软骨修复的干细胞和基因治疗

抽象

软骨缺损是骨科实践中常见的问题。诱发因素包括创伤、炎症和生物力学的改变。保守治疗软骨缺损往往失败，有这种病变的患者可能需要手术干预。虽然只有外科手术被证明是有效的，但已经提出了几种治疗策略。通常在焦软骨缺陷,没有一个稳定的纤维软骨的修复组织形成,外科医生试图促进天然纤维软骨的响应通过骨髓刺激技术,如微裂缝,磨损关节成形术,Pridie钻井,目的是减少肿胀和疼痛,改善关节功能的病人。这些手术在临床上被证明是有用的，通常被认为是局灶性软骨缺损的一线治疗。然而，纤维软骨与正常的透明关节软骨相比，其机械和生化性能较差，其特征是组织不良、大量的I型胶原，以及对损伤的敏感性增加，最终导致过早的骨关节炎(OA)。因此，未来关节软骨再生治疗策略的目标是通过组织或细胞移植获得透明样软骨修复组织。需要进一步的研究来阐明基因治疗和mesenchimal干细胞在软骨病变管理中的作用。

1.简介

透明关节软骨是一种高度特化的组织。软骨的功能是保护关节的骨头免受摩擦、与负重有关的力和冲击[1,2]。该组织的特殊问题是它的耐用性。一旦关节软骨受伤或退化，它已经非常有限的自我修复和再生能力。在部分厚度病变，在其中该缺陷被完全包含在关节软骨中，没有脉管系统的参与。因此，来自骨髓或血液软骨祖细胞不能达到损坏的区域来修复病变或向组织的愈合。软骨无血管的最显着的后果是关节软骨细胞不能迁移对病变并产生修复性矩阵，以填补缺陷。这样，缺陷不被修复，并永久保持[1,2]。

全层软骨损伤导致软骨层和软骨下骨板的损伤。血管的破裂促进了受伤部位血肿的形成。在这种情况下，修复反应促进，缺损在数周内充满纤维软骨组织[1,2]。

通常在焦软骨缺陷,没有一个稳定的纤维软骨的修复组织形成,外科医生试图促进天然纤维软骨的响应通过骨髓刺激技术,如微裂缝,磨损关节成形术,Pridie钻探目的是减少肿胀和疼痛,改善关节功能的病人。这些方法在临床上被证明是有用的，通常被认为是局灶性软骨缺损的一线治疗方法[3.- - - - - -5]。

然而，纤维软骨呈现较差的机械和生物化学性质相比正常透明关节软骨，其特征在于组织差，显著量的I型胶原的，和易感性增加损伤，最终导致过早骨关节炎（OA）。

因此，如在现代文献中概述关于这个问题，将来的治疗策略对于关节软骨再生的目的是通过组织或细胞[移植以获得透明状软骨修复组织2,3.,6- - - - - -8]。

组织移植程序，如骨膜，软骨膜，或骨软骨移植已显示出积极结果的患者数量有限，尤其是在短期内，但长期的临床结果是不确定的，与组织的可用性进行移植，这似乎是主要的限制特别是在大的软骨缺损[2,3.,6- - - - - -8]。自1987年以来，自体软骨细胞移植(ACT)与骨膜覆盖一起用于治疗膝关节软骨或骨软骨损伤，报告了良好的临床效果[9- - - - - -11]。

最近，有几位作者改进了这种方法，在移植前将软骨细胞嵌入到软骨缺损中[4,12,13]。

特别是在缓解疼痛和关节活动等临床症状方面，也取得了良好的效果，但目前的治疗方案均未证明有能力重现关节透明软骨的生化特性[3.,10,14]。

此外，在过去的几年里，组织工程方法研究的目的是产生软骨移植物体外以促进关节软骨的再生体内。而有前途的体外与当前的软骨修复方案相比，获得的数据显示，与透明软骨形成相关的修复成功的各种问题仍然没有解决体内(2,7,15,16]。

2.基因治疗

基因转移到组织关节由Evans等人在首先描述和执行中，作为一种治疗患者与类风湿性关节炎[17,18]。在几种动物模型初步成功的实验使用逆转录病毒介导的基因传递升职后续临床试验，以评估使用基因疗法治疗类风湿性关节炎的安全性和可行性[17,18]。这项研究是对9例患者进行无任何并发症;所有九个参与者耐受治疗，此外，在所有的治疗的关节中，观察到关节内基因转移和表达[17,18]。这些研究的相对成功表明，这种新的治疗方案可用于目前只有不理想的治疗方案可用的主要关节疾病。

如今研究和最近的研究结果表明，一个成功的基因治疗软骨修复和恢复的设计包括基因传递的是考虑到治疗这种特定组织的复杂性，精致的策略。

在软骨修复中，可能有用的互补dna (cDNAs)包括转化生长因子- (TGF-)的成员。β总科,包括TGF -β的1，2，和3中，一些骨形态发生蛋白的（骨形成蛋白），胰岛素样生长因子（IGF-）1，成纤维细胞生长因子（FGF），和表皮生长因子（EGF）。

备选地，为了支持生产和适当的透明软骨基质的维护，输送，和编码特异性细胞外基质（ECM）组分，例如II型胶原蛋白，腱生蛋白，或软骨寡聚基质蛋白（COMP）的cDNA的表达也可使用[19]。

另一类可能对软骨修复有用的生物制剂是由促进软骨形成或维持软骨细胞表型的转录因子所代表。SOX9和相关转录因子(即LSOX5)和SOX6被认为是软骨细胞分化和软骨形成的关键因素[20.]。

信号转导分子，如Smad蛋白，也被称为是软骨形成的重要调节剂[21]。然而，由于这些分子在细胞内环境完全的功能，基因转移可表示利用这些因素进行修理的唯一方式，因为它们不能以可溶形式被递送。

其他分泌蛋白，如印度hedgehog (IHH)或sonic hedgehog (SHH)，在调节软骨细胞肥大中发挥关键作用[22]，并可能有利于调节移植物细胞的软骨细胞表型。

预防或治疗软骨损失也可能需要特定的促炎细胞因子，如白介素（IL-）1和肿瘤坏死因子的活性的抑制（TNF）α，因为这些是创伤和疾病后软骨基质降解和细胞凋亡的重要介质。因此，抗炎或immunmodulatory介质，诸如白介素-1受体拮抗剂（IL-素-1受体拮抗剂），可溶性受体TNF（STNFR）或IL-1（SIL-1R），IL-4或IL-10，矩阵的抑制剂金属蛋白酶，和其他人，可以施用有效减少修复细胞和基质的损失[23]。

细胞凋亡或衰老的抑制剂，如Bcl-2和Bcl-XL，hTERT的，I（NOS）和其他，也可以有利地使用，以保持细胞群，其能够有利的修复反应在损伤部位[24,25]。不同的候选的cDNA也可以组合有利于互补治疗反应尤其是当施用。For example, the combined administration of an anabolic growth factor (e.g., IGF-1) together with an inhibitor of the catabolic action of inflammatory cytokines (i.e., IL-1Ra) has the potential both to control the matrix degradation and to allow partial restoration of the damaged cartilage matrix [26,27]。

关节内基因传递一般有两种方式，一种是直接传递体内和间接体外接近。直接体内方法是将向量直接应用到关节空间中，而在关节空间中体外方法涉及在体外细胞的遗传修饰，随后经修饰的细胞进入体内的再移植。

选择哪种基因转移方式取决于几个方面的考虑，包括要传递的基因和所使用的载体。一般来说,体内和体外可使用的腺病毒进行输送，单纯疱疹病毒，腺相关病毒载体，慢病毒和非病毒载体。由于他们无法感染非分裂细胞，逆转录病毒载体更适合体外使用。而体外移植方法通常更有侵入性，更昂贵，而且在技术上令人厌烦，但它们最终允许在移植前对转导细胞进行控制和安全性测试。体内方法是简单，更便宜，并且侵入性较小，但这些方法需要引入的病毒直接进入体内，这限制了安全测试[28]。

对于受损关节软骨的治疗，三种主要的候选细胞类型的目标基因改造是滑膜衬里细胞，软骨细胞，和间充质干细胞。

重组载体的直接关节内注射[29- - - - - -31代表了基因传递到患病关节的最直接的策略。软骨和滑膜是两个主要的组织，考虑这种应用。

在关节软骨内，软骨细胞呈低密度分布，分布在密集基质的不同深度。在这种情况下，对软骨细胞进行有效的基因改造是不可能的原位(32- - - - - -35]。相反，在滑膜组织内的基因传递更为可行，因为它的特征通常是覆盖除软骨外所有关节内表面的薄薄的细胞衬里。同时，由于其相对较大的表面积，滑膜是矢量相互作用的主要部位。修饰细胞的植入和直接的关节内注射载体都能促进治疗蛋白的合成和释放到关节间隙中，然后将所有可用的组织，包括软骨浸泡在其中。

实质性的进展已经在通过使用不同类型的载体的限定是有效的基因转移到滑膜和延长关节内表达临界的参数也得到了体外和体内方法。通过在类风湿关节炎领域的研究，各种转基因在滑膜内基因转移的有效性得到了很好的证明[23]。离体向关节传递基因已进入第一阶段临床试验，并已证明在类风湿关节炎患者中是可行和安全的[17,36]。相关数据直接关节内基因传递开始出现，但迄今在这一领域的工作大部分已经在治疗膝骨关节炎[一直专注对研究和治疗类风湿关节炎，主要是因为这种方法的潜力37，同时扩大局灶性软骨缺损的修复方法[28,38- - - - - -40]。

例如，在OA和局部软骨损伤的动物模型中，已经报道了通过腺病毒传递IGF-1或IL-1Ra的令人鼓舞的结果[32,41]。

通过直接和体外基因转移到滑膜，它有可能获得转基因表达的相当大的生物水平，同时交付的某些生长因子，这种方法是不兼容的。事实上，观察TGF-β的是腺病毒介导的递送β滑膜内衬的1或BMP-2确定骨赘、软骨变性、关节纤维化和明显肿胀[42- - - - - -45]。在软骨修复的角度来看，这些结果表明，滑膜基因转移可能更适合于软骨保护剂，而不是与他们的产品的多效性强的合成代谢转基因的传递。它已经表明，这个属性是许多抗炎细胞因子。

对于以基因为基础的传递某些细胞内蛋白质或生长因子，似乎基于增加转基因与软骨损伤中包含的基因产物的定位的策略可能更实用。为了实现这一目标，最直接的方法可能是将载体植入预载基因传递载体的三维基质的缺陷中，使浸润细胞获得载体并在局部分泌具有刺激性的转基因产物[37,46]。

为了增加韧带和骨骼，软骨植入物的愈合，基因激活，已设计[47- - - - - -52]。例如，已经看出，含有腺病毒载体的水合胶原基质糖胺聚糖刺激局部报道基因表达体内为至少21天，之后植入到兔膝[局部骨软骨缺损50]。

然而，它不知道但如果这种类型的方法可以促进维修的适当的生物反应，由于有限的细胞供应通常存在于软骨损伤部位。为了增加接枝细胞结构，同时保持一个操作环境内的程序的可行性，自体细胞其是术中容易获得的，例如从骨髓抽吸物的细胞，可能是与基因活化的基质混合在一起。这种基因强化组织工程方法将允许双方的成本和执行时间的减少，同时避免了一个显著的努力体外细胞的培养[49,50]。然而，缺乏对植入后基因控制转移代表了其使用的限制。

通过使用遗传修饰的软骨细胞的，已进行了尝试来进一步提高修复组织的质量。虽然软骨细胞已显示转染一定的阻力与质粒DNA，它已经观察到，一些基于脂质的制剂增加DNA摄取的效率[53]。然而，基于病毒的载体能够产生具有增强的持久性高得多的水平的转基因表达的。已经发现单层扩增的软骨细胞的病毒载体，例如莫洛尼鼠白血病病毒（MLV），慢病毒，腺病毒转染，和AAV及时发生。还已经示出的各种转基因，如TGF-β的该腺病毒介导的递送β1，BMP-2，IGF-1，或BMP-7，刺激产生富含蛋白聚糖和Ⅱ型胶原蛋白的特定软骨基质的，并减少向去分化倾向[54- - - - - -58]。

已经看出，以下的cDNA编码基质分子，如胶原II型小基因的转移，增加细胞外基质的生产在人胎儿软骨细胞[发生37]。

在三维培养的软骨细胞的II型胶原表达体外已显示出与转录因子来增加以下转导SOX-9 [59,60，而转录因子Runx-2 (Cbfa-1)的过表达促进软骨细胞成熟并决定肥大表型，表达高水平的II型和X型胶原、碱性磷酸酶和成骨标记基因[61,62]。

自从发现基因修饰可以对软骨细胞生物学产生积极影响以来，研究的重点就集中在它们对软骨缺陷的有效传递上。转基因软骨细胞悬浮载体代表了第一种方法。一些研究表明，移植到软骨外植体后体外，转基因软骨细胞能够在功能水平表达转基因产品[63]。

相比于移植的对照细胞，在这些系统中，遗传修饰与IGF-1 [64], FGF-2 [65或SOX9 [66]导致相当大的表面重修和含有增加蛋白聚糖和II型胶原[水平较厚的组织53]。此外，腺病毒介导的IL-1ra基因转移导致耐软骨细胞的IL-1诱导的移植后蛋白聚糖降解67]。

遗传修饰的软骨细胞也已被用作具有增强组织工程程序的目的的替代物递送在悬浮液中。这种方法需要在单层细胞转导/转染随后接种到用于进一步移植入软骨或骨软骨病变的矩阵。几个转基因包括TGFβ1、BMP-2、-4、-7、IGF-1、SOX9等在这些三维培养系统中显示了良好的结果，因为它们能够维持和刺激软骨表型体外(16,28,40]。

最初的研究强调，在对腺病毒、AAV、逆转录病毒或质粒载体进行基因修饰后，软骨细胞能够在软骨和骨软骨损伤中高效表达报告基因，当将转基因软骨细胞接种到三维基质中，转基因表达延长数周[68- - - - - -71]。

疗效研究的结果表明，转基因软骨细胞在软骨缺损中的作用体内刚刚开始被报道。

在体外腺病毒介导表达BMP-7的软骨细胞[54]，集成在自生的血纤维蛋白的基质，注入到整个厚度的关节软骨病变马[54]。手术在BMP-7处理的病变4周后，检测与生产II蛋白聚糖和胶原类型丰富基质的增加增强的组织体积，相比于用不相关的标记基因治疗的对照病变。

后8个月，经处理的病变的机械特征以及II型胶原的水平和蛋白多糖相比，对照是类似然而。该发现归因于一定程度上，在病变[8个月后持续同种异体移植软骨细胞的数量的减少54]。然而，这些研究结果令人鼓舞的保持，因为他们认为，转基因软骨细胞可用于增加软骨修复过程在大动物模型。

3.间充质干细胞

直到最近，科学家们主要集中在涉及两种类型的人类和动物干细胞研究：nonembryonic“体”或“成人”干细胞和胚胎干细胞。

胚胎干细胞存在于胚泡而成人干细胞在成体组织中发现。具有高的固有再生能力强的器官包括血液，皮肤和肠上皮细胞的正常周转由成人干细胞维持。成体干细胞一般都是单能或多，他们可以在成年人和青少年和儿童被发现。

成体多能干细胞数量少，通常发现的，因为他们是非常罕见的。但是，它们存在在若干组织包括脐带血。The adult stem cells studied most extensively to date are the multipotent stem cells which are commonly referred to by their tissue origin (i.e., hematopoietic stem cells that differentiate into platelets erythrocytes, white blood cells, etc.) and the bone marrow stromal cells (also known as MSCs) [72,73，具有分化为结缔组织细胞的能力。

间充质干细胞有分化为结缔组织系细胞的潜能[74]包括骨[75- - - - - -77),软骨(77- - - - - -79]，韧带[80- - - - - -82],肌肉[78]，脂肪[78,83]，及IVD [81,82,84]。它已被检测到，这些细胞也能够沿着肌源性和神经谱系分化的，但这些不是用来证明分离的MSC的多向的共同途径。

Pittenger等人最初于1999年从骨髓中分离出成人间充质干细胞[74]，谁表现出这些细胞多向分化的潜能。随后，一些允许证明干细胞在各种成人组织中，包括滑液，关节软骨，滑膜，骨膜，真皮，肌肉和脂肪组织中的存在的研究。

到目前为止，研究已经允许从小梁骨、骨膜、滑膜、骨骼肌、脂肪组织、乳牙中分离出msc样祖细胞[78,80]，和骨髓[85]。

由于没有骨髓间充质干细胞的明确标记，通常使用一系列细胞表面标记。其中stro1、CD73、CD105、CD106、CD145和CD166呈阳性，而CD11b、CD31、CD34、CD45和CD117呈阴性。

与基于任一密度梯度离心或甚至简单的塑料粘附以前的方法中，这些标记允许识别细胞的更均匀群体。

由于骨髓的细胞群的异质性一般，变化的结果可以得到;然而，间充质干已经普遍显示出沿着脂肪细胞，软骨细胞，及成骨分化的途径的能力。研究由几个作者进行表明MSCs具有分化成软骨细胞，成骨细胞，和髓核（NP）的IVD的细胞[84,86- - - - - -88]。然而，由于NP细胞没有明确的标记物，因此通常使用一些具有很大表型相似性的软骨细胞标记物。

Pittenger等人[74证明了间充质干细胞的成软骨潜能，许多促进间充质干细胞成软骨的方法[60]如琼脂糖[89]和藻酸盐[90已经描述的凝胶，以及最近的范围内的组织工程的生物材料，其允许或促进软骨形成的也有报道。

最常用的生长因子之一是TGF-b [74,91]，已证明除了抑制成脂和成骨分化外，还能促进软骨形成[92,93]。

BMP家族的生长因子，主要是BMP-7，和IGF-1也已经证明，以促进MSC的软骨的能力，并且也已经提出了含有FGF-2诱导介质单层MSC的膨胀软骨以下转移到3D文化环境[94- - - - - -97]。

然而,随着体外分化方法中，涉及软骨的信号通路的复杂性表示的主要问题之一，相对于培养系统的简单性。

一些研究已经证明了细胞间充质干细胞向NP细胞或软骨细胞分化的重要性[73]和团培养模仿胚胎发生过程中发生的间充质压缩。

类似地，分化和基质形成是由合成代谢生长因子诱导的，这些生长因子通过多种途径发挥其活性，主要是Smad和MAPKinase途径[92,96,98]。

成功的软骨形成的常规评估是通过诱导SOX-9进行的，SOX-9随后促进II型胶原的产生以及PG aggrecan的表达增强[99,100]。基于在关节软骨细胞[在IVD的NP细胞和表型的相似性101]，这些标志物也可用于常规识别NP样细胞，因为没有验证和高度特异性的NP标记基因是可用的。然而，在标准体外培养系统的MSC分化已证明是不稳定的，并且它通常导致肥大标志物的表达，如碱性磷酸酶和X型胶原[91,102]。

就临床应用而言，软骨分化可能导致肥大的可能性是一个问题，因为健康的表面和中带软骨细胞和NP细胞不表达碱性磷酸酶，也不表达X型胶原[103,104]。

Pelttari等人证明了这一点[105]在比较MSC和软骨细胞，谁报告说，在植入到SCID小鼠中，间充质干显示高水平的碱性磷酸酶和X型胶原表达的，其诱导血管浸润和钙化，而软骨细胞产生的软骨基质团培养。

许多生长因子可诱导分化改善或终末分化抑制。例如，研究发现，在多羟基乙酸支架中，在tgf -b3刺激的间质干细胞中加入PTHrP也会抑制这些细胞的X型胶原的表达，并抑制其终末分化[106]。此外，与单独的生长因子或TGF-b3与BMP-4或BMP-6联合相比，TGF-b3与BMP-2联合显示MSCs的软骨分化有所改善[107]。

4.结论

透明关节软骨是一种高度特化的组织。这个组织的特殊问题是，一旦关节软骨受伤或退化，它的自我修复和再生能力非常有限。

通常，在不形成稳定的纤维软骨修复组织焦点软骨缺损，外科医生尝试促进通过使用骨髓刺激技术，例如微骨折，关节造形术磨损，和Pridie钻孔[天然纤维软骨响应108- - - - - -111]。

然而，纤维软骨呈现较差的机械和生物化学性质相比正常透明关节软骨，其特征在于组织差，显著量的I型胶原的，和易感性增加损伤，最终导致过早OA [112- - - - - -114]。

的基因转移技术的实施方式可以允许克服对于关节软骨病变目前的治疗的局限性。已经示出的各种方案可以作为适当的外源cDNA的一个有效地传输到软骨损伤体内和实现相关的基因产物的持续表达。

初步药效学研究证明，基因转移技术代表能够促进显著生物反应有力工具体内。然而，转基因的安全方法软骨修复也是特别重要的，因为软骨损伤是没有生命危险。因此，该技术用于临床的应用在很大程度上取决于使用安全，高效的输送系统的载体和转基因的。

虽然许多动物模型的OA和其他类型的关节炎是可用的，但没有一个允许预测同等的疾病在人类和他们大多数都与问题有关。需要进一步的研究来确定干细胞和基因治疗在软骨修复中的作用。

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