SCI 干细胞国际 1687 - 9678 1687 - 966 x Hindawi出版公司 168385年 10.1155 / 2012/168385 168385年 评论文章 干细胞和基因治疗软骨修复 隆戈 Umile朱塞佩 1、2 Petrillo 斯特凡诺 1、2 Franceschetti Edoardo 1、2 伯顿 亚历山德拉 1、2 马夫里 尼古拉 3 保时捷跑车 Vincenzo 1、2 汗 Wasim年代。 1 矫形和创伤手术 校园Bio-Medico大学 通过阿尔瓦罗·德尔·波蒂略200 带到00128罗马 意大利 unicampus.it 2 Centro Integrato di Ricerca (CIR) 意大利校园Bio-Medico 通过阿尔瓦罗·德尔·波蒂略21 00128年,罗马 意大利 unicampus.it 3 体育和运动医学中心 英国巴兹和伦敦医学院和牙科 英里的医院,275年结束班克罗夫特道路 伦敦E1 4 dg 英国 qmul.ac.uk 2012年 16 2 2012年 2012年 15 10 2011年 06 12 2011年 2012年 版权©2012 Umile朱塞佩•隆戈等。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

软骨缺损是骨科的一个常见问题的实践。诱发因素包括创伤、炎症条件和生物力学变化。保守治疗软骨缺陷经常失败,这个病变患者可能需要手术治疗。提出了几个治疗策略,尽管只有手术已经被证明是有效的。通常在焦软骨缺陷,没有一个稳定的纤维软骨的修复组织形成,外科医生试图促进天然纤维软骨的响应通过骨髓刺激技术,如微裂缝,磨损关节成形术,Pridie钻井,目的是减少肿胀和疼痛,改善关节功能的病人。这些过程已经证明是临床上有用的,通常认为是一线治疗焦点软骨缺陷。然而,纤维软骨礼物不如机械和生化特性与正常透明关节软骨相比,特点是可怜的组织,大量的胶原蛋白I型,并对损伤的易感性增加,最终导致过早骨关节炎(OA)。因此,未来治疗关节软骨再生策略的目标是获得一个hyaline-like软骨移植修复组织的组织或细胞。进一步的研究需要阐明基因疗法的作用和mesenchimal干细胞软骨病变的管理。

 1。介绍

透明关节软骨是一个高度专业化的组织。软骨的作用是保护动关节的骨头摩擦,力量与承载和影响( 1, 2]。这个组织的特殊的问题是它的耐久性。一旦受伤或关节软骨退化,它已经非常有限的自我修复和再生的能力。部分厚度病变,缺陷是完全包含在关节软骨,没有参与的脉管系统。因此,chondroprogenitor细胞从骨髓或血液无法到达受损的地区来修复损伤或导致组织的愈合。最大量的软骨无血管的后果是关节软骨细胞不能迁移到损伤和修复生产矩阵来填补缺陷。因此,缺点是没有修复,保持永久 1, 2]。

全厚度软骨病变导致关节软骨和软骨下骨板层的破坏。血管的破裂在受伤部位促进血肿的形成。在这种情况下,维修响应提升和缺陷在数周内充满了纤维软骨的组织( 1, 2]。

通常在焦软骨缺陷,没有一个稳定的纤维软骨的修复组织形成,外科医生试图促进天然纤维软骨的响应通过骨髓刺激技术,如微裂缝,磨损关节成形术,Pridie钻探目的是减少肿胀和疼痛,改善关节功能的病人。这些过程已经证明是临床上有用的,通常认为是一线治疗焦点软骨缺陷( 3- - - - - - 5]。

然而,纤维软骨礼物不如机械和生化特性与正常透明关节软骨相比,特点是可怜的组织,大量的胶原蛋白I型,并对损伤的易感性增加,最终导致过早骨关节炎(OA)。

因此,作为现代有关这一课题的文献,概述了未来治疗关节软骨再生策略的目标是获得一个hyaline-like软骨移植修复组织的组织或细胞( 2, 3, 6- - - - - - 8]。

组织移植程序如骨膜、软骨膜或骨软骨移植显示阳性结果对于有限数量的患者,特别是在短期内,但长期临床结果是不确定的,与组织的可用性移植这似乎是主要的限制,特别是在大的软骨缺陷( 2, 3, 6- - - - - - 8]。自体软骨细胞移植(ACT)过程自1987年以来一直执行与骨膜覆盖相结合治疗关节软骨或骨软骨损伤膝盖,报道好的临床结果( 9- - - - - - 11]。

最近,几个作者改进这个过程在一个三维矩阵嵌入软骨细胞移植到软骨缺陷( 4, 12, 13]。

也已取得良好的效果,特别是对于临床症状,如疼痛和关节运动,但目前的治疗方法已被证明能够繁殖关节透明软骨的生化性质( 3, 10, 14]。

此外,在过去的几年,组织工程方法进行了调查,目的是产生软骨移植 在体外促进关节软骨的再生 在活的有机体内。而有前途的 在体外获得的数据相比,当前软骨修复选项,各种问题仍未根本解决对于一个成功的修复与透明软骨的形成有关 在活的有机体内( 2, 7, 15, 16]。

 2。基因治疗

关节组织的基因转移是首先描述和由埃文斯et al .,作为一种方法来治疗类风湿性关节炎患者( 17, 18]。最初成功的几个实验动物模型使用retroviral-mediated基因传递促进后续临床试验的安全性和可行性评估使用基因治疗类风湿性关节炎[ 17, 18]。研究了9日患者,无并发症;所有九个参与者忍受治疗,此外,在所有的治疗关节,关节内的基因转移和表达是观察到的 17, 18]。相对成功的这些研究表明,这种新的治疗方案可用于主要关节疾病只有目前可供选择的治疗方法不满意。

现在研究和最近的结果表明,该设计成功的基因治疗软骨修复和恢复包含一个精炼的基因传递策略,考虑治疗这一特定组织的复杂性。

软骨修复的目的,可能有用的互补dna(互补)包括转化生长因子-的成员(TGF) β总科,包括TGF - β1,2,3,大量的骨形成蛋白(bmp)、胰岛素样生长因子- 1 (IGF),纤维母细胞生长因子(fgf)和表皮生长因子(EGF)。

另外,支持生产和维护适当的透明软骨矩阵,交付,和表达的互补编码特定的细胞外基质(ECM)组件(如胶原蛋白II型,tenascin或软骨寡聚基质蛋白(COMP)也可以使用[ 19]。

另一个类中可能是有用的生物制剂软骨修复由转录因子,促进软骨形成或软骨细胞表型的维护。SOX9和相关转录因子(即。,LSOX5) and SOX6 have been identified as essential for chondrocyte differentiation and cartilage formation [ 20.]。

信号转导分子,如SMADs,也被认为是重要的监管机构软骨形成的 21]。然而,由于这些分子功能完全在细胞内环境中,基因转移可能代表的唯一方式利用这些因素来修理,因为他们不能以可溶性形式交付。

其他分泌蛋白,如印度刺猬(本次)或声波刺猬(嘘),在调节软骨细胞肥大(扮演关键角色 22),可以有利于调节chondrocytic移植细胞的表型。

预防或治疗软骨损失也可能需要特定的活动的抑制促炎细胞因子,如白介素- 1 (IL)和肿瘤坏死因子(TNF) α,因为这些是软骨基质降解和细胞凋亡的重要介质后的创伤和疾病。因此,抗炎或immunmodulatory介质,如interleukin-1受体拮抗剂(IL-1Ra),可溶性肿瘤坏死因子受体(sTNFR)或il - 1 (sIL-1R), il - 4和il - 10,基质金属蛋白酶抑制剂,和其他人,可能管理有效降低损失修复细胞和矩阵( 23]。

bcl - 2抑制剂细胞死亡或衰老,如,Bcl-XL, hTERT,我(NOS)和别人,也可能是实益用来维持细胞群能够有利修复在受伤部位反应( 24, 25]。不同候选人的互补也可能是管理相结合,特别是有利于补充治疗反应。例如,合并后的管理一个合成代谢生长因子(例如,igf - 1)在一起的分解作用的抑制剂炎性细胞因子(即。IL-1Ra)有可能控制矩阵退化和允许部分恢复受损的软骨矩阵( 26, 27]。

有两种内基因传递的一般模式,直接 在活的有机体内和一个间接 体外的方法。直接 在活的有机体内的方法是直接在关节空间向量的应用,而 体外方法包括转基因细胞在体外,紧随其后的是修改后的细胞再移植到身体。

选择哪一种基因转移方法使用取决于几个因素,包括要交付的基因,以及使用的向量。一般来说, 在活的有机体内和 体外交付可以执行使用腺病毒,单纯疱疹病毒,病毒adenoassociated向量,慢病毒,病毒的向量。由于他们无法感染:细胞,逆转录病毒载体更适合 体外使用。而 体外转移方法通常更多的入侵,昂贵的,乏味的,他们终于允许控制转导细胞移植前和安全测试。 在活的有机体内方法简单,便宜,微创,但这些方法需要引入病毒直接进入身体,这限制了安全测试( 28]。

对治疗受损的关节软骨,三个主要候选人细胞类型的目标基因改造是滑膜衬里细胞,软骨细胞和间充质干细胞。

直接内注入重组向量( 29日- - - - - - 31日)代表了最直接的基因传递病变关节的策略。软骨及滑膜是两个主要的组织被认为是对于这个应用程序。

在关节软骨,软骨细胞存在低密度和稠密矩阵中位于不同深度。由于这种情况下,它不可能实现一个高效的基因改造的软骨细胞 原位( 32- - - - - - 35]。相反,滑膜组织中基因传递导致更为可行,因为它通常表现为薄衬砌的细胞覆盖所有内部表面的关节软骨的除外。同时,由于其相对较大的表面积,滑膜代表向量的主要网站交互。修改的植入细胞和直接矢量促进关节内注射治疗蛋白质的合成和释放到关节空间,然后洗澡所有可用的组织,包括软骨。

实质性的进展在定义的参数是有效的基因转移的关键滑膜和关节内的表达式延长了使用不同类型的向量 体外和 在活的有机体内方法。通过研究领域的风湿性关节炎,滑膜各种转基因的基因转移的有效性已经被很好地记录下来了( 23]。 体外基因传递到关节已经纳入第一阶段临床试验,证明是可行的和安全的在人类风湿性关节炎( 17, 36]。数据直接相关的关节内的基因传递开始出现,尽管到目前为止的大部分工作在这个领域一直关注于研究和治疗类风湿性关节炎,主要是因为这种方法的潜在治疗OA ( 37),同时扩大焦软骨缺陷的修复方法( 28, 38- - - - - - 40]。

例如,已报告令人鼓舞的结果adenovirally交付igf - 1或IL-1Ra使用OA和本地化软骨损伤动物模型( 32, 41]。

通过直接和 体外基因转移滑膜,可以获得生理上相当的转基因表达水平而交付的某些生长因子,这种方法不兼容。事实上,它是观察到adenoviral交付TGF -介导的 β1或BMP-2滑膜衬里确定骨赘,软骨退化,关节纤维化和显著肿胀( 42- - - - - - 45]。在软骨修复的角度看,这些结果表明,滑膜基因转移可能更适合的交付chondroprotective代理而不是强大的合成代谢转基因产品的多效性的影响。它已经表明,这个属性是常见的许多抗炎细胞因子。

基于基因的交付的某些细胞内蛋白质或生长因子,似乎一个策略基于本地化的增加基因的转基因产品包含在软骨的病变可能更实用。为了实现这一目标,最直接的方法可能是由注入到一个缺陷的三维矩阵加载了一个基因运载工具,允许浸润细胞获取向量和分泌刺激本地转基因产品( 37, 46]。

为了增加韧带和骨骼的愈合,软骨移植,激活基因,设计 47- - - - - - 52]。例如,它已经看到水化collagen-glycosaminoglycan矩阵包含运载体刺激局部记者基因表达 在活的有机体内至少21天,植入后骨软骨缺损局部在兔子的膝盖 50]。

然而,它还不知道这种方法是否能促进修复一个适当的生物反应由于有限的电池供应通常出现在软骨的病变。提高移植细胞结构,同时保留的可行性过程在一个手术,自体细胞处理容易获得,如细胞从骨髓吸入物,可能是混合在一起的基因激活矩阵。这个基因增强组织工程方法将允许减少成本和执行时间,同时避免的重大努力 体外培养的细胞( 49, 50]。然而,缺乏控制的基因转移后植入代表一个限制其使用。

通过使用转基因软骨细胞,已经试图进一步提高修理质量的组织。尽管软骨细胞显示一定的耐药性和质粒转染DNA,它已经被观察到,一些lipid-based配方增加DNA的效率吸收( 53]。然而,viral-based向量能够生产更高的转基因表达水平与增强的持久性。发现转染的monolayer-expanded软骨细胞与病毒载体如Moloney小鼠白血病病毒(MLV)慢病毒,腺病毒,AAV迅速发生。它也表明,adenoviral-mediated交付各种转基因,如TGF - β1 BMP-2 igf - 1、BMP-7刺激cartilage-specific矩阵的生产富含蛋白聚糖和胶原蛋白II型和减少倾向去分化( 54- - - - - - 58]。

有人见过转让cDNA编码矩阵分子后,如胶原蛋白II型小基因,增加细胞外基质生产发生在人类胎儿软骨细胞( 37]。

胶原蛋白II型软骨细胞在三维文化的表达 在体外表明增加后转导与转录因子SOX-9 [ 59, 60),而超表达的转录因子Runx-2 (Cbfa-1)促进软骨细胞成熟并确定肥厚性表型,表达高水平的胶原蛋白类型II和X,碱性磷酸酶,成骨的标记基因( 61年, 62年]。

因为它已经发现,软骨细胞生物学可以通过基因改造,积极影响注意力的研究都集中在有效的交付软骨缺陷。转基因的软骨细胞悬浮代表了第一种方法。一些研究表明,移植后软骨移植组织 在体外,转基因软骨细胞有能力表达转基因产品的功能水平( 63年]。

细胞移植控制相比,在这些系统中,基因改造与igf - 1 ( 64年],FGF-2 [ 65年),或SOX9 [ 66年)导致相当大的重修的包含水平的提高和更厚的组织蛋白聚糖和胶原蛋白II型( 53]。此外,adenoviral-mediated IL-1Ra基因转移软骨细胞产生抗IL-1-induced蛋白多糖降解后移植( 67年]。

转基因软骨细胞也被用作替代交付悬浮,目的是提高组织工程过程。这种方法需要转导/单层细胞转染随后播种成一个矩阵进一步移植软骨或骨软骨病变。一些转基因包括TGF β1 BMP-2 4 7 igf - 1 SOX9等取得了可喜的成果,在这些三维培养系统由于其维护和刺激chondrogenic表型的能力 在体外( 16, 28, 40]。

初步研究强调,基因改造后adenoviral, AAV,逆转录病毒,或质粒向量,软骨细胞有能力有效地表达报告基因在软骨和骨软骨病变,当转基因软骨细胞被播种在三维矩阵,转基因表达是延长几周( 68年- - - - - - 71年]。

疗效研究的结果证明转基因在软骨软骨细胞缺陷的影响 在活的有机体内刚开始报道。

在一个 体外方法,adenovirally转导软骨细胞表达BMP-7 [ 54自纤维蛋白),集成在一个矩阵,在马植入关节软骨病变全厚度( 54]。增强组织体积的增加产量丰富蛋白多糖和胶原蛋白II型矩阵检测BMP-7-treated病变手术后4周,相比,控制病变治疗无关的标记基因。

8个月后,治疗病变的机械特性以及II型胶原和蛋白多糖的水平相比,然而类似的控件。这一发现被认为在某种程度上减少异体软骨细胞的数量持续8个月后病变( 54]。然而,这些研究结果仍令人鼓舞,因为他们认为转基因软骨细胞可以用来增加软骨修复过程在大型动物模型。

 3所示。间充质干细胞

直到最近,科学家们主要集中在两种类型的干细胞研究从人类和动物:nonembryonic“躯体”或“成人”干细胞和胚胎干细胞。

胚胎干细胞是存在于胚泡,成体干细胞在成人组织。器官的正常营业额高内在再生能力包括血液、皮肤,肠道上皮细胞是由成体干细胞。成体干细胞通常单能性的或多功能和他们可以在成人以及青少年和儿童。

成人多能干细胞通常发现在小数字,因为他们是非常罕见的。然而,他们存在于几个组织包括脐带血。成人干细胞研究最广泛的多功能干细胞通常被称为他们的组织起源(即。,hematopoietic stem cells that differentiate into platelets erythrocytes, white blood cells, etc.) and the bone marrow stromal cells (also known as MSCs) [ 72年, 73年),有能力分化成结缔组织细胞。

msc有可能分化成细胞的结缔组织血统( 74年)包括骨( 75年- - - - - - 77年),软骨( 77年- - - - - - 79年),韧带( 80年- - - - - - 82年],肌肉[ 78年,脂肪 78年, 83年),和试管 81年, 82年, 84年]。被发现,这些细胞也能够沿肌原性的分化和神经源性血统,尽管这些都不是孤立的共同通路用于证明multipotentiality msc。

最初,成人从骨髓msc Pittenger等人于1999年( 74年),展示了潜力multilineage这些细胞的分化。随后,许多研究可以证明干细胞的存在在各种成人组织,包括滑液、关节软骨、滑膜,骨膜,真皮,肌肉和脂肪组织。

迄今为止,研究已经允许MSC-like祖细胞与骨小梁,骨膜、滑膜、骨骼肌、脂肪组织,乳牙 78年, 80年),和骨髓 85年]。

因为没有明确的标记msc,一系列的细胞表面标记通常使用。CD73,这些包括STRO-1 immunopositivity CD105、CD106, CD145,和CD166 CD11b与负免疫反应性相关,CD31、CD34、CD45、CD117。

相比以前的方法基于密度梯度离心或甚至简单的塑料坚持,这些标记允许识别更具同质性的细胞。

由于骨髓细胞群,一般异质性变量结果可以获得;然而,msc通常显示的能力区分脂肪形成的,chondrogenic和成骨的途径。几个作者进行的研究表明,msc能够分化为软骨细胞,成骨细胞,髓核细胞(NP)的试管 84年, 86年- - - - - - 88年]。然而,由于没有明确的标记的NP细胞,软骨细胞标记,与他们共享一个大表型相似,通常使用。

后Pittenger et al。 74年)展示了chondrogenic MSC的潜力,很多方法促进MSC软骨形成( 60),如琼脂糖( 89年和海藻酸 90年描述了凝胶和最近的一系列组织工程生物材料允许或促进软骨形成也被报道。

最常用的生长因子之一是TGF-b [ 74年, 91年),这表明促进软骨形成除了抑制脂肪形成的和成骨分化 92年, 93年]。

BMP家族的生长因子,主要是BMP-7和igf - 1也证明了msc的能够促进软骨形成,它也表明,单层msc的扩张中包含FGF-2诱导软骨形成后转移到一个3 d文化环境( 94年- - - - - - 97年]。

然而,随着 在体外分化方法,信号通路参与软骨形成的复杂性代表的一个主要问题,而文化的简单系统。

几项研究已经证明的重要性和信息联系MSC分化NP细胞或软骨细胞( 73年)和颗粒文化模拟发生在胚胎形成的间充质压缩。

同样众所周知,被合成代谢生长因子诱导分化和矩阵的形成,发挥他们的活动通过许多途径,主要是Smad和MAPKinase通路( 92年, 96年, 98年]。

执行例行评估成功的软骨形成的感应SOX-9,后来促进II型胶原蛋白的生产以及增强表达的PG aggrecan 99年, One hundred.]。基于NP细胞的表型相似的试管和关节软骨细胞 101年),这些标记也经常用于识别NP-like细胞因为没有验证和非常具体的NP标记基因都可用。然而,在标准 在体外文化系统MSC分化显示不稳定,这通常会导致肥厚性标记,如碱性磷酸酶的表达和X型胶原蛋白( 91年, 102年]。

在临床应用方面,chondrogenic分化的可能性可能会导致肥厚代表一个问题,因为健康的表面和中期区软骨细胞和NP细胞不表达碱性磷酸酶和X型胶原蛋白( 103年, 104年]。

这是证明了Pelttari et al。 105年]颗粒文化比较msc和软骨细胞,他们报告说,植入到SCID小鼠后,msc显示高水平的碱性磷酸酶和X型胶原蛋白表达诱导血管侵犯和钙化,而软骨细胞产生软骨基质。

改进的微分或终端分化抑制可以诱导生长因子的数量。例如,它已被观察到的PTHrP TGF-b3-stimulated msc在poly-glycolic酸支架还能抑制这些细胞的X型胶原蛋白的表达,抑制他们的终端分化 106年]。BMP-2的同时,结合TGF-b3表明改进chondrogenic分化msc与生长因子单独或结合TGF-b3 BMP-4或BMP-6 [ 107年]。

 4所示。结论

透明关节软骨是一个高度专业化的组织。这个组织的特殊问题是一旦受伤或关节软骨退化,它有非常有限的自我修复和再生的能力。

通常在焦软骨缺陷,没有一个稳定的纤维软骨的修复组织形成,外科医生试图促进天然纤维软骨的响应通过骨髓刺激技术,如微裂缝,磨损关节成形术,Pridie钻井( 108年- - - - - - 111年]。

然而,纤维软骨礼物不如机械和生化特性与正常透明关节软骨相比,特点是可怜的组织,大量的胶原蛋白I型,并对损伤的易感性增加,最终导致过早OA ( 112年- - - - - - 114年]。

基因转移技术的实现可以克服的局限性当前治疗关节软骨损伤。已经表明,各种方法可能适合一个高效转移外源软骨病变的互补 在活的有机体内和实现持续表达的相关基因产物。

初始功效的研究已经证明,基因转移技术代表了强大的工具能够促进一个重要的生物反应 在活的有机体内。然而,安全的基因转移方法软骨修复也是特别重要的,因为软骨损伤并不危及生命。因此这项技术的应用对于临床使用强烈依赖于使用向量和转基因安全、高效的交付系统。

虽然很多OA和其他类型的关节炎的动物模型是可用的,没有人可以预测相当于人类和大多数疾病都与问题。还需要进一步的研究来建立干细胞和基因治疗的作用软骨修复。

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