神经干细胞在创伤性脑损伤中的应用

摘要

创伤性脑损伤（TBI）是主要的伤残和死亡全世界的主要原因之一。神经干细胞（NSCs）最近已被证明有助于出现以下TBI和注意力都被吸引到神经干细胞作为TBI可能治疗领域的细胞重塑。该神经干细胞可以通过更换受损的细胞和髓鞘再生最终发挥TBI的治疗中起重要作用。本文总结了最近的数据的严格评估和开发包括6分，在TBI神经干细胞的质量可能转换的视图。

1.介绍

创伤性脑损伤(TBI)一直是世界范围内死亡、发病和大规模致残的主要原因。创伤性脑损伤会导致大量死亡和永久性残疾，给个人、家庭和社区带来巨大损失[1］.世界卫生组织(WHO)在2004年估计，需要入院的道路交通事故中有25%的人患有创伤性脑损伤[1- - - - - -3.］.

此外，世卫组织介绍了新的公制工具，残疾人调整的终身年（DALY），这些终身年度（DALY）量化了疾病，伤害和危险因素的负担。TBI的全球领先原因包括2008年估计为4120万达尔多斯的道路交通事故，暴力负责2170万达尔多斯，分别为1960万达尔多斯的自我伤害。所有这些都会在幸存者中留下与TBI相关的残疾[2，3.］.

但是，没有有效的治疗或计划可用于治疗TBI的个体;尽管如此，研究人员尝试了一些治疗剂，如左旋多巴/肉（肉豆蔻和脑损伤中的一些神经养殖因素，持续存在的植物态度，目的是从持续营养态的一定程度的意识增强和放缓延期的进展。这仍然需要实验来确认这些多巴胺前体和其他神经营养因素是否在TBI中具有任何作用。其他几种治疗剂，如大麻丁香醇，促红细胞生成素和γ-谷氨酸琥珀酰基乙酯在实验阶段具有在人类中具有神经保护作用，并在TBI后结果显着改善[4- - - - - -8］.

最近，在干细胞疗法面积的情况下，更多的关注是由于关于干细胞的先进知识。干细胞可以通过替换受损的细胞来处理TBI的重要作用，并帮助功能恢复。寻找TBI的干细胞疗法正在进行中。由于TBI的病理生理学在很大程度上未知，因此可以寻找困难的有效干细胞疗法。这是因为多种细胞类型，如神经元细胞，胶质细胞和内皮细胞通常涉及TBI。此外，脑脉管系统，尤其是血脑屏障（BBB），可能在TBI中受到影响;这种伤害可能是焦点或弥漫性轴突损伤（DAI）。驯服TBI的这些新兴效果将需要可以分化为神经元和胶质细胞的NSC。据报道，祖细胞分化为神经元和成年脑中的胶质细胞，并且星形胶质细胞后代的增加是形成活性星形胶质细胞，以主要限制暴风雨的射入囊肿的囊肿肠炎[9- - - - - -12］.

本文是一个可选的额外的,看看我们可以实现神经干细胞的基本知识的翻译与创伤性脑损伤的治疗选项的人通过增强和集成这些神经祖细胞(npc)对神经发生和引导这些细胞通过multipotency指定的目标或移植的细胞differentiate into glial cells, neurons, and endothelial cells, as the injuries are not always selective but diffuse and we may need to induce these transplanted cells into appropriate phenotype. This is a critical review of existing current literature on neural stem cell research and proposing an approach for quality clinical translation in TBI. We will look at the pathophysiology of TBI and proposing the “six-point schematic approach” to achieve standard and quality bench to bedside in neural stem cell of TBI. We also highlighted the need for suitable clinical translation, coordination, and administration of research in the field of neural stem cell therapy of TBI.

2. TBI的病理生理学

TBI的病理生理学包括两个主要阶段：这些是创伤以下原发性损伤，以及由创伤性炎症反应介导的继发性损伤。

2．1.主要的伤害

最初损伤的病理生理学假定包括加速、减速和旋转力，这可能是或可能不是创伤的结果。这一系列的事件导致了惯性的开始，即加速和转动头部的运动。这种对皮质和皮质下大脑结构的影响导致局灶性或弥漫性轴索损伤(DAI)，这些惯性力将破坏脑血脑屏障[13］.主要事件也涉及大量涌入离子被称为创伤性去极化。释放的主要炎性递质是兴奋性氨基酸。这可以解释在TBI DAI的病理生理学。其次是在颅内压相应增加，这通常形成TBI的主要直接后果脑水肿。脑水肿可能来自星形胶质细胞肿胀和BBB [中断14，15］.严重创伤性脑损伤急性期血脑屏障中断。在急性脑损伤的毛细血管中观察到高水平的葡萄糖转运体1 (GLUT 1)的表达，这种表达与血脑屏障功能受损有关。血管内皮生长因子也在神经组织破坏中发挥作用，并通过一氧化氮的合成和释放增加血脑屏障的通透性[16］.数字1描绘了初级伤害的病理生理学。

２.２.二次伤害

继发事件是由创伤引发的炎症反应的复杂关系，其导致神经元，胶质，轴突撕裂和遗传易感性弥漫神经元变性（图2）。此外，兴奋性氨基酸释放，氧自由基反应和一氧化氮产生将导致N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA），2-氨基-3-（5-甲基-3-氧代-1,2-恶唑-4-基）丙酸（AMPA），α-7烟碱受体（α.7）和烟碱乙酰胆碱受体（NACR）[17- - - - - -19]随后的钙流入。所有这些级联事件将导致线粒体破坏和自由基释放，最终的组织过氧化。一种理论是兴奋性氨基酸释放导致钙流入神经元和促进无氧自由基反应的其他脑细胞。高钙和自由基分子的存在在细胞中产生不稳定的环境，可能导致产生的产量和释放一氧化物和兴奋性氨基酸（例如，谷氨酸）。一氧化氮可以参与相邻细胞中的氧自由基反应和脂质过氧化[20.］.摘要如图所示2．继发性损伤起着TBI的结果产生重大作用。治疗干预措施应针对这个阶段，因为它是发病率和死亡率在TBI的主要决定因素[16］.涉及影响TBI的结果的基因包括ApoE基因．舆传多因素影响创伤性脑损伤的临床病理结果[21］.舆传与淀粉样蛋白沉积增多、淀粉样血管病、更大的颅内血肿和更严重的挫伤有关。COMT.和drd2是可能影响多巴胺依赖的认知过程的基因，如执行或额叶功能。的王牌基因可能影响TBI结果通过脑血流和/或自我调节的改变cacna1a基因可能会产生影响通过钙通道途径及其对迟发性脑水肿的效果[22］.据报道，在TBI大鼠模型中，信号转导和转录激活因子(STAT) 3信号的增加[23］.虽然已经确定了几个可能影响创伤性脑损伤后预后的潜在基因，但仍需要进一步的研究来验证这些基因研究，并确定可能影响创伤性脑损伤后预后的新基因。

3.NSCs在脑外伤中的应用

至少有两个神经干细胞（NSCs），以修复受损的大脑可能的策略。他们是外源性神经干细胞和内源性神经干细胞的刺激移植。

3.1。外源性NSC的移植

已经有人尝试移植各种类型的细胞，如神经元和神经干细胞来修复受损的大脑。这些移植实验的主要目的是:(1)促进生长:移植物填充病变部位并充当细胞桥梁;(2)新的神经元:移植后可以提供新的神经元，而新的神经元又提供新的神经支配靶点和来源，从而修复受损的神经回路;(3)因子分泌:移植后可产生多种物质，如神经营养因子，有助于修复过程[24］.NSCs的几个特点使其潜在地适合于创伤性脑损伤后的修复。首先，它们可以在培养中无性繁殖作为可移植细胞的可再生供应。其次，它们是中枢神经系统的来源，由移植物产生的细胞具有神经特征。第三，可以通过基因工程方法操纵NSCs产生特定的蛋白质，如神经营养因子、神经递质和酶[25］.

有报道称，在创伤性脑损伤患者紧急手术时采集的自体培养细胞，随后移植到受损的大脑部分，可以通过MRI检测[26］.移植的效果在很大程度上取决于一种能使移植细胞的存活最优化并使移植物损伤最小化的移植方法。大多数移植研究都是在中枢神经系统实质内注射，细胞直接移植到病变或邻近病变[27- - - - - -29］.移植的最佳时机可能不是损伤后立即。各种炎症细胞因子(TNFα., il - 1α., il - 1β和IL-6）在受伤的大脑峰值6-12小时后损伤升高至第4天。虽然已知这些炎症细胞因子具有神经毒性和神经营养的作用，但它们被认为是损伤后一周内的神经毒性，这导致微环境不适合移植细胞的存活[30.］.然而，如果损伤后时间过长，胶质瘢痕会在病变部位周围形成屏障，抑制移植物存活所需的局部血液循环。因此，认为损伤后7 ~ 14天是移植的最佳时间[31.，32.］.

3.2。内生性npc的刺激

由于内源性神经发生在成人大脑在1997年描述的卢斯金[33.和Alvarez-Buylla及其同事在2000年的研究[34.]几个出版物已经证实了他们的发现。它们证明了迁移到嗅灯泡的成人啮齿室（VZ）中NSCs的存在，并集成到称为辐射迁移流（RMS）的神经元网络中。

然而，刺激内生npc的潜在成功取决于各种成长因素的传递。更重要的是，这似乎是最常见的方式来刺激npc。以下生长因子已被报道:EGF, FGF-2 [35.- - - - - -37.]，bfgf [38.], aFGF [39.),脑源性神经营养因子(40]， ngf, nt-3 [40，41.), VEGF (42.], GDNF [43.], igf - 1 [42.]，和SDF-1α〔44.］.他们被脑室[给予35.], intraparenchymal [40，42.，45.或鞘内[36.- - - - - -38.，43.)注入。据报道，它们不仅能增强npc的增殖、迁移和胶质生成[35.- - - - - -37.，44.也能保护脊髓免受进一步的损伤[41.，42.］.此外，这些生长因子促进轴突和髓鞘再生[再生长39.，40，46.］.在他们被送到受伤的脊髓后也有功能恢复的报道[35.- - - - - -37.，39.］.然而，关于职务追偿的细节还不清楚。

不仅是生长因子，其他分子也能刺激内源性npc。当钠通道阻断剂河豚毒素和糖蛋白分子sonic hedgehog注入实质时，内源性npc的增殖被证实[47.，48.］.Imitola和同事报道，NSCs表达的同源趋化因子受体4 (CXCR4)可以调节它们的增殖，并引导它们向损伤部位迁移[44.］.此外，据报道，阻断IL-6受体的抗体不仅能抑制内源性NSCs向星形胶质细胞分化体内和在体外，亦可促进职务恢复[49.，50.］.Okano和同事认为功能性恢复可能是由于阻断IL-6，从而抑制胶质瘢痕的形成，促进轴突再生[49.，51.］.值得注意的是，atp结合盒(ABC)转运体的研究已经成为一个新的研究领域。ABC转运体(尤其是ABCA2、ABCA3、ABCB1、ABCG2)在NSCs增殖分化中起重要作用[45.，52.- - - - - -56.］.

与外源性npc移植相比，刺激内源性npc修复受损脊髓有三个主要优势:(1)不存在胚胎和胎儿细胞的伦理问题，(2)通常侵袭性较小，(3)无免疫原性;避免外源性npc移植中观察到的免疫排斥[57.］.

与SCI的成年npc移植研究一样，尚未报道内源性npc刺激产生神经新生。Yamamoto及其同事报道，神经元分化的缺乏与Notch信号通路的上调有关[58.］.损伤区域周围微环境中各种细胞因子水平的增加也可能导致分化为神经元谱系的营养支持的缺乏[59.- - - - - -62.］.

近来，越来越注意力都被吸引到CBP / p300的磷酸化的Smad复合。据发现，CBP / p300的磷酸化的Smad复合物可在神经干细胞的束缚，这可以决定神经干细胞的分化。如果复合物与磷酸化的STAT 3束缚，神经干细胞分化为星形胶质细胞谱系细胞。在另一方面，如果该复合物与原神经型的碱性螺旋 - 环 - 螺旋（bHLH）结构因子，如神经元素1和2的约束，它们分化成神经元谱系[51.，63.，64.］.除此之外，Peveny和Placzek还报道了这一点袜基因也可能在神经细胞分化中发挥重要作用[65.］.

一旦NSCs决定分化为神经元谱系，数百个基因的级联随着时间的推移而被调节，导致未成熟神经元进入成熟表型。这些神经基因中有许多是由re1沉默转录因子(REST)控制的。REST在非神经细胞中充当神经基因的抑制因子，而REST的调节激活神经分化所需的大型基因网络[66.- - - - - -68.］.

4.干细胞治疗的临床应用

科学研究的主要目的是将我们的发现应用于日常临床实践。基础科学实验室将其在细胞或分子水平上获得的观察结果在尖端条件下进行，并将其付诸可接受的临床实践，以造福公众。然而，这总是遇到许多挑战，如伦理、政府法规、资金限制、临床和基础科学之间缺乏足够的合作，以及开展临床研究的挑战。

尽管如此，作者提出了改善干细胞治疗从实验室到床边转化的六点图式(图)3(一个)涉及六个利益攸关方的严格网络：基础研究人员，制药公司，患者或公众参与临床试验，监管机构或机构的批准，基础和临床科学家的合作研究，了解潜在药物目标的生物标志物的计划，并创建一个齐心协力的组，该组识别与TBI有关的一些医学问题。我们仍然面临在实验和临床流行病学水平上制定假设，并在临床实践中实施这些假设，而翻译研究人员有助于合作并协调所有这些策略。

实际上，通信和传播（图3 (b)）这是耐心的中心不仅会对公众产生影响，而且还有助于驯服该领域的道德问题。通信将涉及患者和其他参与随机临床试验（RCT）的临床医生。凭借有关结果，药物检定和健康促进的强劲反馈，众多科学倡导的教育是如此至关重要，因为这将影响改善科学合作，质量公共控制，提高研究人员之间的透明度，并可以改善研究工作的资金[69.］.

神经干细胞的研究仍然是一个灰色地带，需要获得很多知识，才能真正弥合差距。对继发性损伤过程的认识不足，弥漫性轴索损伤模型的临床前试验不足，物种差异，缺乏对药物受体相互作用机制的了解。Smith和他的同事提出需要使用脑回模型来正确翻译TBI [70］.有必要加强院士、研究人员和临床医生之间的联系和网络，以获得更大的回报。

TBI实验模型和临床研究之间的方法学差异再怎么强调也不过分。目的是处理模型，由于样本大小不同而导致的统计分析的差异，以及人类和动物之间的不同行为。动物的伤害严重程度与人类不同;虽然它们在动物身上得到了很好的定义，但它们在人类身上却可以发挥任何作用。卒中治疗学术行业圆桌会议(STAIR)最近呼吁提高研究质量评分，该会议最近进行了更新，其中包括以下建议:(1)消除随机化和评估偏差，(2)使用纳入/排除标准的先验定义，(3)纳入适当的权力和样本量计算，(4)充分披露潜在的利益冲突，(5)在不同年龄范围的雄性和雌性动物中评估治疗方法，并伴有高血压和/或糖尿病等并发症。此外，一些研究人员也扩展了这些建议，以改进脑损伤的临床试验，特别关注TBI的神经保护治疗[70，71.］.在过去，不坚持是试验失败的唯一最重要的决定因素。

最后，国际使命的预后与临床试验设计中TBI（IMPACT）提出克服上述差距和挑战的方式。这些建议包括在TBI [一般研究一个强大的入选标准和建议70］.6点模式是一个以公众、患者或社会为核心和支点的全面建议，如果实施，可能产生高质量的脑外伤神经干细胞转化研究成果。

5.结论

预计创伤性脑损伤的死亡率和致残率将在全球范围内上升。神经干细胞疗法为治疗脑损伤带来了希望。此外，我们现在能够监测自体神经干细胞体内，细胞迁移，并清楚地证明神经干细胞可以选择性地靶向损伤的大脑或脊髓组织并发生神经发生。最后，在所有利益相关方的坚定努力下，建议的6点循环模式应得到实施，以有效地将神经干细胞治疗在创伤性脑损伤中的临床应用。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

致谢

S. O. Ugoya是麦格理大学国际优秀研究奖学金获得者。

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