细胞重新编程,IPS的局限性,在牙科生物工程和克服策略

文摘

诱导多能干细胞的采购,或“诱导多能性”细胞,从成年动物细胞分化有可能改变未来的医学,在重组“诱导多能性”细胞可用于修复流感传染组织需求。IPS细胞技术的潜力是巨大的,但这将是必要的改进方法为“诱导多能性”细胞生成和精确地评估每个克隆和subclone IPS细胞的安全性和有效性。此外,知识的当前状态“诱导多能性”细胞建议其再生性能研究是进行适当的组织和器官系统,允许一个安全的评估这些重组细胞的长期行为。在本文中,我们讨论细胞重编程的机制,目前技术上的限制其使用“诱导多能性”细胞的人体组织工程,和可能性来克服他们的牙齿再生的具体情况。

1。细胞去分化和多能性

细胞去分化基础生物学的重要问题,如组织再生和克隆,意味着细胞撤出一个给定的分化癌状态,授予多能性状态。多能性在活的有机体内属于早期胚胎的细胞可以产生所有的组织器官。胚胎干细胞(ESC)胚胎植入前的embryo-derived细胞有三个属性:自我更新,多能性和主嵌合体形成(1]。胚胎干细胞是无价的工具组织形成的机制研究。在体外在胚胎干细胞多能性可能会保持,这是从胚胎囊胚内细胞团的阶段。胚胎干细胞已经证明了长寿文化通过保持未分化状态的至少80通道。此外,如果ES细胞培养与适当的营养,这些细胞可能会引起身体的所有细胞类型,包括多功能胚细胞,和他们的后代可以成为组织的集成,采用细胞在这个新组织的性格和行为的环境。然而,也有严重的问题与人类胚胎干细胞的使用有关。(我)他们obtention涉及操纵人类胚胎,因此严重的法律和伦理问题2]。(2)如果移植病人的细胞基因的细胞不同,后者的免疫系统可能会拒绝和破坏这些细胞,患者将终身免疫抑制剂。(3)多能干细胞(SCs)提供一个安全问题,因为他们可能形成肿瘤。当这些细胞被移植的未分化状态,它们形成畸胎瘤、肿瘤来源于三个胚芽层。目前,唯一的方法来确保畸胎瘤不形式是胚胎干细胞分化,为所需的细胞类型丰富,屏幕上出现的未分化细胞(3]。

前两个这些问题可以避免使用去分化的体细胞来获得自体多能干细胞系“病人具体”。在哺乳动物体细胞去分化的能力被保留,和重组技术为多能SCs的生成提供了两种策略从成人分化细胞。(1)体细胞核转移计价(SCNT)也被称为“治疗性克隆”或核克隆(NC):一个标志在这个领域的研究发生在1996年的诞生多莉、克隆的羊由一个成年人有区别的细胞核转移到一个无核的未孕卵母细胞(4]。这个突破性的发现明显,甚至体高度分化的细胞保留固有能力恢复到受精卵状态,从而提供一个潜在的无穷无尽的胚胎干细胞的来源。(2)动物细胞分化的多能细胞重新编程的一代,被称为诱导多功能SCs,或“诱导多能性”细胞:一个出生后十年多莉,另一个决定性的发现带来了“诱导多能性”细胞的出现转基因表达的仅仅是四个转录因子在成年体细胞老鼠细胞,即Oct3/4、Sox2 Klf4,和原癌基因(5]。这个协议也曾与成人细胞,使用OCT3/4、SOX2 KLF4,和原癌基因(6]或OCT-4、SOX-2 LIN28,和NANOG(7]。

体细胞核转移(SCNT)包括去除卵母细胞的核之后,替换以来自成年体细胞核(8]。SCNT有局限性;除了严重的伦理问题周围的人类胚胎的克隆为研究[9捐赠),缺乏新鲜成熟的人类中期ii卵母细胞的高质量的研究是一个重大的障碍10]。目前,整个复制过程的效率很低,大部分来自动物克隆胚胎植入后无法生存(11]。目前,SCNT在医学上的应用已经停止的过程的无效,底层机制,缺乏知识和伦理问题(12]。然而,核移植已经表明,所有的基因要求创建一个完整的器官分化细胞的细胞核中,可以激活在暴露于重组因子存在于卵母细胞(13]。此外,SCNT是一个强大的工具来探测细胞的发育潜力,从这些结果和主要结论是,开发实施可逆的表观遗传而不是不可逆的遗传学改变基因组在细胞分化[14]。然而,一代的胚胎直接从胚胎干细胞通过四倍体胚胎互补已经成为一个受欢迎的方式代替SCNT。

体细胞胚胎干细胞可以通过融合重组,和高桥和山中得出结论,ES细胞含有诱导多能性的因素,而这些因素也有可能参与了胚胎干细胞的多能性的维护。基于这一假设,他们显示异位表达的转录因子定义足以重组小鼠胚胎成纤维细胞和成年后成纤维细胞多能精原细胞retroviral-mediated转导的四个转录因子Oct3/4,Sox2,原癌基因,和Klf-4,在西文文化条件下5]。指定的“诱导多能性”细胞,这些细胞具有胚胎干细胞的形态和生长特性和表达ES标记基因。“诱导多能性”细胞的裸鼠皮下移植导致畸胎瘤。“诱导多能性”细胞注入胚泡有助于嵌合体。“诱导多能性”细胞无限增殖在体外维护他们的多能性。过度的细胞能够形成成人嵌合体生成的四个因素和生成功能的生殖细胞(15- - - - - -18]。人类“诱导多能性”细胞,产生的表达Oct-4, Sox-2,原癌基因,和Klf-4或Oct-4,Sox-2 Nanog,和Lin-28,非常类似于人类胚胎干细胞(19]。然而,争议存在的差异基因表达谱(ES和IPS细胞基因签名)20.,21]。与此一致的是,“诱导多能性”细胞显示减毒潜在的分化与胚胎干细胞相比,(22,23]。

重组策略的主要限制是使用有害病毒基因组整合提供转基因重组因素。大多数“诱导多能性”细胞是由病毒载体,如逆转录病毒(5和慢病毒24),重组因素整合到宿主基因组,增加肿瘤形成的风险。剩余的综合推导后的转基因“诱导多能性”细胞是非常不可取的。诱导重编程使用的四个因素是严格说来致癌基因,因此这意味着癌症表型转换的风险。有大量的理由,核重编程的过程virus-assisted因子在细胞基因组中插入会增加致癌的风险(25]。支持,重组效率的增加主要在细胞p53肿瘤抑制基因的报废(26,27]。这高致癌的风险在很大程度上(但不完全,集成相关的cmyc转基因产品(28,29日]。

替代基因运载系统因素包括nonintegrating腺病毒(30.),质粒转染(31日),doxycycline-inducible可割取的piggyBac(PB)转座子系统(32],nonintegrating游离向量(33]。另一个不同的策略包括交付重组蛋白而不是基因进入细胞重新编程(34,35]。其他人已经探讨了诱导重编程的化学刺激和筛选/选择有效的小分子,从而减少因素的数量送到细胞(36]。使用后一种方法,有成功的试验来生成“诱导多能性”细胞的重编程因子(只有一个OCT-4在多功能神经SC (37),从毛囊毛乳头细胞(38]。最初的四个因素确定现在可以替换不同的因素或某些小分子,但最初的发现一组因素required-holds是正确的,和某些关键基因等因素OCT-4不能省略。

可能性获得IPS细胞的前景带来了巨大希望未来组织工程再生疗法通过细胞移植,因为这些新的多能细胞绕过传统的两个主要问题与人类多能SCs的来源:严重的伦理问题需要操作引发的人类胚胎,和拒绝的可能性移植细胞的宿主免疫系统。然而,感应的致癌作用仍然是一个悬而未决的威胁。IPS细胞技术的潜力是巨大的,但这将是必要的改进方法为“诱导多能性”细胞生成和精确地评估每个克隆和subclone IPS细胞的安全性和有效性。有必要进行一个详细的细胞和分子研究体细胞在发展多能状态(39]。许多方面仍有待澄清,因为细胞重编程过程的效率肯定很低(40]。

2。组织工程和“诱导多能性”细胞:定义和一般概念

组织工程的目标是产生组织生活,可以用于恢复一些器官的功能(41]。从使用生物材料、组织工程进展可能修复或替换受损或病变组织,使用控制三维支架的细胞可以播种前植入(42]。器官短缺和次优假肢或生物材料进行维修或替换病变或破坏人体器官和组织的主要动机是提高研究新兴领域的组织工程再生医学(43- - - - - -45]。而骨等组织或皮肤能有效修复一个小伤给足够的时间,许多心肌等组织,软骨,和神经组织不正常再生不干预(46]。

多能SC来源的可用性增加了极大的潜力在医学和细胞疗法在疾病的治疗开辟了新的视角(47,48]。IPS细胞增殖并诱导分化为特定的细胞类型,可以播种和选定的细胞在一个特定的模具或脚手架和培养在体外。支架(天然或合成)可能是由聚合物、金属、陶瓷、复合材料(49,50]。生物反应器用于支架上的细胞生长,直到组织或器官充分发展(41]。细胞在文化可以扩展,然后reimplanted在病人51,52)(图1)。细胞可以来自同一个体(自体)或同一物种,而是来自一个不同的个体(同种异体)甚至可以来自不同的物种(不同的)。

然而,因为细胞重编程过程固有的局限性,建议对IPS细胞在组织工程领域的研究是进行适当的组织和器官系统,允许一个安全的评估这些重组细胞的长期行为。我们将讨论在论文的最后一部分,牙科系统可能构成很好的选择作为“诱导多能性”细胞的试验场地应用于组织工程,由于牙齿细胞和组织的一些具体特征。我们将进行简要描述内源性牙齿SC来源,正常的牙齿发育的过程及其相关的结构,最后,我们将讨论如何将这些特性可能构成决定性的优势探讨未来的“诱导多能性”细胞在全牙再生中的应用。

3所示。牙齿是新的黄金矿山的SC吗?

牙齿nonvital器官,值得注意的是,已被证明是一个非常丰富的多功能间充质SC (EMSC)。大部分的生活来源于神经嵴,成人牙齿组织,因此所有牙科SCs认为这是集体称为EMSCs。提取的牙齿很容易的牙科诊所,从而排除复杂的需要chirurgical保健和入侵隔离方法。由于他们的数量和可访问性,牙科组织构成人类SCs的最稳定的来源之一,现在可以找到。人的牙齿提取并处理全球数以千计的牙科诊所,他们中的大多数对应第三磨牙(智齿)的年轻患者,通常删除原因矫正。

有五种不同类型的牙科EMSCs被孤立和特征:牙髓SC、DPSC [53),SC从人类乳牙脱落,或脱落54)、牙周韧带SC或PDLSC [55)、SC顶端的乳头或SCAP [56从牙科卵泡,SC57]。所有这些显示干细胞特性,比如multilineage成各种细胞类型包括分化潜力,成牙骨质细胞,成骨细胞,内层,脂肪细胞、肌肉细胞、神经细胞(58]。值得注意的是,由于他们的神经嵴来源、牙科SCs被认为是一个好的选择干细胞生成神经和神经胶质细胞衍生品。其中一些细胞,如流,表达早期成熟胶质和神经细胞标记基底条件,即使没有神经源性刺激(54]。

最近的研究描述了人口OCT-4 +, NANOG + LIN28 +,和SOX-2 +认为构成的牙髓细胞的内源性牙齿来源多能SCs [59]。这些细胞可以诱导分化为内胚层、中胚层细胞衍生品。如果这一发现被证实了其他研究团队在不久的将来,牙齿干细胞研究领域无疑会得到一个明确的提振。其他测试策略获得多能细胞的牙科细胞由重组牙科多功能EMSC或IPS成人牙龈和牙周纤维母细胞。这已成功进行了不同的研究小组(60- - - - - -62年]。

4所示。潜在的牙科IPS技术在全系统器官生物工程

牙科SCs已经成功测试了在组织工程研究中,在全部代牙髓复合体甚至整个牙齿的孤立的细胞(完整的器官恢复)已被证明是可能的(63年]。参加的两个细胞类型牙齿的生成来自不同的胚胎起源:表面上皮(外胚层)和间充质(神经嵴)。这些组织是搪瓷的前体器官和牙科乳头,这将产生牙釉质和完成复杂,分别。牙齿发育发生在不同形态形成阶段(基板、芽、帽子,贝尔,同位的),通过一系列复杂的治理epithelial-mesenchymal细胞诱变。由于连续的相互信号,造釉细胞的前体和成,两个关键成矿成人牙齿细胞类型,会拉长,两极分化,分化epithelium-mesenchyme接口。这些成釉细胞的(搪瓷生产)和odontoblastic(牙质生产)细胞将分化晚期bell-early末同位的过渡阶段,这将标志着开始分泌和沉积的釉质和牙本质组织,开始由齿尖点(64年]。

重要的是,一旦完成牙釉质的沉积和成熟,成釉细胞的细胞会进行激烈的回归,失去细长的大小和极化状态,并与相邻的上皮细胞融合形成所谓的“降低牙釉质上皮,”一个瞬态涂层结构,最终会消失的时候牙齿喷发。唯一的上皮细胞,仍将在成人牙齿结构的上皮细胞建立Malassez(一系列),推导Hertwig上皮根鞘的(她的),另一个瞬态结构参与牙科根的形成。一系列没有任何已知的作用在成年人的牙齿和出现牙周韧带细胞集群。相反,ectomesenchyme-derived成和牙髓组织将持续在整个牙齿生命到成年期(图2)。

新创代的全功能完成后复合物和牙周组织已经成功地通过移植实验动物内源性EMSC,结合矿化羟基磷灰石/磷酸三钙脚手架运营商[65年]。移植细胞最终同化和改造脚手架创建完全生物结构。在这种情况下,也可以设计一个支持的位置的生物牙根人造牙冠,如图所示,优雅的研究(66年]。的改进和适应这种技术,将来可以取代人工植入物的生物相容性工程齿根组织在人类身上。因此,内生EMSCs举行大再生牙科的使用潜力。

更引人注目的是,报告生成功能老鼠的牙齿全部来自分离牙科SCs生成。在声音的一项研究中,教授等。67年]孤立从E14.5帽阶段老鼠牙齿和口腔上皮细胞与间充质DPSC重组在一起胶原凝胶,因此创建一个生物工程摩尔牙胚。值得注意的是,生物工程牙齿进行通常通过所有不同的形态形成阶段和最终可以移植到宿主的颚骨鼠标,创建一个功能齐全的成人牙齿,集成到周围组织,提出了正确的闭塞,咀嚼力量支持,可以执行矫正动作,通常是内向,和对疼痛的反应充分刺激。这种积极的经验领域拥有更大的潜力全部牙齿器官再生,毫无疑问,这将改变未来的牙科。

然而,显然需要实验和重大问题需要有待解决了前一种方法像牙胚牙干细胞工程的复合可以翻译到牙科诊所。可能最重要的限制因素是缺乏一致的上皮SC与牙原性的潜在来源在成年人的人类个体,与内源性牙齿间充质SCs重组。有实质性进展的识别可能的上皮替代品,使用PDL-derived一系列(68年),而产后口腔粘膜上皮细胞(69年]。这两种细胞类型可以培养在体外和诱导分化成釉细胞的细胞谱系。另一个现实的可能性,专门为研究目的,构成了啮齿动物门牙,包含一个上皮干细胞利基(70年]。然而,尽管内生口腔上皮SC的来源似乎是稀缺的,有吸引力的替代品将会获得他们从自发的“诱导多能性”细胞,正确区分在体外。一旦完成这一步,剩下的重组到胶原蛋白骨架矩阵的过程,在体外机关文化,在活的有机体内移植不应该造成极端的技术难题。人类最终的结果将是一个充分发展的生物工程牙从分离自生EMSC,“诱导多能性”细胞,后者的牙齿喷发(图后几乎完全消失3)。

因此,有几个参数指向的牙齿作为一个非常有吸引力的系统测试“诱导多能性”细胞在一个完整的器官恢复治疗。(我)首先,牙齿发育由上皮(IPS派生)和间充质(内生)自发的或同种异体细胞重组可以执行和跟进在体外在早期发展阶段两周,因此允许选择最合适的或者好看的生物工程牙齿移植前。(2)第二,“诱导多能性”细胞的牙齿工程大多是需要作为口腔上皮细胞的来源和最终搪瓷生产造釉细胞。这些上皮细胞衍生品只会出现瞬变和消失后牙发生火山爆发,一系列的唯一例外。因此,IPS-induced肿瘤发生的风险应大大减少牙科系统。(3)第三,可以从牙科生成自生(特定的)“诱导多能性”细胞细胞和组织免疫排斥的可能性降到最低。(iv)第四,长期结果的生物的牙齿很容易跟随在常规牙和牙周检查,即使以视觉探索。(v)最后,应该并发症是由于使用SC或IPS细胞(肿瘤发生的或其他),提取牙块可以相对简单,通过非侵入性程序和与病人没有威胁生命的风险。

目前,我们没有办法预测的未来将会是“诱导多能性”细胞疗法治疗人类疾病的技术,但最近发现的成年细胞重编程过程仍继续吸引研究社区。毫无疑问,安全nontumorigenic诱导多能干细胞的发展将有大量与他们的最终的成功71年,72年]。时间会告诉我们的牙齿是否会成为一个重要的测试为应用程序的“诱导多能性”细胞组织再生的复杂背景下,与多个细胞不同的血统,ip和主机,需要协调和相互通信。看来很清楚的是,我们将学到很多关于“诱导多能性”细胞整合组织在未来几十年。

确认

这项工作是大学的赠款支持巴斯克(UPV / EHU: GIU09/70 UFI11/44)、洋底de Investigacion疗养地(FIS)西班牙卫生部(PS09/02326)和巴斯克政府(- 287 - 07年,BFI07.288 SPE11UNO51)。作者感谢教授大卫·哈雷特对本文的评审。m . Aurrekoetxea持有大学的奖学金巴斯克(UPV / EHU)。

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