严重的移植物抗宿主病(GVHD)是一种危及生命的并发症后同种异体造血干细胞移植(allo-HSCT) [ 1, 2]。类固醇是建立的一线治疗移植物抗宿主病,30 - 50%的反应率。然而,结果严重,患者steroid-resistant急性移植物抗宿主病是穷人,和总体存活率较低 3]。各种各样的药物,如皮质激素、甲氨蝶呤、环孢霉素、霉酚酸酯,用于预防移植物抗宿主病,但是,尽管如此,大约有20 - 80%的患者出现GVHD allo-HSCT后( 4, 5]。因此,它是非常重要的新发展,预防移植物抗宿主病的有效方法。

多个临床的免疫过程基于条件表示为allo-HSCT后移植物抗宿主病( 6]。收件人的抗原递呈细胞移植物抗宿主病开发中起着关键作用。主机树突状细胞(dc)被确定为关键的启动CD4 +和CD8 +供者t细胞导致移植物抗宿主病发作( 7)(“直接”allorecognition),而供体直流也通过“间接”allorecognition[参与 8]。

从骨髓多能间充质基质细胞(MMSCs)能够区分 在体外进入细胞间充质来源的 9, 10]。MMSCs免疫抑制,这已经被证明了 在体外用同种异体淋巴细胞coculture实验。这些细胞不诱导淋巴细胞增殖,干扰素- γ生产、或激活的upregulation标记( 11, 12]。几个关键的机制导致MMSCs的NK,直接或间接的改变T - B -和树突状细胞功能。

移植物抗宿主病主要是由t细胞的发展,和MMSCs可以抑制t细胞功能。MMSCs表达下调的反应天真和记忆同源多肽抗原t细胞,这是一个影响是依赖于接触,似乎没有由DCs ( 13]。MMSCs能够减弱t细胞- 2的生产,从而减少细胞毒性CD8 + t细胞的形成( 11)和直接抑制NK细胞增殖和细胞毒性活动( 14]。MMSCs引起t细胞分裂的逮捕,但他们没有影响早期激活( 15]。MMSCs激活t细胞中诱导细胞死亡,但没有影响t细胞增殖(休息 16]。此外,MMSCs促进形成Th1和Th3调控t细胞以及il - 10的生产,既防止GVHD发展( 17]。MMSCs与b细胞相互作用的研究已经证明,MMSCs可以抑制b细胞增殖,分化和趋化性 18, 19]。值得注意的是,MMSCs抑制抗体的产生,从而使MMSCs有用的治疗自身免疫性疾病,如糖尿病、关节炎、多发性硬化症、和克罗恩病( 20.]。

MMSCs影响DCs,这可以改变他们的角色作为移植物抗宿主病的介质。MMSCs能够阻止单核细胞和骨髓前体细胞的分化DCs ( 21- - - - - - 23)和抑制的upregulation CD1a、CD40 CD80、CD86, DC成熟期间和HLA-DR表达维护DCs处于不成熟状态( 24]。此外,MMSCs下调Th1-promoting细胞因子il - 12的分泌( 24]。监管DCs的产生可能由可溶性因子如白细胞介素6和前列腺素E2 ( 25- - - - - - 27]。MMSCs也产生“耐受性”细胞因子il - 10 ( 28]。因此,MMSCs有助于预防移植物抗宿主病。

的能力MMSCs抑制移植物抗宿主病的发展不仅需要cell-contact-dependent信号还contact-independent信号,包括前列腺素E₂、il - 6、il - 10,吲哚胺2,3-dioxygenase (IDO1)和转化生长因子- β( 28- - - - - - 31日]。其中,特别是IDO1已被确定为一个关键中介MMSCs-based免疫抑制的 32- - - - - - 34]。MMSCs抑制补体激活因子H,其生产的,这可能是一个额外的机制的广泛的免疫抑制功能MMSCs [ 35]。

因此,有足够的 在体外证据支持使用MMSCs移植物抗宿主病的预防和治疗。此外,许多病人群体对待MMSCs已报告,结果一直在承诺日期( 36, 37]。没有病人有副作用期间或之后的注入MMSCs [ 38]。

它已经表明,脐带血液MMSCs非常有效的GVHD预防而不是治疗异种的NOD / SCID小鼠模型( 39, 40]。

然而,没有明确公布的数据关于首选剂量,时间,注入MMSC的频率。第三阶段,随机对照试验的使用MMSCs在人类目前正在急性移植物抗宿主病,和第一个结果是有前途的 41]。重要的是,急性和长期不良事件已报告MMSCs注入后,可以使用这些细胞aGVHD预防。

本研究的目的是探讨安全和MMSC政府GVHD预防的功效。随机、前瞻性临床试验经当地伦理委员会批准,2008年10月开始。它是基于病人的随机分配到以下两组:(1)接受标准GVHD预防和(2)接受标准GVHD预防结合造血干细胞捐献者MMSCs的注入。获得的数据显示出显著降低病人收到MMSCs aGVHD的发展。

MMSCs是扩大使用血小板溶解产物从捐赠者的血小板浓缩获得避免人畜共患病的传播和使用的免疫反应可能如果胎牛血清( 49]。人类的所有组件用于MMSC种植来自造血干细胞捐献者。假设MMSCs在主要组织相容性复合体移植类1障碍[ 41, 50]。然而,最近表明MMSCs弱免疫原性 在活的有机体内当在主要组织相容性复合体移植类1障碍[ 51]。因此,只有MMSCs来源于干细胞捐赠者被用于这个试验。MMSC特征提出了在桌子上 2。19个患者接受MMSCs GVHD预防。移植后MMSCs注入的确切日期,MMSCs剂量,确切的药物免疫抑制应用于每个病人表中给出 3。

MMSCs管理当血液计数是指示性的白细胞恢复(白细胞超过1×10⁹每升)。政府当时选的时候贪污的激活,从而也移植物抗宿主病表现的时候。政府的平均一天一天+ 28 HSCT后(19-54天)。大多数患者有中度发烧和发冷MMSC后24小时管理,但没有其他的并发症。

在接受MMSCs,急性移植物抗宿主病的二级开发的只有一个病例(5.3%)(表 3和 4)。这种情况下是一个59岁的CML患者,曾收到一个移植在慢性阶段第一HLA相同相关的捐赠者。血液计数allo-HSCT后恢复一天+ 17。急性移植物抗宿主病表现在25天+皮肤参与之前MMSC注入。MMSCs管理只有在天+ 30,细胞所需的剂量是没准备好一天+ 17因为捐赠者的MMSCs的缓慢增长。移植物抗宿主病的预防包括环孢菌素、甲氨蝶呤和强的松。造血干细胞捐献者是56岁,他的MMSCs变得比其他捐助者的MMSCs慢。此外,所表达的免疫调节因子的相对表达水平他MMSCs改变与他人相比(表 2)、il - 6水平增加了2.7倍和CSF1水平增加了1.8倍,而il - 10的表达水平下降1.7倍,CFH水平降低了十二倍,。,“碳足迹”而ptg水平降低了11倍il - 6水平的增加可能导致供者t细胞和b细胞的活化 52]。此外,增加的CSF1捐赠者的MMSCs可以进一步增强巨噬细胞的激活,这将导致移植物抗宿主病进展而不是抑制。此外,减少生产的因素,抑制移植物抗宿主病( 26, 28- - - - - - 30.]从这MMSCs捐赠者不允许GVHD预防。然而,这种单一的无效的预防不允许明确结论MMSCs表达的关于这些因素的重要性 在体外在GVHD预防的效率。然而,临床改善MMSCs灌注后注册,但是,在一个月里,移植物抗宿主病进展等级iii iv和涉及皮肤、肠道和肝脏发生。

在对照组,6 19患者急性GVHD的成绩II-IV(33.3%),这与其他调查人员的数据( 2]。每组患者的结果中描述表 4。

虽然组患者并不大,但有一个显著差异发展的急性移植物抗宿主病的病人接受MMSCs预防与对照组相比 P = 0.009 )。尽管高统计这些群体之间的差异,数据不能提供确凿的证据效力的方法由于数量有限的患者纳入试验。MMSC注入不影响慢性移植物抗宿主病(表的发展 3和 4)。慢性移植物抗宿主病的诊断通常是由比allo-HSCT(后100天 53]。MMSCs注射后28天allo-HSCT只有一个小影响慢性移植物抗宿主病发展可能由于他们的短寿命和不当的主机( 54, 55]。临床研究表明,开发移植物抗宿主病的患者复发的风险较低 56];此外,它表明cotransplantation间充质基质细胞和造血干细胞可能预防移植物抗宿主病,但是复发率明显高于对照组( 57),虽然我们没有发现两组患者的复发率的差异。它值得注意,在本研究MMSCs没有cotransplanted移植后造血干细胞,但注入激活。

没有不同的移植排斥率或感染性并发症。总死亡率22.2%标准预防组和5.3% MMSC-treated组。

目前的研究是第一个临床试验评估血小板溶解产物的安全性和可行性 在体外扩大的干细胞捐赠者MMSCs急性移植物抗宿主病的预防。高功效的MMSCs GVHD预防显然证明了即使在这样有限的病人,也没有不良事件可以直接归因于MMSC管理。为了使MMSC政府在预防急性GVHD候选人列入GVHD预防的标准协议,扩大组织的进一步调查病人应该执行。支持开发新的试验获得的数据集中在使用这种方法的同一性和HSCT无关。