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干细胞国际/2012/文章

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体积 2012 |文章的ID 428403 | https://doi.org/10.1155/2012/428403

Kenichi Tamama，Dominique J.Barbeau， ＂早期生长反应基因信号传导支持间充质干细胞的强旁静脉能力"，干细胞国际， 卷。2012， 文章的ID428403， 7 页面， 2012． https://doi.org/10.1155/2012/428403

早期生长反应基因信号传导支持间充质干细胞的强旁静脉能力

Kenichi Tamama1和 多米尼克J.Barbeau1

1匹兹堡大学医学院病理学系，匹兹堡，PA 15261，USA

学术编辑器:Yoshitaka Iso
收到了 2012年10月16日
接受 2012年11月21日
发表 2012年12月6日

抽象的

MSCS通过伤口愈合和组织再生性能提供了一种有希望的细胞疗法方法。最初，MSCs在伤口愈合中的作用被认为与他们的多能力联系在一起，但现在已接受MSC通过其强的Paracrine能力介导治疗过程。EGF被证明可以促进在体外在不改变多能性的情况下扩大间充质干细胞。我们之前的数据表明，MSCs强大旁分泌能力的分子机制位于EGFR信号转导的下游，我们主要研究转录因子EGR1和EGR2。证据表明，EGR1调节MSCs中的血管生成和纤维生成因子的产生，而EGFR-EGR1-EGFR配体自分泌环是通过EGR1支持其强大旁分泌机制的潜在机制之一。EGR2似乎可以调节免疫调节分子的表达。慢性不愈合的伤口是缺血、炎症和纤维化的，这些伤口缺氧的微环境可能会损害间充质干细胞的伤口愈合特性体内通过上调EGR1的纤维原效果，下调EGR2的免疫调节效果。因此，这些转录因子可以是优化基于细胞的疗法的潜在目标。进一步研究在体外需要了解MSCs的旁分泌机制，并将其作为一种有效的基于细胞的治疗工具进行优化。

1.msc的概述

成人骨髓多电容基质细胞或间充质干细胞（MSCs）是能够区分为多个细胞谱系的多电池，例如骨细胞，脂肪细胞和软骨细胞[1- - - - - -7］．由于其强大的组织再生、创伤修复和免疫调节作用，MSCs细胞治疗在再生医学和免疫领域的各种疾病中具有很高的前景[8- - - - - -15.］．

基于MSC的治疗方法显示在各种动物模型中加速伤口修复过程和试点临床研究，包括肢体缺血和冠状动脉疾病[8- - - - - -14.，16.- - - - - -19.］．然而，干细胞/祖细胞疗法在最初小规模临床研究中的有益结果并没有在随后的随机对照试验中得到重现，这强烈表明进一步优化细胞疗法的迫切需要［20.］．

最初，这些细胞被简单地视为细胞块，通过其多向分化潜能再供给再生和修复组织;然而，目前人们普遍认为，MSCs对血管内皮生长因子(VEGF)或吲哚胺双加氧酶-1 (IDO1)等多种生物活性分子的强旁分泌能力在MSCs的治疗作用中起着关键作用[8，15.，21.- - - - - -23.］．实际上，MSCs，其存在于大脑空间内的[24.，可视为旁分泌输送工具。了解间充质干细胞强旁分泌机制的分子机制可能有助于识别新的治疗靶点，并最大限度地发挥以间充质干细胞为基础的治疗方法的免疫调节、伤口愈合和组织再生作用[25.］．

2.表皮生长因子受体信号传导在MSCs中的作用

在体外，使用无动物成分人工定义培养基进行MSC扩增是临床应用MSC制备的理想方法，以最大限度地提高基于MSC的疗法的安全性[26.- - - - - -29.］．鉴定关键分子因素在体外MSC扩展和理解MSCS强的Paracine能力的分子机制应提供关键知识在体外MSC扩展而不使用任何动物组件，同时保持MSCS的帕拉卡林能力。此外，高级知识的分子调节血管生成，促致泌虫和免疫调节性质的特性将允许MSC制备个性化性质以最适合个体患者的临床需求。

我们之前的研究表明表皮生长因子(EGF)可以用于在体外不影响多分化潜能的MSC扩展[6，30.］．此外，刺激EGF可促进多种生长因子和细胞因子的产生，包括VEGF、肝细胞生长因子(HGF)、肝素结合表皮生长因子样生长因子(HBEGF)和白细胞介素-6 (IL6) [25.，26.］．这些数据强烈建议EGF可以用于在体外MSC的扩张和旁分泌能力的增强。

EGF受体（EGFR）是一种原型受体酪氨酸激酶，广泛表达，包括MSC的许多类型的细胞[25.，26.］．在结合EGFR配体如EGF、HBEGF或双向调节蛋白(AREG)时，EGFR通过其固有的酪氨酸激酶活性进行二聚和自磷酸化，并激活许多信号通路，包括蛋白激酶C (PKC)通路和p42/44丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路[6，25.，26.，31.］．

根据我们之前的研究[6，26.], we speculated that the molecular machinery supporting MSCs’ strong paracrine capability should be located downstream of EGFR signaling, and we analyzed the publicly available microarray database (GSE9451) to see whether transcription factors regulating the expression of growth factors and cytokines downstream of EGFR signaling are differentially expressed in human iliac bone marrow MSCs and human skin fibroblasts, another type of mesenchymal cells akin to MSCs but with reduced differentiation and paracrine capability. Our analysis showed that早期生长反应基因-1、-2和-3 (EGR1-3)的表达水平远高于成纤维细胞(表1）[25.］．Caplan认为MSCs中EGR1-3的高基线表达可能反映了培养MSCs的激活状态[32.］．苛刻的编码锌指转录因子(zinc finger transcription factor, TF)，其活性主要受基因转录水平的调控，并在各种生长因子和细胞因子如表皮生长因子(epidergrowth factor, EGF)的作用下基因表达上调。一旦被诱导，egr调节各种生长因子、细胞因子、同源受体和其他生物活性分子的基因表达[25.，33.，34.］．
FBS. msc P价值
EGR1. 325.5 1223.8. 0．002
EGR2. 4．1 50.1 0.024
egr3. 5．7 64.7 < 0.001
表1
EGR1-3来自Geo数据库（GSE9451）的人母原发性成纤维细胞（FBS）和人伯间充质干细胞（MSC）的基因表达。EGR1.数据之前发布了[25.］．基因表达以任意单位给出。

3. EGR1-3在MSCS中可能的角色

虽然EGR1-3具有高度保守的dna结合域，并共享保守的锌指dna结合序列[35.]，每个EGR受不同的信号通路调控;例如，PKC抑制剂bisindolylmaleimide I (BIM)弱抑制EGR1诱导[25.]但它适度抑制EGR2诱导，完全消除了MSCS中的EGR3诱导（未发布数据）。此外，每个EGR赋予彼此基本上独特的函数[36.- - - - - -39］．在EGR1-3中，EGR1是最多研究的，并且已经提出了其多种角色。例如，EGR1被鉴定为有助于动脉粥样硬化，在急性血管损伤，缺血性病理，血管生成，同种异体移植和心脏肥大后的内膜增稠的关键分子之一。33.，40］．EGR1可促进肿瘤进展，但同时也可作为肿瘤抑制或促凋亡调节因子[34.，41］．EGR2是神经系统和后脑发展中髓鞘的关键调节因素[37.，42，43］．它也被鉴定为纤维化发展的正调节因子[36.和T细胞活化的负调控因子[44］．EGR3也被识别为肌肉主轴形成至关重要[45]，是VEGF激活内皮细胞的关键调节因子[39］．

只有少数研究包括我们的研究，已经解决了EGRS在MSC中的生物学作用[25.］．在这项研究中，我们发现EGF受体(EGFR)配体是最强大的诱导剂之一EGR1.我们评估的各种生长因子和细胞因子之间的表达。在EGF刺激MSC时，EGR1.在MAPK细胞外信号调节激酶（MEK）抑制剂敏感方式中强烈且瞬时瞬时诱导。EGR1信号传导反过来上调生长因子和细胞因子，包括EGFR配体HBEGF和MSC中的含量。这些数据建议存在具有EGFR-EGR1-HBEGF / ISG轴的自分泌循环。此外，HBEGF抑制剂CRM197降低了表达areg，Vegf，白血病抑制因子（LiF）,白细胞介素11（IL11）由PKC激活剂佛波酯诱导，推测是通过抑制自分泌环路中的HBEGF。因此，即使EGFR配体与EGFR结合最终会导致EGFR下调和EGFR信号通路关闭[31.]， EGR1仍然是多个信号通路的汇聚点，而EGFR-EGR1轴可以作为支持MSCs强旁分泌能力的分子机制，至少对于上述选定的生长因子和细胞因子是这样(图)1）。


图1
EGFR和PDGFR配体的EGR1和EGR2信号转导和自分泌循环在MSCs中选择性生物活性分子生产中的作用。(缩写:CTGF，结缔组织生长因子;表皮生长因子;表皮生长因子受体;EGR:早期生长反应基因;HBEGF，肝素结合表皮生长因子样生长因子;IDO1,吲哚胺dioxygenase-1;IL1B interleukin-1beta;白细胞介素6、白细胞介素- 6;LIF:白血病抑制因子; PDGFA, platelet-derived growth factor-A; PDGFB, platelet-derived growth factor-B; PTGS2/cox2, prostaglandin-endoperoxide synthase 2/cyclooxygenase-2; TGFB1, transforming growth factor-beta1; VEGFA, vascular endothelial growth factor-A).

存在涉及血小板衍生生长因子（PDGF）的另一种可能的自分泌环，如PDGF-AA和PDGF-BB上调EGR1.和基因表达PDGFA和PDGFB取决于egr1（图1）[25.］．但PDGF-AA和PDGF-BB对EGR1的诱导作用都不如EGF强，PDGFA和PDGFB的表达也不如HBEGF高。因此，我们推测PDGF-EGR1自分泌环对MSCs旁分泌机制的贡献不如EGFR-EGR1自分泌环强。

除了HBEGF，ISG，PDGFA,PDGFB，我们发表和未发表的数据也显示，EGR1调控基因表达结缔组织生长因子和转化生长因子-β1（TGFB1）在msc (25.］．虽然HBEGF、AREG、PDGFA、PDGFB和CTGF可促进血管生成和有丝分裂，但这些因子在TGFB1存在时可增强纤维形成[46，47]，因此，这组分子也可以归类为纤维性[48- - - - - -51］．这与最近的一项研究表明，EGR1也被鉴定为硬皮病和系统性硬化症患者皮肤成纤维细胞中纤维发生的关键因素[52］．在其他细胞类型中，据报道EGR1调节除本研究中所涉及的各种生长因子和细胞因子[25.];因此，我们推测EGFR-EGR1轴也可能调节MSCs中这些因素的表达。

我们正在积累有关EGR2在间充质干细胞中的作用的数据。我们未发表的数据显示，EGR2信号似乎调节了包括白细胞介素-6（IL6），IDO1，LIF，和前列腺素内透铁氧化物合酶2 /环氧氧酶-2（PTGS2 / COX2），所有这些中介导MSC的免疫调节性质（图1）[15.］．EGR3信号通路在MSCs中的作用目前尚不清楚。

在我们的Transfac数据库研究中，EGR1-3在其启动子（未示出的数据）中具有多种共识的EGR结合元素，并以细胞类型特定方式正面调节彼此的表达[53］．实际上，在推定的推动者中观察到直接EGR1结合EGR1-3在编码数据库中[54- - - - - -56]在UCSC Genome浏览器中可用[57]，我们的初步结果显示直接EGR1与推定启动子结合EGR1-3染色质免疫沉淀定量PCR (ChIP-qPCR)检测(数据未显示)。此外，siRNA对EGR3的抑制会增加EGR1.归纳(数据未显示)。这些数据表明，EGR1-3在人类间充质干细胞中可能存在相互作用。

总的来说，这些发现不同于上述其他类型细胞或器官的结果。根据我们最近的数据,我们推测,egr是关键分子开关调节纤维发生的,血管生成,msc和免疫调节特性,我们可以目标EGR1和EGR2最大化的有利影响MSC-based疗法对各种疾病的治疗方法包括,但不限于,长期无法愈合的伤口,缺血性疾病和免疫介导性疾病[32.］．

各种其他刺激可以诱导EGR1-3并改变EGR信令．例如，肝细胞生长因子（HGF）和白细胞介素-1Beta（IL1B）是MSCs中EGR1-3的强诱导剂[25.］．由于这些信号分子也参与伤口修复和组织再生[58，59，它们可能在创伤微环境中增强MSCs的EGR信号通路(图)1）。

4.缺氧微环境和EGR信令

伤口修复和组织再生是人类维持生命不可或缺的重要环节。它也被认为是最复杂的生物过程之一，涉及各种类型的细胞和生物活性分子以复杂的方式发挥作用。正常的伤口愈合过程发生在三个不同但重叠的阶段:炎症、新组织形成和重塑[58[这些过程中的任何残留导致慢性非热伤害的形成。

血管并发症可能是造成创伤的原因，如缺血性冠状动脉疾病，以及损伤或组织本身破坏的直接结果。由于氧气和其他营养物质的供应有限，损伤部位的细胞功能受到损害，因而导致的局部缺血是阻碍伤口修复和组织再生过程的主要因素之一[60.］．治疗性血管生成可以恢复这些缺血性病变的血液供应，促进伤口修复和组织再生。地方政府对单一血管生成因子(如VEGF)的疗效有限[61.，提示使用多种生长因子和细胞因子，而不是单一特定的生长因子，是通过新血管生成获得功能性血管生成所必需的[62.］．MSCS以协调的方式产生多种生长因子和细胞因子，以应对环境提示;因此，基于MSC的治疗方法可以是一个有前途的解决方案。

由于血液供应不足和血管生成不足，非愈合伤口的微环境主要是缺氧的，需要治疗干预，如基于msc的愈合疗法[60.］．缺氧本身在缺氧诱导因子（HIF） - 依赖性和HIF独立的方式中激活各种细胞内信号传导[63.］．HIF是一种主转录因子，在缺氧时通过与HIF反应元件(HRE)结合来调节数百个基因的表达。HIF由组成型表达组成β亚基(HIF-1β)和监管α.亚基(HIF-1α.和HIF-2α.），其稳定对缺氧的反应。与普遍表达的HIF-1相反α.， HIF-2的表达α.局限于特定的细胞类型，如血管内皮细胞，并不如HIF-1α.［64.，65.］．msc表达HIF-2α.除了HIF-1α.［66.，67.］．

我们和其他人此前发表了缺氧或缺氧启动对间充质干细胞存活、间充质干细胞生成血管生成因子的影响在体外MSC扩张(66.，68.- - - - - -75.]，但缺氧介导的EGR信号改变的分子机制尚未研究，除eggr1外，有报道称在胶质母细胞瘤细胞、单核细胞和肝癌细胞中，缺氧可上调EGR1，且与hif -1无关[76.，77.］．一致地,EGR1.在缺氧时MSCs中上调(未发表数据)，因此，在缺氧微环境中MSCs中EGR1信号可能进一步增强。持续性和过度炎症是慢性不愈合伤口的另一个病理生理特征[78.，79.]，过度的炎症也会导致纤维化和疤痕[80］．EGR1介导的ECM形成应该是伤口愈合的枢轴步骤[81.]，但缺氧可导致EGR1信号通路过度激活，进一步促进慢性创面纤维化形成。

我们的数据还表明缺氧暴露减少EGR2.和egr3.MSCs中靶分子的诱导和表达。有趣的是,HIF-2α.似乎可以调解…的减少EGR2.归纳法，至少部分地;然而，HIF在降低egr3.如果有的话，诱导显得最小。基于这些数据，我们推测缺氧改变EGR2和EGR3在MSC中的信号传导，并且可能降低MSCs在缺氧微环境中MSC的免疫调节性质。MSCS的免疫调节特性可能是通过损害的可能次优EGR2.在这些微环境中的诱导，这可以减少在缺氧微环境中MSCs的整体伤口修复和组织再生性能，例如慢性非热英伤口，因为持续炎症的逆转可以促进其修复过程[80］．

5.外来体

最近，外泌体或微泡被认为是细胞间通讯的一种替代机制[82.］．外泌体是通过用细胞膜的多产内体融合释放到细胞外空间中的膜质微泡（直径为40-100nm）释放到细胞外空间中[82.］．除了蛋白质和脂质组分外，RNA还负责外细胞内的细胞间通信[83.］．

外来介绍一些MSC的旁静脉效果吗？显示MSCs是外泌体的强生物[84.];实际上，估计MSC条件培养基中存在的总蛋白质的10％估计来自外来体的衍生[85.］．显示MSCs通过外来物体施加器官保护作用[84.，86.- - - - - -89.］．此外，MSC衍生的外泌体似乎介导一些MSC的免疫调节效果[84.］．但是，有些报道表明，它是RNA组分，而不是蛋白质组分，其介导MSC衍生的外泌体的作用[86.，89.］．因此，外泌体将介导一些MSC的旁静脉作用，但在此时，外来体的精确作用仍然很大程度上是未知的。

六，结论

对MSCs的强旁曲线机制的理解应提供分子靶标以最佳地个性化个体患者的MSC制剂。我们以前的数据表明EGR1和EGR2在MSCs中产生丝肠，血管生成和免疫调节因子的产生。

EGR1用作MSCs中血管生成，促型和纤维纤维因子产生的分子开关。EGFR-EGR1-HBEGF / ISG自分割回路是通过EGR1信号传播支持其强旁静脉机械的底层机构之一[25.］．在MSCs中，EGR2似乎是免疫调节分子的分子开关。虽然通过各种生长因子和细胞因子的刺激可以诱导EGR1-3在体外，可能并不一定反映了MSCs在恶劣微环境下的EGR反应体内如缺血性病变。我们的数据显示，缺氧暴露会减少诱导EGR2.在培养的间充质干细胞中，提示缺氧微环境体内可能会通过减少EGR2信号传导来危及MSC的免疫调节行为。

通过了解他们在各种生长因子和细胞因子的调节中的不同作用，EGR可以提供改变MSC的伤口愈合和组织再生能力的机制在体外在患者治疗和/或分子靶向之前进行引物体内，因此，我们认为EGR1和EGR2可能是最大化间充质干细胞旁分泌能力的潜在分子靶点。进一步在体外阐明egr旁分泌能力的分子机制仍然需要进行研究，以最大限度地发挥msc为基础的细胞治疗的好处。

承认

本文的准备是由匹兹堡大学病理部（K.T.）的病理部的内部基金支持。

参考

  1. A. J. Friedenstein，U.F.Gorskaja和N.N.Kulagina，正常和辐照的小鼠造血器官的成纤维细胞前体，“实验血液学，第4卷，第4期。5，pp。267-274,1976。视图:谷歌学术
  2. J. Oswald，S.Boxberger，B.Jørgensen等，“间充质干细胞可以在体外分化为内皮细胞”干细胞，卷。22，没有。3，pp。377-384,2004。视图:谷歌学术
  3. M. F. Pittenger, A. M. Mackay, S. C. Beck等人，“成人间充质干细胞的多谱系潜力”，科学第284期第2 - 3页，1999。视图:出版商的网站|谷歌学术
  4. D. J. Prockop，《骨髓基质细胞作为非造血组织的干细胞》，科学第276卷第2期5309页，71-74,1997。视图:出版商的网站|谷歌学术
  5. D. J. Prockop, C. A. Gregory和J. L. Spees，“细胞和基因治疗的一种策略:利用成体干细胞的力量修复组织，”美国国家科学院的诉讼程序号，第100卷。1，页11917-11923,2003。视图:出版商的网站|谷歌学术
  6. K. Tamama, V. H. Fan, L. G. Griffith, H. C. Blair，和a . Wells，“表皮生长因子作为骨髓来源间充质干细胞体外扩增的候选人”，干细胞，第24卷，第2期3，pp。686-695,2006。视图:出版商的网站|谷歌学术
  7. K. Tamama, C. K. Sen, and A. Wells，“通过阻断ERK/MAPK信号通路，骨髓间充质干细胞向平滑肌谱系分化”，干细胞与发育，第十七卷，第二期5，第897-908页，2008。视图:出版商的网站|谷歌学术
  8. T.Kinnaird，E. Stabile，M.S.Burnett和S.E.Pepstein，“骨髓衍生的细胞，用于加强抵押发育：机制，动物数据和初始临床经验”流通研究第95卷第1期4，pp。354-363,2004。视图:出版商的网站|谷歌学术
  9. S. Davani，A. Marandin，N.Mersin等，“间充质祖细胞分化为内皮表型，增强血管密度，改善大鼠细胞心肌成形术模型的心脏功能，”循环，卷。108，补充1，PP。II253-II258,2003。视图:谷歌学术
  10. L. C. Amado, A. P. Saliaris, K. H. Schuleri等人，“心肌梗死后异体间充质干细胞心肌内注射修复心脏”，美国国家科学院的诉讼程序，卷。102，没有。32，pp。11474-11479，2005。视图:出版商的网站|谷歌学术
  11. W. Dai，S.L.L.Hale，B. J.Martin等，“同种异体间充质干细胞移植在Postincarcted大鼠心肌中：短期和长期效应”循环，第112卷，第112期。2，pp。214-223,2005。视图:出版商的网站|谷歌学术
  12. M. F. Pittenger和B. J. Martin，“间充质干细胞及其作为心脏疗法的潜力”，流通研究第95卷第1期1，页9-20,2004。视图:出版商的网站|谷歌学术
  13. “间充质干细胞通过分化和血管生成促进伤口愈合，”吴宇宇，陈丽丽，P. G. Scott和E. E. Tredget，“间充质干细胞通过分化和血管生成促进伤口愈合，”干细胞，第25卷，第2期10, pp. 2648-2659, 2007。视图:出版商的网站|谷歌学术
  14. M. Sasaki，R. Abe，Y.Fujita，S.Ando，D.Onokuma和H. shimizu，中间充质干细胞被募集到受伤的皮肤中，并通过转移转化为多种皮肤细胞造成伤口修复。免疫学杂志，卷。180，没有。4，pp。2581-2587,2008。视图:谷歌学术
  15. A. Uccelli，L. Moretta和V.Pistoia，“健康和疾病中的间充质干细胞”自然评论免疫学，第8卷，第2期9, pp. 726-736, 2008。视图:出版商的网站|谷歌学术
  16. A. A. Mangi，N.Motey，D. Kong等人，“间充质干细胞用AKT改性，防止重塑和恢复梗塞心脏的性能，”自然医学，第9卷，第5期。9，PP。1195-1201,2003。视图:出版商的网站|谷歌学术
  17. A.Giordano，U. Galderisi和I. R. Marino，“从实验室替补席至患者的床头：有关间充质干细胞的临床试验的更新，”细胞生理学杂志第211期1，页27-35,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术
  18. K. H. Schuleri，A. J.Boyle，以及J. M. Hare，“心脏再生治疗的间充质干细胞”，“实验药理学手册， 不。180，pp。195-218，2007。视图:谷歌学术
  19. V.Falanga，S. Iwamoto，M. Chartier等，“自体骨髓培养的培养的间充质干细胞在纤维蛋白喷雾中递送在鼠和人皮肤伤口中，”组织工程，卷。13，不。6，PP。1299-1312,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术
  20. J.Ioners，D. W. Losordo和U.地理师，“茎和祖细胞的缺血性心脏病治疗：承诺，不确定性和挑战，”欧洲心脏杂志，卷。32，不。10，pp。1197-1206，2011。视图:出版商的网站|谷歌学术
  21. “间充质干细胞旁分泌因子可招募巨噬细胞和内皮细胞，并促进伤口愈合”，普罗斯一体，第3卷，第2期。4、Article ID e1886, 2008。视图:出版商的网站|谷歌学术
  22. T.Schinköthe，W.Bloch和A.Schmidt，“人类密封干细胞的体外分泌曲线”干细胞与发育，第十七卷，第二期1，页199-206,2008。视图:谷歌学术
  23. I. S. Shimada和J.L. Spees，“神经系统修复的茎和祖细胞：小问题，主要障碍和帕拉卡碱治疗的令人兴奋的机会”细胞生物化学杂志，第112卷，第112期。2，pp。374-380,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术
  24. M. Crisan, S. Yap, L. Casteilla等人，“多种人体器官间充质干细胞的血管周起源”，细胞干细胞，第3卷，第2期。3，页301 - 313,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术
  25. S. S. Kerpedjieva, D. S. Kim, D. J. Barbeau，和K. Tamama，“EGFR配体通过早期生长反应驱动多能基质细胞产生多种生长因子和细胞因子-1，”干细胞与发育，卷。21，不。13，pp。2541-2551,2012。视图:谷歌学术
  26. K. Tamama，H. Kawasaki和A. Wells，“表皮生长因子（EGF）处理对多电流基质细胞（MSCs）。可能提高MSC的治疗潜力，“Biomedicine＆Biotechnology杂志， 2010, vol. 1, p. 795385, 2010。视图:谷歌学术
  27. H. Agata, N. Watanabe, Y. Ishii等，“在无血清条件下培养人骨髓基质细胞进行骨组织工程的可行性和有效性”，生物化学与生物物理研究通讯，卷。382，没有。2，pp。353-358,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术
  28. F. Ng, S. Boucher, S. Koh等人，“PDGF, TGF-beta和FGF信号对间充质干细胞(MSCs)的分化和生长非常重要:转录谱可以识别在MSCs分化为成脂、成软骨和成骨谱系中重要的标记和信号通路。”血，第112卷，第112期。2，pp。295-307，2008。视图:谷歌学术
  29. L.Seedsbé，M.Krampera，H.Schrezenmeier，P. Bourin和R.Giordano，“临床应用的间充质干细胞”，vox sanguinis.第98卷第1期2，页93-107,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术
  30. V. H. Fan, K. Tamama, a . Au等，“栓系表皮生长因子为间充质干细胞提供生存优势，”干细胞，第25卷，第2期5，pp。1241-1251,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术
  31. A. Wells，“EGF受体”，国际生物化学和细胞生物学杂志，卷。31，不。6，pp。637-643，1999。视图:出版商的网站|谷歌学术
  32. A. I. Caplan，“为什么MSCS治疗性？新数据：新洞察力，“病理学杂志，卷。217，没有。2，pp。318-324,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术
  33. E. S. Silverman和T.Collins，“血管生物学的EGR-1介导的基因转录的途径”美国病理学杂志第154卷第1期3，第665 - 670,1999年。视图:谷歌学术
  34. G. Thiel和G. Cibelli，“锌指转录因子EGR-1的生死和死亡的调节”细胞生理学杂志第193卷第1期3，页287 - 292,2002。视图:出版商的网站|谷歌学术
  35. B. Christy和D. Nathans，“生长因子诱导蛋白ZIF268的DNA结合位点”，美国国家科学院的诉讼程序，卷。86，没有。22，pp。8737-8741,1989。视图:出版商的网站|谷歌学术
  36. F. fang，K.OOka，S.Bhattachya等，“早期生长反应基因EGR2（别名Krox20）是转化生长因子的新转录靶标 -β它在系统性硬化中上调，并介导促纤维化反应。”美国病理学杂志，卷。178，不。5，pp。2077-2090，2011。视图:出版商的网站|谷歌学术
  37. N. Le, R. Nagarajan, J. Y. T. Wang, T. Araki, R. E. Schmidt，和J. Milbrandt，“先天性低髓鞘化Egr2Lo/Lo神经的分析确定Sox2是雪旺细胞分化和髓鞘化的抑制剂，”美国国家科学院的诉讼程序，卷。102，没有。7，pp。2596-2601,2005。视图:出版商的网站|谷歌学术
  38. S. L. Lee, Y. Sadovsky, A. H. Swirnoff等人，“黄体生成素缺乏和雌性不育小鼠缺乏转录因子NGFI-A (Egr-1)，”科学，卷。273，没有。5279，pp。1219-1221，1996。视图:谷歌学术
  39. J. I. Suehiro, T. Hamakubo, T. Kodama, W. C. Aird, T. Minami，“血管内皮生长因子激活内皮细胞是由早期生长反应介导的-3”血，卷。115，没有。12，pp。2520-2532，2010。视图:出版商的网站|谷歌学术
  40. L. M. Khachigian，“早期生长反应-1心血管病理学病理学”，流通研究第98卷第1期2，页186-191,2006。视图:出版商的网站|谷歌学术
  41. E. D. Adamson和D. Mercola，“Egr1转录因子:在前列腺肿瘤细胞生长和存活中的多重作用”肿瘤生物学，第23卷，第2期。2，页93-102,2002。视图:出版商的网站|谷歌学术
  42. V. A. Street，C.L.Bennett，J。D.Goldy等，“Charcot-Marie-Tooth疾病1C中推定蛋白质降解基因Litaf /简单的突变”，“神经学，卷。60，否。1，pp。22-26,2003。视图:谷歌学术
  43. L. E. Warner, P. Mancias, I. J. Butler等人，“早期生长反应2 (EGR2)基因突变与遗传性髓系疾病有关。”自然遗传学，卷。18，不。4，pp。382-384,1998。视图:出版商的网站|谷歌学术
  44. M. Safford, S. Collins, M. A. Lutz等人，“Egr-2和Egr-3是T细胞激活的负调控因子，”自然免疫学，第6卷，第2期5，页472 - 480,2005。视图:出版商的网站|谷歌学术
  45. W. G. Tourtellotte和J. Milbandt，“Sensory Ataxia和Muscle Spindle在缺乏转录因子EGR3的小鼠中刺激，”自然遗传学，第20卷，第2期。1, 1998。视图:出版商的网站|谷歌学术
  46. J. C. Bonner，“PDGF的调节及其在纤维化疾病中的受体”，细胞因子与生长因子综述，卷。15，不。4，pp。255-273，2004。视图:出版商的网站|谷歌学术
  47. A. LEAK，“心肌纤维化的潜在治疗目标：TGFβ，血管紧张素，内皮，CCN2和PDGF，成纤维细胞活化的合作伙伴，“流通研究，卷。106，没有。11，PP。1675-1680,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术
  48. S. Barrientos, O. Stojadinovic, M. S. Golinko, H. Brem, M. Tomic-Canic，《伤口愈合中的生长因子和细胞因子》，伤口修复和再生，第16卷，第5期。5，pp。585-601,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术
  49. C. Beyer, J. H. Distler，和O. Distler，“酪氨酸激酶抑制剂是否有希望用于系统性硬化和其他纤维化疾病的治疗?”瑞士医疗每周， vol. 40, p. w13050, 2010。视图:谷歌学术
  50. J. Chen, J. K. Chen, K. Nagai等，“EGFR信号促进tgf -依赖的肾纤维化，”美国肾病学会杂志，第23卷，第2期。2，pp。215-224,2012。视图:谷歌学术
  51. J.L.Ingram和J.C.Bonner，“EGF和PDGF受体酪氨酸激酶作为慢性肺病的治疗靶标”当前分子医学，第6卷，第2期4, pp. 409-421, 2006。视图:出版商的网站|谷歌学术
  52. S.Bhattacharyya，J.L.Sargent，P. du等，“Egr-1诱导与系统性硬化相关的突触损伤/修复基因程序”普罗斯一体，第6卷，第2期9、Article ID e23082, 2011。视图:谷歌学术
  53. J. Kumbrink, K. H. Kirsch和J. P. Johnson，“EGR1, EGR2和EGR3激活它们的副调节因子NAB2的表达，在神经外胚层和上皮来源的细胞中建立一个负反馈回路。”细胞生物化学杂志号，第111卷1，页207-217,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术
  54. E. A. Feingold，P. J. Good，M. S. Guyer等，“DNA元素的编码（百科全书）项目”，科学，卷。306，没有。5696，pp。636-640,2004。视图:出版商的网站|谷歌学术
  55. E. A. Feingold，P. J. Good，M. S. Guyer等，“DNA元素百科全书（编码）的用户指南”，PLOS生物学，第9卷，第5期。4，2011年e1001046，2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术
  56. K. R. Rosenbloom，T.R.Dreszer，J.C.Long等，“在UCSC基因组浏览器中编码全基因组数据：更新2012，”核酸研究， vol. 40, pp. D912-D917, 2012。视图:谷歌学术
  57. L. R. Meyer, A. S. Zweig, A. S. Hinrichs等人，“UCSC基因组浏览器数据库:扩展和更新，2013，”核酸研究．在出版社。视图:谷歌学术
  58. G. C. Gurtner, S. Werner, Y. Barrandon, M. T. Longaker，《伤口修复与再生》，自然第453期7193页，第314-321页，2008。视图:出版商的网站|谷歌学术
  59. P. Martin，“伤口愈合 - 瞄准完美的皮肤再生，”科学第276卷第2期5309，第75-81,1997。视图:出版商的网站|谷歌学术
  60. c·k·森(C. K. Sen)的《伤口愈合的要点:让氧气存在》(Wound healing essentials: let there be oxygen)，伤口修复和再生，第十七卷，第二期1，pp。1-18,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术
  61. H. F.Vorak，“血管生成：更新2005”，血栓形成和呼吸杂志，第3卷，第2期。8，页1835-1842,2005。视图:出版商的网站|谷歌学术
  62. K. Tamama和S. S. Kerpedjieva，“通过多电像基质细胞/间充质干细胞（MSCs）分泌的多种生长因子和细胞因子加速伤口愈合，”伤口护理的进展，卷。1，不。4，pp。177-182,2012。视图:谷歌学术
  63. M. Simon和B. Keith，“氧气可用性在胚胎发育和干细胞功能中的作用”自然评论分子细胞生物学，第9卷，第5期。4，pp。285-296,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术
  64. H. Tian，S.L.Mcknighd和D.W.W. Russell，“内皮PAS结构域蛋白1（EPAS1），在内皮细胞中选择性地表达的转录因子”基因和发展，第11卷，第5期。1，第72-82页，1997。视图:谷歌学术
  65. M. S. Wiesener，J.S.Jürgensen，C. Rosenberger等，“在不同器官的不同细胞群中普遍缺氧诱导的HIF-2α的诱导表达”，“FASEB Journal.，第十七卷，第二期2，页271 - 273,2003。视图:谷歌学术
  66. K. Tamama, H. Kawasaki, S. S. Kerpedjieva, J. Guan, R. K. Ganju, and C. K. Sen，“缺氧条件下多电位基质细胞中缺氧诱导因子亚基的不同作用”，细胞生物化学杂志，第112卷，第112期。3, pp. 804-817, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学术
  67. K. Tamama，D. Kim和S.S.Kerpedjieva，“缺氧介导的分子机制增强了体外膨胀，增强自我更新以及间充质干细胞的增加的治疗潜力”缺氧的原因，类型和处理，D.Vordermark，Ed。，Nova Science，Hauppauge，Ny，USA。视图:谷歌学术
  68. P. R.Crisostomo，Y.Wang，T.A.Marlel，M. Wang，T. Lahm和D.R.Meldrum，“由TNF刺激的人间充质干细胞α.，LPS或缺氧通过NF产生生长因子κ..B-但不是JNK依赖机制，“美国生理学杂志，卷。294，不。3，PP。C675-C682,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术
  69. R. DAS，H.JAHR，G. J.Van Osch和E.Farrell，“缺氧在骨髓衍生的间充质干细胞中的作用：再生医学方法的考虑因素”组织工程B.，第16卷，第5期。2，页159-168,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术
  70. L. A. Mylotte, A. M. Duffy, M. Murphy等人，“代谢灵活性允许间充质干细胞在缺血环境中存活”，干细胞第26卷第2期5, pp. 1325-1336, 2008。视图:出版商的网站|谷歌学术
  71. H. Okuyama, B. Krishnamachary, Y. F. Zhou, H. Nagasawa, M. Bosch-Marce, and G. L. Semenza, “Expression of vascular endothelial growth factor receptor 1 in bone marrow-derived mesenchymal cells is dependent on hypoxia-inducible factor 1,”生物化学杂志，卷。281，不。22，pp。15554-15563，2006。视图:出版商的网站|谷歌学术
  72. I.Rosová，M. Dao，B.Capoccia，D. Link和J.A.NOTNA，“缺氧预处理导致人间充质干细胞的动力增加和改善治疗潜力。”干细胞第26卷第2期8，页2173-2182,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术
  73. S. W. Song, W. Chang, B. W. Song等，“缺氧间充质干细胞需要整合素连接激酶来加强细胞与缺血心肌的粘附，”干细胞，卷。27，不。6，PP。1358-1365,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术
  74. Xu R.， J. Chen, X. Cong, S. Hu, X. Chen，“Lovastatin通过激活PI3K/Akt和ERK1/2来保护间充质干细胞抵抗缺氧和血清剥夺诱导的凋亡，”细胞生物化学杂志，卷。103，没有。1，pp。256-269,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术
  75. 朱伟，陈建军，丛晓霞，胡树和陈晓霞，“缺氧和血清剥夺诱导间充质干细胞凋亡”，干细胞，第24卷，第2期2，页416-425,2006。视图:出版商的网站|谷歌学术
  76. Y.Rong，F. Hu，R.Huang等，“早期生长反应基因-1通过缺氧诱导因子-1独立机制来调节缺氧诱导的胶质母细胞瘤组织因子的表达因子。癌症研究，卷。66，没有。14，pp。7067-7074，2006。视图:出版商的网站|谷歌学术
  77. S. F. Yan，J. Lu，Y.S.Zou等，“缺氧相关诱导早期生长反应-1基因表达”生物化学杂志，卷。274，没有。21，PP。15030-15040,1999。视图:出版商的网站|谷歌学术
  78. G. F. Pierce，《糖尿病患者伤口的炎症:时空连续体确实很重要》美国病理学杂志，卷。159，没有。2，pp。399-403，2001。视图:谷歌学术
  79. M. Schaffer，M. Witte和H. D. Becker，“用于研究慢性伤口缺血的模型”，国际下肢伤口杂志，卷。1，不。2，pp。104-111,2002。视图:谷歌学术
  80. S. Willenborg，J.膝腹，R.Ranjan，T.Krieg，以及S. Eming，“慢性伤口和炎症”创面愈合协会年鉴(WHSYB) -创面护理进展， C. K. Sen, Ed.， Mary Ann Liebert, New Rochelle, NY, USA, 2010。视图:谷歌学术
  81. M. Wu, D. S. Melichian, M. De La Garza et al，“早期生长反应转录因子Egr-1在组织纤维化和伤口愈合中的重要作用”，美国病理学杂志第175期3，第1041-1055页，2009。视图:出版商的网站|谷歌学术
  82. B. Février和G. Raposo，“外泌体:胞内体衍生的囊泡运送细胞外信息，”细胞生物学目前的意见，第16卷，第5期。4，pp。415-421,2004。视图:出版商的网站|谷歌学术
  83. H. Valadi，K.Ekström，A.Bossios，M.Sjöstrand，J.J. Lee和J.O.Lötvall，Exosome介导的MRNA和MicroRNA的转移是细胞之间的新型遗传交换机制，“自然细胞生物学，第9卷，第5期。6，页654-659,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术
  84. R. W. Yeo，R.C.Lai，B.张等人，“间充质干细胞：药物递送的高效批量生产商”高级药物送货评论．在出版社。视图:谷歌学术
  85. “间充质干细胞外泌体:一种新的以干细胞为基础的心血管疾病治疗方法”再生医学，第6卷，第2期4，PP。481-492，2011。视图:出版商的网站|谷歌学术
  86. S. Bruno，C.Grange，M.C.Deregibus等，“间充质干细胞衍生的微泡免受急性管状损伤”美国肾病学会杂志，第20卷，第2期。5，PP。1053-1067，2009。视图:出版商的网站|谷歌学术
  87. F. Collino，M.C.Deregibus，S.Bruno等，“来自成人人骨髓和组织特异性间充质干细胞梭中的米兰斯的梭菌，”普罗斯一体，卷。5，不。7，图101803，2010。视图:出版商的网站|谷歌学术
  88. R.C.Lai，F.Arslan，M.M. Lee等，“Exosome由MSC分泌，减少了心肌缺血/再灌注损伤，”干细胞研究，第4卷，第4期。3，页214-222,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术
  89. S. Tomasoni, L. Longaretti, C. Rota等人，“通过外泌体转移生长因子受体mRNA揭示间充质干细胞的再生效应，”干细胞与发育．在出版社。视图:谷歌学术

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