SCI 干细胞国际 1687 - 9678 1687 - 966 x Hindawi出版公司 141624年 10.1155 / 2012/141624 141624年 评论文章 实验到临床的神经干细胞在创伤性脑损伤 Ugoya 所罗门O。 你 剑 Gonzalez-Castaneda Rocio E。 1 澳大利亚先进的医学院 澳大利亚麦考瑞大学 2技术的地方 北方莱德 悉尼 新南威尔士州2109 澳大利亚 mq.edu.au 2012年 17 9 2012年 2012年 01 06 2012年 10 08年 2012年 21 08年 2012年 2012年 版权©2012 o . Ugoya所罗门和剑突。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

创伤性脑损伤(TBI)是全球主要的残疾和死亡的主要原因。神经干细胞(nsc)最近被证明有助于细胞改造后出现的创伤性脑损伤和的注意力已经被吸引到该地区的神经干细胞治疗创伤性脑损伤。nsc可能发挥重要作用在治疗创伤性脑损伤的取代受损的细胞,最终remyelination。本文总结了最近的数据的一个关键的评估和发展一个视图组成的6分nsc在创伤性脑损伤可能的翻译质量。

 1。介绍

创伤性脑损伤(TBI)仍然死亡的主要原因,发病率和大规模的全球残疾的主要原因。创伤性脑损伤导致大量的死亡和永久性残疾的原因与巨大损失个人、家庭和社区( 1]。世界卫生组织(世卫组织),在2004年,估计有25%的道路交通碰撞要求进入医院遭受了创伤性脑损伤( 1- - - - - - 3]。

此外,介绍了新的度量工具,残疾调整生命年(DALY),量化疾病的负担,伤害和危险因素。全球创伤性脑损伤的主要原因包括道路交通事故,估计是4120万2008年,暴力负责2170万年计,分别和自己造成的伤害是1960万。所有这些将残疾相关的创伤性脑损伤的幸存者( 2, 3]。

然而,没有有效的治疗或程序可用于治疗创伤性脑损伤的患者;尽管如此,研究人员尝试过一些治疗药物如左旋多巴/卡比多巴和神经营养因子在脑损伤与持续性植物状态,目的是增加和减缓从持续性植物状态发展到一定程度的意识。这仍然需要实验证实如果这些多巴胺前体和其他神经营养因子在创伤性脑损伤中的作用。其他治疗药物像大麻素dexanabinol,促红细胞生成素,gamma-glutamylcysteine乙酯都显示在人类神经保护作用在实验阶段显著改善post-TBI结果( 4- - - - - - 8]。

最近,更多的注意力已经被吸引到干细胞疗法的面积,很大程度上是由于干细胞的先进知识。干细胞可能发挥重要作用在治疗创伤性脑损伤的替换受损细胞,并帮助功能恢复。寻找干细胞治疗创伤性脑损伤的进展。由于创伤性脑损伤的病理生理学在很大程度上是未知的,它使得寻找一个有效的干细胞治疗困难。这是因为神经细胞等多种细胞类型,胶质,内皮细胞通常参与创伤性脑损伤。此外,大脑血管,尤其是血脑屏障(BBB),可能是在创伤性脑损伤的影响;这种损伤可能是焦或脑弥漫性轴索损伤(DAI)。驯服这些新兴的创伤性脑损伤的影响需要nsc可以分化成神经元和胶质细胞。据报道,祖细胞分化成神经元和神经胶质在成人的大脑,和病患增加后代形成反应性星形胶质细胞主要限制在创伤后脊髓空洞症囊肿增大 9- - - - - - 12]。

本文是一个可选的额外的,看看我们可以实现神经干细胞的基本知识的翻译与创伤性脑损伤的治疗选项的人通过增强和集成这些神经祖细胞(npc)对神经发生和引导这些细胞通过multipotency指定的目标或移植的细胞可以分化成胶质细胞,神经元和内皮细胞损伤并不总是选择性但分散,我们可能需要适当诱导这些移植细胞表型。这是一个关键的审查现有的当前神经干细胞研究和文献提出的方法在创伤性脑损伤的临床翻译质量。我们将研究创伤性脑损伤的病理生理学和提出“六点示意图的方法”来达到标准和质量实验到临床创伤性脑损伤的神经干细胞。我们也强调了需要合适的临床翻译、协调和管理的研究领域的神经干细胞治疗创伤性脑损伤。

 2。创伤性脑损伤的病理生理学

创伤性脑损伤的病理生理学涉及两个主要阶段:这些是主要损伤创伤后,二次损伤介导的炎症反应的创伤。

2.1。主要的伤害

病理生理学的初始损伤假设包括加速度、减速和旋转的力量,这可能是也可能不是由于创伤。这事件流导致启动惯性加速度和转动头部动作。这对大脑皮层和皮层下结构的影响导致焦或脑弥漫性轴索损伤(DAI)和这些惯性力会扰乱BBB 13]。主要的事件也涉及大量的离子流入称为创伤性去极化。主要的炎性递质释放兴奋性氨基酸。这也许可以解释戴在创伤性脑损伤的病理生理机制。这是紧随其后的是脑水肿和颅内压增加有关,通常形成创伤性脑损伤的主要直接的后果。脑水肿可能来自星形胶质细胞肿胀和中断的BBB 14, 15]。BBB破坏在严重创伤性脑损伤的急性期。高浓度的葡萄糖转运体1的表达(过剩1)观察毛细血管中严重受伤的大脑,这发生在与妥协BBB的功能。血管内皮生长因子在神经组织中也扮演了重要的角色中断,提高渗透率的BBB通过一氧化氮的合成和释放 16]。图 1描述了主要的损伤的病理生理学。

连续事件主要损伤的创伤性脑损伤。最初的影响通常是通过头部创伤开放或封闭的头部受伤。这种创伤会导致机械损伤神经元,轴突,神经胶质,剪切和血管,撕裂或伸展。血管破裂引起出血。即使在颅内血管,BBB通透性增加导致水肿。出血和水肿常常导致颅内高血压。出血后,缺血脑组织中可能发生。TBI-caused细胞损伤诱发巨噬细胞和淋巴细胞迁移到损伤部位释放炎症介质引起一连串的事件对坏死和/或凋亡。坏死和/或细胞凋亡也可以是出血和局部缺血的结果。

 2.2。二次伤害

二级炎症反应的事件是一个复杂的协会发起的创伤导致弥漫性神经退化的神经元,神经胶质,轴突流泪,和遗传倾向(图 2)。此外,兴奋性氨基酸释放氧自由基反应,和一氧化氮产量会导致激活的n -甲基- d (NMDA) 2-amino-3——(5-methyl-3-oxo-1 2-oxazol-4-yl)丙酸(AMPA),烟碱受体(级别alpha - 7 α7),烟碱乙酰胆碱受体(nACR) [ 17- - - - - - 19)和随后的钙流入。所有这些级联事件会引起线粒体中断和最终组织过氧化自由基释放。有一种理论认为,兴奋性氨基酸释放会导致钙流入到其他神经元和大脑细胞促进氧自由基反应。高钙和自由基分子的存在创造一个不稳定的环境中细胞可能导致增加生产和释放一氧化氮和兴奋性氨基酸(如谷氨酸)。一氧化氮可能参与氧自由基反应和脂质过氧化作用在邻近的细胞( 20.]。总结如图 2。二次损伤中起着重要作用在创伤性脑损伤的结果。治疗干预措施应该目标这一阶段是在创伤性脑损伤的发病率和死亡率的主要决定因素 16]。基因影响创伤性脑损伤的结果包括 apoe。 Apoe多因子的影响创伤性脑损伤的临床病理的后果( 21]。 Apoe与淀粉样沉积增加,淀粉样血管病,较大的颅内血肿,和更严重的contusional受伤。 Comt的和 drd2基因可能会影响dopamine-dependent认知过程,如执行或额叶功能。的 王牌基因可能影响创伤性脑损伤的结果 通过脑血流量的改变和/或自动调整 cacna1a基因可能施加的影响 通过钙通道途径及其对延迟脑水肿的影响( 22]。增加信号传感器和激活转录(STAT) 3信号已经被报道在创伤性脑损伤的大鼠模型 23]。虽然几个潜在的基因可能影响创伤性脑损伤后的结果已确定,未来的调查需要验证这些基因研究和确定新的基因可能导致创伤性脑损伤后的结果。

连续事件的创伤性脑损伤的二次伤害。这包括各种各样的去极化过程,如,干扰离子体内平衡和释放的神经递质,脂质降解和氧化应激。这些事件之间的相互作用的结果的兴奋性氨基酸释放氧自由基的大量涌入,最终建立NMDA, AMPA, α7,nACR维持细胞损伤和退行性变化的不稳定的环境。

 3所示。nsc在创伤性脑损伤中的应用

至少有两种可能的策略涉及神经干细胞(nsc)修复受伤的大脑。他们是内源性nsc的外生nsc移植和刺激。

3.1。的外生nsc移植

有试图移植各种类型的细胞,如神经细胞和神经干细胞来修复受损的大脑。这些移植实验的主要目标是(1)增长便利:病变部位移植填充和作为细胞桥;(2)新的神经元:移植可以提供新的神经元,进而提供新的目标和来源的神经支配,因此修复受损神经回路;(3)因子分泌:移植可以产生各种各样的物质,如神经营养因子,这可能帮助修复过程( 24]。nsc的几个特点使它们可能适用于创伤性脑损伤后修复。首先,他们可以作为可再生能源的供应可移植的细胞通过无性生殖文化扩张。其次,他们是中枢神经系统的起源和生成的细胞移植的神经特征。第三,国家安全委员会可以通过基因工程方法生产操纵特定的蛋白质,如神经营养因子、神经递质,和酶( 25]。

据报道,autologous-cultured细胞收获时间紧急手术的创伤性脑损伤患者和随后的道受损大脑的一部分可以使用核磁共振检测( 26]。移植的效果很大程度上取决于一种嫁接方法,优化了移植细胞的存活和最小化graft-induced病变。大多数移植研究涉及intraparenchymal注入到中枢神经系统,细胞直接嫁接到或邻近病变( 27- - - - - - 29日]。移植的最佳时间不得损伤后立即。各种炎性细胞因子(肿瘤坏死因子的水平 α,il - 1 α,il - 1 β峰值和il - 6)在大脑受伤的6 - 12小时后损伤居高不下,直到第四天。众所周知,尽管这些炎性细胞因子都有神经毒性和神经营养行动,他们被认为是后一周内毒害神经的损伤,导致不适合生存的微环境的移植细胞( 30.]。然而,如果太多的时间通过在受伤后,胶质瘢痕病变部位周围形成了一个屏障,抑制移植物生存所需的局部血液循环。因此,它被认为是那些受伤后7 - 14天移植的最佳时间( 31日, 32]。

 3.2。刺激内源性npc

自描述的内源性神经发生在成人大脑罗斯金在1997年( 33和2000年Alvarez-Buylla和同事 34],一些出版物已经证实了他们的发现。他们展示了nsc的存在在成年啮齿动物心室区(VZ)迁移到嗅球和集成到神经网络吻侧迁移流(RMS)。

然而,潜在的成功刺激内源性npc铰接在交付各种生长因子。,这似乎是最常见的方式来刺激npc。以下生长因子已报告:EGF, FGF-2 [ 35- - - - - - 37],bFGF [ 38],aFGF [ 39),脑源性神经营养因子( 40),神经生长因子,NT-3 [ 40, 41),VEGF ( 42],GDNF [ 43],igf - 1 [ 42],SDF-1α( 44]。他们被脑室(管理 35],intraparenchymal [ 40, 42, 45)或鞘内( 36- - - - - - 38, 43)注入。他们报道不仅提高扩散,迁移,gliogenesis npc ( 35- - - - - - 37, 44),但也从进一步损害保护脊髓( 41, 42]。此外,这些生长因子促进轴突的再生和remyelination [ 39, 40, 46]。功能恢复也被报道后交到脊髓受伤( 35- - - - - - 37, 39]。然而,工作人员恢复的细节仍不清楚。

其他分子,不仅生长因子刺激内源性npc。扩散内生npc时证明钠离子通道阻滞剂河豚毒素和糖蛋白分子声波刺猬注入薄壁组织( 47, 48]。Imitola和他的同事报道,同源nsc表达的趋化因子受体类型4 (CXCR4)可以调节他们的扩散和直接迁移到损伤部位( 44]。此外,据报道抗体阻断il - 6受体不仅抑制内源性nsc分化为星形神经胶质 在活的有机体内和 在体外,但也促进工作人员恢复( 49, 50]。冈野和他的同事们认为,公务员复苏可能是由于阻断il - 6,因此抑制胶质疤痕的形成,促进轴突再生( 49, 51]。值得注意的是,腺苷的盒式磁带(ABC)转运蛋白的研究已成为一个新的领域的调查。种代号为ABCB1的ABC转运蛋白(尤其是ABCA2 ABCA3,,和ABCG2)被发现在nsc增殖和分化方面起着重要作用[ 45, 52- - - - - - 56]。

与移植的外生npc,刺激内源性npc来修复受损的脊髓有三个主要优点:(1)不存在道德问题的胚胎和胎儿细胞,(2)通常是微创,和(3)没有免疫原性;它避免了immunorejection观察外源性npc的移植 57]。

像成人SCI npc移植研究,没有报道的刺激内源性神经发生npc。山本先生和他的同事报道,缺乏神经分化与upregulation Notch信号通路的 58]。内的各种细胞因子水平的增加microenviroment周围损伤的面积也可能导致缺乏营养支持分化成神经元血统( 59- - - - - - 62年]。

最近,更多的注意力已经被吸引到CBP / p300-phosphorylated Smad复杂。发现CBP / p300-phosphorylated Smad复杂可以绑定在nsc,这可能决定nsc的分化。如果复杂的绑定与磷酸化STAT 3, nsc分化为星形神经胶质细胞系细胞。另一方面,如果复杂的绑定proneural-type基本helix-loop-helix (bHLH)因素,如neurogenin 1和2,它们分化成神经元血统( 51, 63年, 64年]。除此之外,Peveny Placzek报道 袜神经分化的基因也可能发挥重要作用[ 65年]。

一旦nsc决定分化成神经元血统,一连串的数百个基因调控的随着时间的推移导致未成熟神经元成熟的表型。许多这些神经基因是控制RE1-silencing转录因子(休息)。其他充当阻遏神经基因nonneural细胞,而规定的休息所需的基因激活大型网络神经分化( 66年- - - - - - 68年]。

 4所示。基础研究到临床应用翻译的干细胞疗法

科学研究的主要目的是将我们的发现转化成日常临床实践。基础科学实验室在细胞或分子水平的观察获得前沿条件和实现这个实践临床造福公众所接受。然而,这总是遇到很多挑战,比如道德、政府法规、资金约束,缺乏足够的临床和基础科学之间的协作,并进行临床研究的挑战。

不过,作者提出六点模式对提高实验到临床干细胞治疗(图的翻译 3(一个)六)涉及一个严格的网络利益相关者:基本的研究人员,制药公司,病人或公众参与临床试验,监管机构或机构批准,基础和临床科学家之间的合作研究的计划为潜在的药物靶点,开发生物标志物和创建一个共同的网络组织识别与创伤性脑损伤相关的一些健康问题。我们仍然面临着需要制定假说在实验和临床流行病学的水平和实现这些进入临床实践而转化研究提供合作和协调所有这些策略。

(a)提出了有效的翻译模式涉及多级策略六个主要利益相关者的共同努力。(b)提出了多层次的钢筋框架策略有效的基础研究到临床应用翻译nsc在创伤性脑损伤。

事实上,沟通和传播(图 3 (b))病人中心论不仅会对公众的影响,但也将有助于控制在这一领域的伦理问题。将包括病人和其他临床医生参与通信进行随机临床试验(相关的)。强劲的反馈结果,药物警戒和健康促进,教育形式的民众的科学宣传非常重要,因为这将影响改善科学合作,公共质量控制和提高透明度对于研究者和可以提高资金的研究工作 69年]。

神经干细胞的研究仍然是一个灰色地带,很多知识需要上涨,实际关闭缺口。有二次损伤过程的理解不足,不足的临床试验在脑弥漫性轴索损伤模型中,物种差异,drug-receptor交互机制的缺乏了解。史密斯和他的同事们曾建议需要使用gyrencephalic模型正确翻译的创伤性脑损伤 70年]。有需要增加院士之间的联系和网络,研究人员和临床医生更大回报的产生。

创伤性脑损伤和临床研究的方法论的差异实验模型在怎么强调都不为过。目的治疗模型,统计分析结果的差异的样本大小的差异,人类和动物之间和不同的行为。人类不同于动物伤害的严重性;虽然它们定义良好的动物,他们在人类可以任意方向。需要提高研究质量分最近呼吁的中风治疗学术工业圆桌会议(楼梯),这是最近更新的,这包括以下建议:(1)消除随机化和评估偏差,(2)使用先验的定义包含/排除标准,(3)包含适当的权力和样本大小的计算,(4)充分披露潜在的利益冲突,(5)评价疗法在雄性和雌性动物的年龄,和患有高血压和/或糖尿病等条件。此外,一些研究者也扩大在这些提出建议改进临床试验与特别关注脑损伤神经保护治疗在创伤性脑损伤 70年, 71年]。不依从试验失败的最重要的决定因素在过去。

最后,国际的使命在创伤性脑损伤的预后和临床试验设计(影响)提出的方法克服上述差距和挑战。这些建议包括一个健壮的入选标准和建议一般研究创伤性脑损伤( 70年]。六点模式概述与公众建议,耐心,或者是社会研究的核心和所有活动的支点,如果实现的可能收益质量的研究结果在创伤性脑损伤的神经干细胞的翻译。

 5。结论

从创伤性脑损伤的死亡率和伤残全球预计将上升。神经干细胞疗法是一种策略,提供希望在未来治疗脑损伤。此外,我们现在能够监控自体神经干细胞 在活的有机体内、细胞迁移和清楚地表明,神经干细胞可以选择性地目标大脑或脊髓受伤组织并接受神经发生。最后,提出六点周期性模式应该与坚决实现所有利益相关者的有效基础研究到临床应用翻译的神经干细胞治疗的创伤性脑损伤。

 利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

 确认

s . o . Ugoya收件人麦格理大学的国际研究卓越奖学金。

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