结合白消安(4毫克/公斤/天2天)和antithymocitic球蛋白(ATG)(10毫克/公斤/天4天)或磷酸氟达拉滨(30毫克/米²/天,5天)结合BCNU(200毫克/米²2天/天),美法仑(140毫克/米²1天/天),ATG(20毫克/公斤/天2天)。

GVHD预防病人收到环孢霉素结合甲氨蝶呤,另外一些病人收到霉酚酸酯或强的松。

急性移植物抗宿主病是分级根据国际公认的标准42]。

2.3。实验室方法

捐助者和移植的特点如表所示2。

MMSCs来自25 - 30毫升的干细胞捐赠者的骨髓。对单核细胞,骨髓是与同等体积的混合alfa-MEM (ICN)媒体包含0.2%甲基纤维素(1500 cP Sigma-Aldrich)。40分钟后,大部分红细胞和粒细胞沉淀,而单核细胞仍然悬浮。暂停(上)分数是吸气和离心10分钟450 g。

沉积物resuspended在标准的细胞培养介质与4%由alfa-MEM补充血小板溶解产物从捐赠者获得血小板集中,如前所述43),2毫米谷酰胺(ICN), 100 U /毫升青霉素(Ferein)和50μg / mL链霉素(Ferein)。细胞培养在27×10⁶细胞每T175厘米²培养瓶(Corning-Costar)。当一个汇合的单层细胞的形成,细胞用0.02% EDTA (ICN)在生理溶液(Sigma-Aldrich)然后trypsinised (ICN)。细胞被播种在4×10³细胞每厘米²瓶的区域。文化是保持在一个低氧气氛37°C公司5%₂和5%啊₂。收获细胞的数量是直接计算;细胞生存能力被排斥台盼蓝染料染色检查。MMSCs polyglucin收获在6%(公众公司Biochimik)和低温贮藏在10%二甲亚砜(罗斯)或resuspended的最终浓度3 - 7×10⁶细胞每毫升polyglucin,据当地指南,并注入静脉注射到病人在目标剂量10⁶每公斤的体重。

所有MMSCs immunophenotyped有以下标记:CD105、CD34、CD45, CD73, CD14、HLA-DR使用标准协议。抗体在BD Pharmingen购买(CD105、CD59 CD73, CD90、CD31、CD34、和CD14),σ(CD45 FSP), DAKO (HLA-DR)。

总RNA提取MMSCs的标准方法(44)和互补脱氧核糖核酸合成使用益生元(dT)引物。基因表达水平量化通过实时定量PCR使用水解探针(Taqman)和ABI 7000棱镜(应用生物系统公司)。Gene-specific引物是由作者设计和合成了Syntol研发。所有的引物和探针可以根据要求提供。基因表达的水平是由正常化的每个目标基因的表达β肌动蛋白使用ΔΔGAPDH和计算方法(45为每个MMSCs样本)。

MMSCs的入学标准临床使用包括梭形形态,没有结块或受病原体污染的情况下,标准免疫表现型(46)的表面分子的表达(47)和数据在体外细胞分化为成骨细胞或组织(48]。这些细胞被作为静脉注入血液计数表明复苏时allo-HSCT后(超过1×10⁹/ L白细胞)。MMSC剂量变化从0.9到1.3×10⁶/公斤。7的细胞注入刚从文化和收获是给病人。对于其他11例,冷冻细胞解冻和注入。

2.4。统计分析

使用学生的数据进行了分析t以及,最后数据收集2011年6月。

3所示。结果与讨论

MMSCs是扩大使用血小板溶解产物从捐赠者的血小板浓缩获得避免人畜共患病的传播和使用的免疫反应可能如果胎牛血清(49]。人类的所有组件用于MMSC种植来自造血干细胞捐献者。假设MMSCs在主要组织相容性复合体移植类1障碍[41,50]。然而,最近表明MMSCs弱免疫原性在活的有机体内当在主要组织相容性复合体移植类1障碍[51]。因此,只有MMSCs来源于干细胞捐赠者被用于这个试验。MMSC特征提出了在桌子上2。19个患者接受MMSCs GVHD预防。移植后MMSCs注入的确切日期,MMSCs剂量,确切的药物免疫抑制应用于每个病人表中给出3。

MMSCs管理当血液计数是指示性的白细胞恢复(白细胞超过1×10⁹每升)。政府当时选的时候贪污的激活,从而也移植物抗宿主病表现的时候。政府的平均一天一天+ 28 HSCT后(19-54天)。大多数患者有中度发烧和发冷MMSC后24小时管理,但没有其他的并发症。

在接受MMSCs,急性移植物抗宿主病的二级开发的只有一个病例(5.3%)(表3和4)。这种情况下是一个59岁的CML患者,曾收到一个移植在慢性阶段第一HLA相同相关的捐赠者。血液计数allo-HSCT后恢复一天+ 17。急性移植物抗宿主病表现在25天+皮肤参与之前MMSC注入。MMSCs管理只有在天+ 30,细胞所需的剂量是没准备好一天+ 17因为捐赠者的MMSCs的缓慢增长。移植物抗宿主病的预防包括环孢菌素、甲氨蝶呤和强的松。造血干细胞捐献者是56岁,他的MMSCs变得比其他捐助者的MMSCs慢。此外,所表达的免疫调节因子的相对表达水平他MMSCs改变与他人相比(表2)、il - 6水平增加了2.7倍和CSF1水平增加了1.8倍,而il - 10的表达水平下降1.7倍,CFH水平降低了十二倍,。,“碳足迹”而ptg水平降低了11倍il - 6水平的增加可能导致供者t细胞和b细胞的活化52]。此外,增加的CSF1捐赠者的MMSCs可以进一步增强巨噬细胞的激活,这将导致移植物抗宿主病进展而不是抑制。此外,减少生产的因素,抑制移植物抗宿主病(26,28- - - - - -30.]从这MMSCs捐赠者不允许GVHD预防。然而,这种单一的无效的预防不允许明确结论MMSCs表达的关于这些因素的重要性在体外在GVHD预防的效率。然而,临床改善MMSCs灌注后注册,但是,在一个月里,移植物抗宿主病进展等级iii iv和涉及皮肤、肠道和肝脏发生。

在对照组,6 19患者急性GVHD的成绩II-IV(33.3%),这与其他调查人员的数据(2]。每组患者的结果中描述表4。

虽然组患者并不大,但有一个显著差异发展的急性移植物抗宿主病的病人接受MMSCs预防与对照组相比)。尽管高统计这些群体之间的差异,数据不能提供确凿的证据效力的方法由于数量有限的患者纳入试验。MMSC注入不影响慢性移植物抗宿主病(表的发展3和4)。慢性移植物抗宿主病的诊断通常是由比allo-HSCT(后100天53]。MMSCs注射后28天allo-HSCT只有一个小影响慢性移植物抗宿主病发展可能由于他们的短寿命和不当的主机(54,55]。临床研究表明,开发移植物抗宿主病的患者复发的风险较低56];此外,它表明cotransplantation间充质基质细胞和造血干细胞可能预防移植物抗宿主病,但是复发率明显高于对照组(57),虽然我们没有发现两组患者的复发率的差异。它值得注意,在本研究MMSCs没有cotransplanted移植后造血干细胞,但注入激活。

没有不同的移植排斥率或感染性并发症。总死亡率22.2%标准预防组和5.3% MMSC-treated组。

4所示。结论

目前的研究是第一个临床试验评估血小板溶解产物的安全性和可行性在体外扩大的干细胞捐赠者MMSCs急性移植物抗宿主病的预防。高功效的MMSCs GVHD预防显然证明了即使在这样有限的病人,也没有不良事件可以直接归因于MMSC管理。为了使MMSC政府在预防急性GVHD候选人列入GVHD预防的标准协议,扩大组织的进一步调查病人应该执行。支持开发新的试验获得的数据集中在使用这种方法的同一性和HSCT无关。

利益冲突

作者没有相关利益冲突声明。

确认

作者感谢工作人员他们富有同情心和骨髓移植部门主管护理的病人。这项研究是由莫斯科政府的拨款协议不支持。01/07-Hem-M 01/01/2007 01/01/2011。

引用

1. r . Storb和e·d·托马斯”,在人与狗移植物抗宿主病:西雅图的经验,“免疫学检查卷,88年,第238 - 215页,1985年。视图:谷歌学术搜索
2. o . Ringden b·尼尔森,“死于移植物抗宿主病与HLA不匹配,高接受者的年龄,骨髓细胞低剂量,和脾切除术”移植,40卷,不。1,39-44,1985页。视图:谷歌学术搜索
3. h . j . Deeg“我如何治疗难治性急性移植物抗宿主病,”血,卷109,不。10日,4119 - 4126年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. t . l . Schwinghammer和e·j·布鲁姆”药物预防急性同种异体骨髓移植后移植物抗宿主病,”临床药学,12卷,不。10日,736 - 761年,1993页。视图:谷歌学术搜索
5. h .完全懂得,i c . Haznedaroglu和n . j .曹国伟“急性graft-vs-host疾病:病理学和管理”,实验血液学卷,29号3、259 - 277年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. w·d·Shlomchik“移植物抗宿主病”,自然评论免疫学,7卷,不。5,340 - 352年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. 美国伯,y Maeda k·r·库克et al。”主人树突细胞就足以引发急性移植物抗宿主病,”免疫学杂志,卷172,不。12日,第7398 - 7393页,2004年。视图:谷歌学术搜索
8. j . c . c .无光,j . Liu Cormier et al .,“施主装甲运兵车所需最大GVHD但不是GVL,”自然医学,10卷,不。9日,第992 - 987页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. a . j . Friedenstein k . v . Petrakova ai Kurolesova,和g . p . Frolova骨髓的“异位。为成骨前体细胞和造血组织的分析,“移植》第六卷,没有。2、230 - 247年,1968页。视图:谷歌学术搜索
10. s e . Haynesworth j . Goshima v . m . Goldberg和人工智能Caplan”特征的人类骨髓细胞与成骨的潜力,”骨,13卷,不。1,第88 - 81页,1992。视图:谷歌学术搜索
11. k .勒布朗Rasmusson, c . Gotherstrom et al .,“间充质干细胞抑制的表达CD25(白介素2受体)和CD38 phytohaemagglutinin-activated淋巴细胞,”斯堪的纳维亚免疫学杂志,60卷,不。3、307 - 315年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. e . Klyushnenkova j·d·莫斯卡诉Zernetkina et al .,”T细胞反应人类间充质干细胞:同种异体的免疫原性,宽容,和抑制,”生物医学科学杂志,12卷,不。1,47-57,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. m . Krampera s Glennie j·戴森et al .,“骨髓间充质干细胞抑制天真的反应和记忆同源多肽抗原的T细胞,”血,卷101,不。9日,第3729 - 3722页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. 普拉蒂,j . Passweg j·维拉德诉Kindler,“人类骨髓基质细胞和皮肤成纤维细胞抑制自然杀伤细胞增殖和细胞毒性的活动,“细胞移植,20卷,不。5,681 - 691年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. s Glennie Soeiro, p . j .戴森e·w·f·林和f . Dazzi“骨髓间充质干细胞诱导部门逮捕无效能激活的T细胞,”血,卷105,不。7,2821 - 2827年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. j .普卢默斯l . Chaperot m·j·理查德·j . p . Molens j . c . Bensa和m . c . Favrot“间充质干细胞诱导细胞凋亡的激活T细胞,”白血病,19卷,不。9日,第1604 - 1597页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. d . Mougiakakos r . Jitschin c·c·约翰逊r . Okita r·基斯林和k·勒布朗,”炎症的影响许可在血红素oxygenase-1-mediated诱导调节性T细胞的人类间充质干细胞,”血,卷117,不。18日,第4835 - 4826页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. a . Corcione f . Benvenuto大肠Ferretti et al .,“人类间充质干细胞调节b细胞功能,血,卷107,不。1,第372 - 367页,2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. w·邓问:汉族,l .廖你,h·邓和r·c·h·赵”来源于间充质干细胞的同种异体骨的影响从BXSB小鼠T和B淋巴细胞,”DNA和细胞生物学,24卷,不。7,458 - 463年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. 廷德尔和a·乌切利对“多功能间充质基质细胞自身免疫性疾病:教学新狗老把戏,“骨髓移植,43卷,不。11日,第828 - 821页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. f . Djouad l . m . Charbonnier c Bouffi et al .,“间充质干细胞通过interleukin-6-dependent抑制树突状细胞的分化机制,“干细胞,25卷,不。8,2025 - 2032年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. 刘张x x, y, b . et al .,“人类间充质干细胞抑制monocyte-derived树突状细胞的分化和功能,“血,卷105,不。10日,4120 - 4126年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. r . Ramasamy h . Fazekasova e·w·f·兰姆Soeiro, g . Lombardi f . Dazzi,“间充质干细胞抑制树突状细胞分化和功能通过阻止进入细胞周期,”移植,卷83,不。1,第76 - 71页,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. w·张,w .通用电气、c·李et al。”效果的间充质干细胞分化、成熟、人类monocyte-derived树突细胞和功能,“干细胞与发展,13卷,不。3、263 - 271年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. g . m . Spaggiari h . Abdelrazik f . Becchetti和l . Moretta作品“msc抑制monocyte-derived DC的成熟和功能的选择性干扰的产生不成熟的DC:核心作用的MSC-derived前列腺素E2,”血,卷113,不。26日,第6583 - 6576页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. Aggarwal和m . f . Pittenger“人类间充质干细胞调节同种异体免疫细胞反应,”血,卷105,不。4、1815 - 1822年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. 佐藤k:山下式:山下式,m .爸爸和t .松山,“监管树突细胞保护小鼠免受小鼠急性移植物抗宿主病和白血病复发,”免疫力,18卷,不。3、367 - 379年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. d . Gur-Wahnon z Borovsky, s . Beyth m . Liebergall和j . Rachmilewitz”Contact-dependent监管抗原递呈细胞的诱导人类间充质干细胞通过STAT3信号介导的,”实验血液学,35卷,不。3、426 - 433年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. a . j . Nauta和w·e·Fibbe“间充质基质细胞的免疫调节特性,”血,卷110,不。10日,3499 - 3506年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. Rasmusson, o . Ringden b•桑德博格和k·勒布朗,”间充质干细胞抑制淋巴细胞增殖和有丝分裂原的同种抗原不同的机制,”实验细胞研究,卷305,不。1,33-41,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. 英国英语,j·m·瑞恩l·托宾·m·j·墨菲,f·p·巴里,b . p .马洪,“细胞接触,前列腺素E2和转化生长因子β1发挥冗余作用在人类间充质干细胞诱导CD4 + CD25Highforkhead盒P3 +调节性T细胞,”临床和实验免疫学,卷156,不。1,第160 - 149页,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. b·j·琼斯,g·布鲁克,k•阿特金森和s . j . -麦克塔加特“胎盘免疫抑制的吲哚胺2,3-dioxygenase:间充质干细胞的角色,”胎盘,28卷,不。11 - 12,1174 - 1181年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. r . Meisel a . Zibert m . Laryea Gobel, w . Daubener和d . Dilloo“人类骨髓基质细胞抑制同种异体t细胞反应的吲哚胺2,3-dioxygenase-mediated色氨酸退化,“血,卷103,不。12日,第4621 - 4619页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. j·m·瑞恩·巴里,j·m·墨菲和b . p .马洪干扰素-γ不打破,但促进成年人类间充质干细胞的免疫抑制能力,”临床和实验免疫学,卷149,不。2、353 - 363年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. 李问:,z涂,h·布鲁里溃疡,和f·林,“间充质干细胞抑制补体激活分泌因子h,”干细胞与发展,19卷,不。11日,第1809 - 1803页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. k .勒布朗Rasmusson, b .桑德博格et al .,“治疗严重急性移植物抗宿主病同一性间充质干细胞,与第三方”《柳叶刀》,卷363,不。9419年,第1441 - 1439页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. o . Ringden m . Uzunel i Rasmusson et al .,“间充质干细胞治疗therapy-resistant移植物抗宿主病,”移植,卷81,不。10日,1390 - 1397年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. k .勒布朗f . Frassoni l .球et al .,“间充质干细胞治疗抗类固醇,反应的严重,急性移植物抗宿主病:二期的一项研究中,“《柳叶刀》,卷371,不。9624年,第1586 - 1579页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. 诉Tisato k . Naresh j . Girdlestone c . Navarrete f . Dazzi,“脐带血间充质干细胞的起源在预防而不是治疗移植物抗宿主病是有效的,”白血病,21卷,不。9日,第1999 - 1992页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. m . Sudres f . Norol a Trenado et al .,“骨髓间充质干细胞在体外抑制淋巴细胞增殖,但不能防止老鼠体内的移植物抗宿主病,”免疫学杂志,卷176,不。12日,第7767 - 7761页,2006年。视图:谷歌学术搜索
41. b·j·琼斯和s . j . -麦克塔加特”由间充质基质细胞免疫抑制:从文化到诊所,“实验血液学,36卷,不。6,733 - 741年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. h . Glucksberg r . Storb, A .象皮病”的移植物抗宿主病临床表现人类霍奇金淋巴瘤骨髓的接受者与同胞捐赠者,”移植,18卷,不。4、295 - 304年,1974页。视图:谷歌学术搜索
43. c·兰格f . Cakiroglu a . n .这位h . Cappallo-Obermann j . Dierlamm和a·r·詹德“加速和安全扩张的人类间充质基质细胞无血清培养系统在动物移植和再生医学”细胞生理学杂志,卷213,不。1,18-26,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. p . Chomczynski n .萨基:“单步方法的RNA隔离酸胍盐thiocyanate-phenol-chloroform提取、”分析生物化学,卷162,不。1,第159 - 156页,1987。视图:谷歌学术搜索
45. t·d·Schmittgen和k . j . Livak”比较CT实时PCR分析数据的方法,”自然的协议,3卷,不。6,1101 - 1108年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. e·m·霍维兹k .勒布朗m . Dominici et al .,“澄清术语的MSC:国际社会细胞治疗立场声明,“Cytotherapy,7卷,不。5,393 - 395年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. d . a . Svinareva i n . Shipunova y v . Olshanskaya k . s . Momotyuk n . i Drize和v . g . sachenko”的基本属性从捐赠者的骨髓间充质基质细胞:表面标记,”Terapevticheskii Arkhiv,卷82,不。7,52-56,2010页。视图:谷歌学术搜索
48. d . a . Svinareva t . v .佩特洛娃。n . Shipunova k . s . Momotiuk e·a·Mikhalova和n . i Drize”参数的研究间充质基质细胞分化的捐赠者和再生障碍性贫血患者,”Terapevticheskii Arkhiv,卷81,不。7,66 - 70年,2009页。视图:谷歌学术搜索
49. m·冯·小笠原f . Stolzel a Goedecke et al .,“治疗难治性急性移植物抗宿主病与第三方MSC扩大血小板lysate-containing中,“骨髓移植,43卷,不。3、245 - 251年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. t . Toubai s Paczesny, y Shono“间充质干细胞治疗和预防同种异体造血细胞移植后移植物抗宿主病,”目前干细胞研究和治疗4卷,第259 - 252页,2009年。视图:谷歌学术搜索
51. 中情局Isakova, j .杜福尔c . Lanclos j . Bruhn和d . g . Phinney”Cell-dose-dependent增加循环恒河猴的免疫效应细胞水平后颅内注射同种异体msc、”实验血液学,38卷,不。10日,957 - 967年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. 刘Tawara, m .小山,c . et al .,“白细胞介素- 6调节实验同种异体骨髓移植后移植物抗宿主反应,”临床癌症研究,17卷,不。1,第88 - 77页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. g . b . Vogelsang“我如何治疗慢性移植物抗宿主病,”血,卷97,不。5,1196 - 1201年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. g·张伯伦,j·福克斯,b·阿什顿和j·米德尔顿,”简明回顾:间充质干细胞:他们的表型,分化能力,免疫功能,和潜在的归航,”干细胞,25卷,不。11日,第2749 - 2739页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. j·m·卡普和g s愣Teo间充质干细胞归巢:魔鬼在于细节,”细胞干细胞,4卷,不。3、206 - 216年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. s·l·彼得森,”Alloreactivity血液恶性肿瘤的治疗原则治疗:临床和研究同种异体造血细胞移植免疫方面的是非,”丹麦医疗公报,54卷,不。2、112 - 139年,2007页。视图:谷歌学术搜索
57. 江h .宁f·杨,m . et al .,”之间的相关性cotransplantation间充质干细胞和高复发率的血液恶性肿瘤患者:一个试点临床研究的结果,“白血病,22卷,不。3、593 - 599年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2012年拉里萨Kuzmina et al。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。