SCI 干细胞国际 1687 - 9678 1687 - 966 x Hindawi出版公司 428403年 10.1155 / 2012/428403 428403年 评论文章 早期生长反应基因信号支持的间充质干细胞旁分泌能力强 Tamama Kenichi Barbeau 多米尼克·J。 Iso Yoshitaka 病理学系 匹兹堡大学医学院的 匹兹堡 PA 15261 美国 pitt.edu 2012年 6 12 2012年 2012年 16 10 2012年 21 11 2012年 2012年 版权©2012 Kenichi Tamama和多米尼克·j·Barbeau。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

msc提供一种很有前途的方法,细胞疗法通过他们的伤口愈合和组织再生的特性。最初,msc在伤口愈合中的作用被认为是与他们多能——但现在承认,msc调解愈合过程通过旁分泌能力强。EGF促进 在体外在不改变multipotency扩张msc。我们之前的数据表明,分子机械基础msc的旁分泌能力强是表皮生长因子受体下游信号,我们专注于转录因子EGR1 EGR2。证据表明EGR1调节血管生成和纤维发生的因素在msc、生产和EGFR-EGR1-EGFR配体自分泌环是一个潜在的机制支持他们通过EGR1强有力的旁分泌机制。EGR2似乎调节免疫调节分子的表达。慢性缺血性无法愈合的伤口,炎症和纤维化,以及这些伤口的缺氧微环境可能妥协msc的伤口愈合的特性 在活的有机体内通过上调EGR1的纤维发生的影响和表达下调EGR2 immuno-modulatory效果。因此,这些转录因子可以优化细胞疗法的潜在目标。进一步的研究 在体外需要了解msc的旁分泌机制,优化有效的细胞治疗的工具。

 1。msc的概述

成人骨髓multipotential基质细胞或间充质干细胞(msc)多功能细胞能够分化成多种细胞谱系,如骨细胞、脂肪细胞、软骨细胞( 1- - - - - - 7]。因为他们的强大组织再生,伤口修复和免疫调节作用,细胞疗法与msc是高度承诺对再生医学领域的各种疾病和免疫学 8- - - - - - 15]。

MSC-based疗法被证明加速伤口修复过程在各种动物模型和试验临床研究包括肢体缺血和冠状动脉疾病( 8- - - - - - 14, 16- - - - - - 19]。然而,有益结果干细胞/祖细胞疗法的最初的小规模临床研究没有被随后的随机对照试验,再现强烈表示 细胞治疗的迫切需要进一步的优化( 20.]。

最初,这些细胞被简单地视为细胞块补给再生和修复组织通过multidifferentiation潜能;然而,现在普遍认为,msc的旁分泌能力强,各种生物活性分子如血管内皮生长因子(VEGF)和吲哚胺dioxygenase-1 (IDO1)中扮演着重要角色在MSC-based疗法操作( 8, 15, 21- - - - - - 23]。实际上,msc,驻留在血管周的空间( 24),可以被视为旁分泌运载工具。强大的旁分泌的分子机制的理解机械的msc可以导致新的治疗目标的识别和最大化immuno-modulating、伤口愈合和组织再生的影响MSC-based疗法( 25]。

 2。表皮生长因子受体信号的角色在msc

在体外MSC扩张与动物部分流artificially-defined文化传媒是理想的MSC准备临床使用的安全性最大化MSC-based疗法( 26- - - - - - 29日]。识别关键的分子因素 在体外MSC扩张和理解MSC的旁分泌能力强的分子机制提供重要的知识 在体外MSC扩张不使用任何动物成分,同时保持MSC的旁分泌功能。此外,先进的知识分子调控血管生成的促有丝分裂的,纤维发生的,和免疫调节特性将允许个性化属性的MSC准备最适合个体病人的临床需求。

我们先前表明,表皮生长因子(EGF)可用于 在体外在不影响其multidifferentiation潜力(MSC扩张 6, 30.]。此外,EGF刺激提高了多种生长因子和细胞因子的生产包括VEGF、肝细胞生长因子(HGF) Heparin-binding表皮生长因子生长因子(HBEGF)和白细胞介素- 6(白细胞介素6)[ 25, 26]。这些数据表明,EGF可用于 在体外MSC扩张和增强他们的旁分泌功能。

表皮生长因子受体(EGFR)是一个原型的酪氨酸激酶受体广泛表达于多种细胞包括msc ( 25, 26]。绑定的表皮生长因子受体配体如EGF、HBEGF,或amphiregulin(沙土荒漠)、表皮生长因子受体发生二聚作用,通过其内在的自身磷酸化酪氨酸激酶活性和激活许多信号通路包括蛋白激酶C (PKC)通路和p42/44增殖蛋白激酶(MAPK)途径 6, 25, 26, 31日]。

基于我们之前的研究( 6, 26),我们推测分子机械支持msc的旁分泌能力强应该位于表皮生长因子受体下游信号,我们分析了公开的微阵列数据库(GSE9451)是否转录因子调节生长因子和细胞因子的表达表皮生长因子受体下游信号差异表达在人类髂骨髓msc和人类皮肤成纤维细胞,另一种类型的间充质细胞类似于msc但分化和旁分泌能力降低。我们的分析表明, 早期生长反应genes-1 2和3 (EGR1-3)msc在更高水平的表达比成纤维细胞(表吗 1)[ 25]。高基线表达EGR1-3 msc可能反映了msc在文化的激活状态,所显示凯普兰( 32]。 苛刻的编码一个锌指转录因子(TF)的活动主要是调节基因转录水平,和基因表达调节响应各种生长因子和细胞因子,如表皮生长因子(EGF)。一旦诱导,egr调节各种生长因子的基因表达,细胞因子,其同源受体,和其他生物活性分子( 25, 33, 34]。

EGR1-3基因表达在人类主要的成纤维细胞(的边后卫)和人类原始间充质干细胞(msc)从GEO数据库(GSE9451)。 EGR1数据发布之前( 25]。基因表达在任意给定的单位。

的边后卫 msc P价值
EGR1 325.5 1223.8 0.002
EGR2 4.1 50.1 0.024
EGR3 5。7 64.7 < 0.001
3所示。可能的角色的EGR1-3 msc

尽管EGR1-3高度保守的dna结合域和分享守恒的锌指dna结合蛋白序列( 35),每个EGR是由不同的信号通路;例如,PKC抑制剂bisindolylmaleimide我(BIM)弱抑制EGR1感应 25),但适度抑制EGR2诱导和完全废除EGR3诱导msc(未发表的数据)。此外,每个EGR赋予功能,在很大程度上是独特的从对方 36- - - - - - 39]。在EGR1-3 EGR1是研究最多的,它提出了多个角色。例如,EGR1被确定为一个关键的分子导致动脉粥样硬化的发展,急性血管损伤后内膜的增厚,缺血性病理,血管生成,同种异体移植物排斥反应,心脏肥大( 33, 40]。EGR1可以促进肿瘤的进展,但与此同时,它可以作为一个肿瘤抑制或proapoptotic调节器( 34, 41]。EGR2是髓鞘形成的关键调节器在后脑发展的神经系统和 37, 42, 43]。也确定为纤维化发展的积极的监管机构( 36)和负调节T细胞激活( 44]。EGR3也发现在肌梭的形成至关重要 45)和内皮细胞激活的关键调节器由VEGF ( 39]。

生物的角色egr在msc在只有少数研究包括我们的[ 25]。在这项研究中,我们发现表皮生长因子受体(EGFR)配体是最强烈的诱导物之一 EGR1表达在我们评估的各种生长因子和细胞因子。msc EGF刺激后, EGR1强烈和瞬变感应MAPK细胞外signal-regulated激酶(MEK)抑制剂敏感的方式。EGR1信号依次移植生长因子和细胞因子包括表皮生长因子受体配体HBEGF和沙土荒漠在msc。这些数据表明存在一个自分泌环EGFR-EGR1-HBEGF /沙土荒漠轴。此外,HBEGF抑制剂CRM197减少的表达 沙土荒漠、VEGF、白血病抑制因子(生活), 白介素11 (IL11)诱导的PKC激活佛波醇酯,可能通过抑制HBEGF自分泌的循环。因此,尽管绑定的表皮生长因子受体配体表皮生长因子受体EGFR和差别最终会导致对这些关闭的表皮生长因子受体信号 31日),EGR1还是多个信号通路的功能作为收敛点,和EGFR-EGR1轴可以作为分子机械支持msc的旁分泌能力强,至少在选择上述生长因子和细胞因子(图 1)。

的角色EGR1 EGR2信号和自分泌环与表皮生长因子受体和PDGFR配体生产选择生物活性分子在msc。(缩写:CTGF,结缔组织生长因子;表皮生长因子、表皮生长因子;表皮生长因子受体、表皮生长因子受体;苛刻的,早期生长反应基因;HBEGF heparin-binding表皮生长因子,生长因子;IDO1,吲哚胺dioxygenase-1;IL1B interleukin-1beta;白细胞介素6、白细胞介素- 6;生活,白血病抑制因子; PDGFA, platelet-derived growth factor-A; PDGFB, platelet-derived growth factor-B; PTGS2/cox2, prostaglandin-endoperoxide synthase 2/cyclooxygenase-2; TGFB1, transforming growth factor-beta1; VEGFA, vascular endothelial growth factor-A).

另一个可能的自分泌环存在涉及血小板衍生生长因子(PDGF),既是PDGF-AA PDGF-BB上调 EGR1和基因表达 PDGFA和 PDGFB依赖于EGR1(图 1)[ 25]。但PDGF-AA和PDGF-BB不诱导EGR1 EGF一样强烈,和PDGFA和PDGFB表情不是HBEGF一样高。因此,我们推测PDGF-EGR1自分泌环没有强烈的贡献者msc的旁分泌机制作为EGFR-EGR1自分泌循环。

除了 PDGFA HBEGF,沙土荒漠, PDGFB,我们的发表和未发表的数据还显示,EGR1调节基因的表达 结缔组织生长因子(CTGF)和 转化生长因子1 (TGFB1)在msc ( 25]。尽管沙土荒漠HBEGF PDGFA PDGFB, CTGF可能促进血管生成和有丝分裂发生,这些因素可以提高纤维发生的TGFB1 [ 46, 47),因此,这群分子也可以分为纤维发生的( 48- - - - - - 51]。这是在协议与最近的一项研究显示,EGR1也确定为一个关键因素在硬皮病患者皮肤成纤维细胞和纤维发生系统性硬化症( 52]。在其他细胞类型,EGR1报道规范以外的各种生长因子和细胞因子的覆盖在这项研究[ 25];因此,我们推测,可能EGFR-EGR1轴调节的表达这些因素在msc。

我们正在积累数据的角色EGR2 msc。我们的未发表的数据显示,EGR2信号调节分子的表达包括 白细胞介素- 6(白细胞介素6)IDO1,生活,和 前列腺素内过氧化物合成酶2 / cyclooxygenase-2 (PTGS2 / cox2),所有这些调解免疫调节msc(图的性质 1)[ 15]。EGR3信号在msc的作用还不清楚。

在TRANSFAC数据库研究中,EGR1-3有多个共识EGR-binding元素在他们的推动者(数据未显示)和调节彼此积极以及消极的表达特异性的方式( 53]。事实上,直接观察EGR1绑定的假定的推动者 EGR1-3在编码数据库( 54- - - - - - 56)可以在UCSC基因组浏览器( 57),和我们的初步结果显示直接EGR1绑定的假定的推动者 EGR1-3染色质免疫沉淀反应定量PCR (ChIP-qPCR)化验(数据没有显示)。此外,EGR3抑制核增加 EGR1感应(数据没有显示)。这些数据表明可能存在的交互在人类EGR1-3 msc。

这些发现,总体而言,不同于其他类型的细胞或器官获得的结果上面列出。根据我们最近的数据,我们推测,egr是关键分子开关调节纤维发生的,血管生成,msc和免疫调节特性,我们可以目标EGR1和EGR2最大化的有利影响MSC-based疗法对各种疾病的治疗方法包括,但不限于,长期无法愈合的伤口,缺血性疾病,免疫介导性疾病( 32]。

其他各种刺激可以诱发 EGR1-3并改变苛刻的信号 。例如,肝细胞生长因子(HGF)和interleukin-1beta (IL1B)强烈诱导msc的EGR1-3 [ 25]。由于这些信号分子也参与伤口修复和组织再生 58, 59),他们可能功能增强EGR信号在伤口微环境(图msc 1)。

 4所示。缺氧微环境和苛刻的信号

伤口修复和组织再生方面发挥不可或缺的作用对人类维持生命。它也被认为是一个最复杂的生物过程,包括各种类型的细胞和生物活性分子作用以成熟的方式。正常的伤口愈合过程发生在三个不同的,但重叠阶段:炎症、新组织的形成,和重构 58),以及任何逮捕这些过程导致的形成慢性无法愈合的伤口。

血管并发症可导致伤口如缺血性冠状动脉疾病,以及组织损伤或破坏的直接结果。结果缺血的一个主要原因是逮捕了伤口修复和组织再生过程,由于氧气和其他营养物质的供应有限妥协在受伤的网站和细胞功能损害这些过程( 60]。治疗性血管生成恢复血液供应这些缺血性损伤和促进创伤修复和组织再生。地方政府单一的血管新生因子VEGF等显示只有有限的好处 61年),这表明多种生长因子和细胞因子的政府,而不是single-specific生长因子,需要实现的功能通过neoangiogenesis脉管系统( 62年]。msc产生多种生长因子和细胞因子以协调的方式,以应对环境因素;因此,MSC-based疗法可能是一个很有前景的解决方案。

的微环境无法愈合的伤口,需要治疗的干预措施,诸如MSC-based疗法治疗,主要是缺氧造成的损害血液供应和血管生成(不足 60]。缺氧本身激活各种细胞内信号在缺氧诱导因子(HIF)端依赖和HIF-independent礼仪 63年]。HIF是主人的转录因子调节通过绑定到数百个基因的表达诱导响应元件(一定是)对缺氧的反应。低氧诱导因子包括既定的表达 β亚基(HIF-1 β)和监管 α亚基(HIF-1 α和HIF-2 α),这是稳定对缺氧的反应。相比之下,无所不在地HIF-1表示 α,HIF-2的表达 α仅限于某些细胞类型如血管内皮细胞和不如HIF-1特征 α( 64年, 65年]。msc表达HIF-2 α除了HIF-1 α( 66年, 67年]。

我们之前和其他人发表在缺氧或缺氧的影响启动MSC生存,血管生成因子生产由MSC, 在体外MSC扩张( 66年, 68年- - - - - - 75年),但hypoxia-mediated EGR信号改变的分子机制还没有研究除了EGR1,据报道是调节胶质母细胞瘤细胞的缺氧,单核细胞、肝癌细胞HIF-1-independent方式( 76年, 77年]。一致地, EGR1是调节缺氧的msc(未发表的数据),因此,在msc EGR1信号可能会进一步提高缺氧微环境。持久和过度的炎症是另一种慢性伤口愈合的病理生理特征( 78年, 79年),和过度的炎症也会引起纤维化和瘢痕 80年]。EGR1-mediated ECM形成伤口愈合(应该是一个关键的一步 81年),但缺氧会导致过度激活EGR1信号,这可能会进一步促进纤维化形成慢性伤口。

我们的数据还显示,低氧暴露减少 EGR2和 EGR3诱导和表达自己的目标分子在msc。有趣的是,HIF-2 α似乎间接的减少 EGR2感应,至少部分;然而,低氧诱导因子的减少的作用 EGR3归纳出现最小。根据这些数据,我们推测,缺氧改变EGR2和EGR3信号在msc和可能减少免疫调节特性的msc缺氧微环境如无法愈合的伤口。msc的免疫调节特性可能是通过破坏可能是次优的 EGR2诱导的微环境,从而减少整个伤口修复和组织再生属性msc的缺氧微环境如慢性无法愈合的伤口,因为持续的炎症会促进其修复过程的逆转( 80年]。

 5。液

最近,液或微泡被认为是细胞间通讯的另一种机制( 82年]。液膜微泡(40 - 100 nm直径)释放到细胞外空间通过与细胞膜exocytic多泡核内体的融合( 82年]。除了蛋白质和脂质成分,rna负责exosome-mediated细胞间通信( 83年]。

液调解一些msc的旁分泌作用?msc被证明是强大的生产者液( 84年];事实上,10%的总蛋白存在于MSC-conditioned媒体估计来自液( 85年]。msc被证明通过外来体起到organ-protective作用[ 84年, 86年- - - - - - 89年]。此外,MSC-derived液似乎调解msc的一些免疫调节作用[ 84年]。然而,一些报告显示RNA组件,不是蛋白质成分,调解的作用MSC-derived液( 86年, 89年]。因此,液会调解一些msc的旁分泌作用,但液的精确作用在很大程度上仍未知。

 6。结论

理解MSC的强有力的旁分泌机制应该提供分子靶点优化MSC的个性化个体病人的准备工作。我们之前的数据表明EGR1和EGR2促有丝分裂的在生产上发挥了关键作用,血管生成和免疫调节因子在msc。

EGR1函数作为血管生成的分子开关,在msc生产促有丝分裂的,纤维发生的因素。EGFR-EGR1-HBEGF /沙土荒漠自分泌环是一个潜在的机制支持他们强大的旁分泌机制通过EGR1信号( 25]。EGR2似乎函数作为免疫调节分子的分子开关在msc。尽管与各种生长因子和细胞因子诱导EGR1-3刺激 在体外不一定,可能反映了msc的苛刻的反应在严酷的微环境 在活的有机体内如缺血性病变。我们的数据表明,低氧暴露减少的感应 EGR2在培养的msc,表明缺氧微环境 在活的有机体内可能会妥协msc的免疫调节行为减少EGR2信号。

通过了解他们的不同的角色在各种生长因子和细胞因子的调控,egr技术可以提供一个机制来改变msc的伤口愈合和组织再生功能 在体外启动之前,病人和/或分子靶向治疗 在活的有机体内,因此,我们建议EGR1 EGR2可以潜在的分子目标最大化msc的旁分泌功能。进一步 在体外研究,以阐明分子机械基础egr的旁分泌能力仍需要MSC-based细胞疗法的好处最大化。

 承认

本文制备得到了内部基金从病理学系,匹兹堡大学(K.T.)。

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