风险因素和改善移植方案无关的脐带血移植

文摘

使用脐无关的脐带血(UCB)细胞作为替代来源的造血细胞移植已广泛应用主要用于病人缺乏一个匹配的捐献者。UCB存在许多优势在骨髓或动员外周血志愿捐髓者,如快速可用性,对供体缺乏风险,减少急性移植物抗宿主病的发病率。然而,一个重要的临床问题是直接与延迟移植在脐带血造血干细胞的数量单位。识别与移植相关的预后因素,可以很容易地修改(例如,供体的选择策略)和新方法的开发,包括使用多个捐助者、intrabone UCB注入,所以体外扩张,和cotransplantation辅助细胞是至关重要的,以规避延迟联合移植后移植的问题。这些方法可能会增加的质量和可用性的联合移植。

1。介绍

联合移植延长同种异体造血细胞移植的可用性(HCT)患者可能无法获得这种治疗方法。与其他同种异体来源HCT相比,联合银行提供了大量的优势(1],包括(我)更快的可用性倾斜低温贮藏UCB单位,患者接受联合移植的平均技能天前比接受一个不相关的骨髓移植,(ii)扩展的捐赠者由于公差1 - 2 HLA不匹配6,(3)降低发病率和严重程度的急性移植物抗宿主病(GvHD) (iv)降低传输的风险由潜在的病毒感染如巨细胞病毒(CMV)和eb病毒(EBV), (v)供体缺乏风险,和罕见的单体型频率(vi)高于骨髓注册中心,因为它是更容易针对少数民族。

然而,使用联合移植的主要问题是相对较少的造血祖细胞(HPC)和HSC的联合与动员骨髓或外周血(产)移植的风险转化为增加移植失败,延迟造血移植(2- - - - - -6],和延迟免疫重建[7,8]。的累积发病率non-engraftment联合移植后10 - 20%,中位时间不同嗜中性粒细胞恢复从22到27天不等。很多方法研究了提高HSC和HPC在脐带血单元的集合。例子包括将脐带血细胞直接注入骨髓(9),在活的有机体内或体外放大的脐带血细胞(10,11),使用双单位联合移植(12,13),使用强度来调节(RIC)方案13- - - - - -15),和coinfusion同一性T细胞耗竭贪污(16,17)或间充质干细胞(18]。

许多预后研究改善移植联合移植后执行,分析相关因素的病人,疾病,供体,移植5,19- - - - - -25]。修改的因素已确定,如HLA、移植细胞剂量,和其他相关的选择或调节方案有关的因素26]或移植物抗宿主病的预防27]。

本文将关注风险影响因素联合移植后移植和程序旨在指导临床医生为了避免联合移植后移植失败。

2。移植的风险因素

2.1。影响细胞的剂量、HLA和诊断

几乎所有系列关于联合商业银行在儿童和成人移植了细胞剂量的深远的影响,测量预冻结或注入总有核细胞(TNC),细胞克隆形成和CD34⁺细胞移植,transplant-related事件,和生存28]。HLA匹配也公认为移植的一个重要因素。Eurocord集团在1997年首次描述了过渡委员会协会剂量和HLA与中性粒细胞和血小板恢复和生存,在143名患者,大多数的孩子,给予相关和不相关的脐带血移植(19]。事实上,中间过渡委员会剂量注入(/公斤)是最好的截断值相关的概率较高的中性粒细胞和血小板恢复和改善生存率。此外,一个更好的HLA匹配(定义为匹配或不匹配的基于抗原- b低分辨率和HLA-DRB1高分辨率输入)也与更好的移植和生存有关,但由于小数量的病人,HLA的数量差距与结果没有研究。后来,这些结果已经证实在一系列的562名儿童和成年人收到无关的脐带血细胞移植(20.]:更高的细胞HLA的剂量和数量差异(6/6、5/6或4/6,考虑上述相同HLA定义)是独立相关因素更好的移植和transplantation-related死亡率下降。根据上述研究,很明显,细胞HLA匹配和剂量联合移植术后改善结果是至关重要的因素,而且可能过渡委员会收集或注入的数量不应该差/公斤或/公斤(考虑过渡委员会的损失在20%左右)。同时,HLA的数量差距应高于或等于4 6(在上述定义)。

2.2。Transplantation-Related因素:调节方案和GVHD预防

相关因素的技术移植,如调节方案和GVHD预防也可能与更快速的移植。

Eurocord最近的一项研究,在骨髓中使用氟达拉滨调节方案与改进的中性粒细胞和血小板恢复成人UCB移植接受者接受剂量较低的过渡委员会(26]。使用氟达拉滨与改善移植相关的制备方案也被独立的细胞剂量和HLA的联合移植患者Fanconi贫血(29日]。相反,使用甲氨蝶呤(MTX)包含方案对移植物抗宿主病预防与延迟移植和移植失败的风险增加相关人移植患者与HLA相同的兄弟姐妹脐带血单位(27]。然而,它的使用在其他地区的联合移植尚未评估。在欧洲和美国,最常见的方案是钙调磷酸酶inhibitor-based GVHD预防单独或结合类固醇或霉酚酸酯。然而,日本移植中心显示有趣的结果与钙调磷酸酶抑制剂联用低剂量MTX [30.,31日]。前瞻性研究需要建立MTX在GVHD预防中所扮演的角色的设置联合移植。

3所示。方法来改善移植和移植早期死亡率降低

3.1。脐带血单位的选择基于细胞之间的相互作用剂量,HLA差距和诊断

细胞的剂量和HLA差距是重要的和交互的独立因素相互联合移植后移植。

Eurocord集团试图分析细胞的相互作用剂量和HLA在550年的联合移植接受者,成人和儿童,恶性疾病(23]。我们发现60天累积发病率(CI)中性粒细胞移植的患者为74%,而那些没有HLA的发生率差异(6/6)与1或更多的6 HLA差异分别为83%和53%,分别。HLA的数量差异是与中性粒细胞恢复与HLA差距之间的对数线性关系和移植失败的风险,建议与差距增加劣质移植。累积发病率(CI)的中性粒细胞和血小板恢复也与之前的过渡委员会冻结和粒细胞集落刺激因子的使用。

Eapen等人也试图分析细胞剂量之间的交互和HLA,联合移植503和282的对比结果无关的骨髓移植(UBMTs)在儿童急性白血病(6]。收集细胞剂量被定义为截止儿童生存/公斤5/6 HLA差距贪污,但细胞剂量截止与生存相关的儿童有6/6或4/6移植也不见了。中性粒细胞恢复的概率和42天的血小板UBMT或匹配的联合移植后6个月相似(6/6)。然而,更高的细胞剂量(/公斤)导致更高概率的嫁接在5/6联合移植但没有效果为4/6的联合移植,可能表明细胞剂量可能无法克服HLA错配的不利影响的设置UCBT 4/6。

最近,巴克et al。32]分析了共同影响,prefreeze TNC剂量和HLA匹配在接受者的认知行为治疗结果0到3抗原,- b抗原,-DRB1 allele-mismatched CB单位。一千零六十一名患者进行了研究,获得的单一机组CBT治疗急性白血病或脊髓发育不良,后骨髓。研究表明,中性粒细胞和血小板移植的最佳结果,急性移植物抗宿主病,transplant-related死亡率(TRM),治疗失败,和整体与移植相关死亡率6/6 hla单位,全国过渡委员会剂量无关。下一个最好的生存结果中观察到的HLA与TNC剂量的5/6/公斤或大或HLA匹配单元与TNC剂量的4/6/公斤或更高版本(32]。

在之前的分析,细胞之间的相互作用剂量和HLA恶性疾病的患者进行了研究。然而,其他因素,如诊断有重要作用的移植和其他结果。这是由于这样的事实,大多数人有一个完整的骨髓和患者没有接受化疗或免疫抑制空调之前,或者在例再生障碍性贫血,以前他们经常收到多个输血或严重感染时移植,从而增加nonengraftment的风险。最近,根据观察,要求有关细胞剂量和HLA匹配可能不同恶性和非恶性的疾病(1),我们试图建立一个算法来指导临床医生在选择“最好”的脐带血单元,考虑诊断的影响,细胞剂量,以及HLA不兼容的情况,在患者接受一个联合移植。如果细胞剂量与一个单位没有实现,双脐带血移植应该调查。与这个目标,两组不同的收到了一个联合移植的病人在1994年到2005年之间进行了分析:925例恶性疾病,279年有一个良性的疾病(Eurocord;未公开的数据)。捐助者与接受者的组织相容性决定通过血清学或抗原输入(低分辨率)抗原和HLA-DRB1 HLA-B和等位基因类型。恶性疾病组中,我们发现细胞的剂量是最重要的因素影响的结果;最小细胞的剂量在收集和过渡委员会/公斤过渡委员会/公斤注入需要的目标。我们还表明,HLA的数量不匹配的风险增加延迟移植,并导致更高的发病率transplant-related死亡率(TRM)和慢性移植物抗宿主病;然而,它减少了复发的风险,导致缺乏整体HLA失配的影响总生存期(OS)和无病生存(DFS)。类型的HLA不匹配不影响结果,但匹配HLA-DRB1出现更好的病人接受移植,有两个HLA不兼容。如前所述,增加细胞剂量废除HLA失配的影响,但不是与3或4移植HLA不兼容问题。

因此,一种良性的疾病患者应该接受获得移植细胞剂量高于恶性疾病患者;下面这个不应该在收集和过渡委员会/公斤过渡委员会在注入/公斤。在良性的疾病,在移植HLA错配起到了重要作用,移植物抗宿主病,TRM,和生存,部分废除通过增加细胞的剂量。包含两个或两个以上的联合移植HLA细胞低剂量的差异过渡委员会/公斤应该避免。双脐带血移植的经验在良性的疾病仍然太有限允许常规推荐这种类型的移植(33]。

3.2。双联合移植

因为细胞剂量被认为是一个关键因素的联合移植的结果,明尼阿波利斯组表明,移植两个部分匹配的索单元可能克服细胞剂量的问题,使重成人患者的移植的可行性。这种策略导致了越来越多的成年患者接受联合移植。结果与双脐带血移植支持过程的安全12,13]。嵌合现象数据从这些研究表明,通常只有一个脐带血灌输。尽管事实上,双脐带血移植受者比接受一个单元的病人重,累积发病率中性粒细胞恢复两组之间没有统计学差异。这个观察表明nonengrafting单位“助推器”效应。

3.2.1之上。结果后双UCBT相比单一UCBT成人急性白血病

明尼苏达州集团近期发布的数据表明,双UCBT与急性GVHD的发生率更高比单一UCBT但没有nonrelapse死亡率的增加。有趣的是,在分析177例急性白血病患者,复发是显著降低早期UCB (CR1-2)病人两个单位,所以建议GVL效应更大。DFS 40%和51%的单引号和双单元接受者,分别为()[34]。

Eurocord集团已发表的结果单和双UCBT淋巴恶性肿瘤患者(35]。复发的发生率减少了患者移植dUCBT相比患者移植一个单元。最近,在初步和未发表的分析,Eurocord与急性白血病合作工作组的EBMT dUCBT后比较结果()与单一UCBT (sUCBT = 378)在成人急性髓系和淋巴细胞白血病患者缓解。两组之间有一些差异:双UCBT接受者重(平均体重:69公斤和64公斤,),往往是年龄(平均年龄39岁还是36年,),移植最近(),更频繁地给里克(分别为55%和32%,)和ATG / ALG(分别为38%和61%,分别)相比sUCBT接受者。正如所料,双UCBT收件人收到包含更高的有核细胞移植剂量(中位数/公斤和/公斤;)和更多的HLA差距(4/6:72%和62%,相比单一的联合移植。没有差异的类型白血病(AML)或疾病状态移植(53%在第一次CR和CR2的47%或更多)。没有统计学差异的CI中性粒细胞恢复(%在双UCBT与在一个单一UCBT %时,);然而,CI的急性移植物抗宿主病(II-IV)更高的双UCBT(后%与%,慢性移植物抗宿主病)与单一UCBT相比,但两组之间没有统计学上不同。两年的CI的全国抵抗运动在双UCBT %,%后单UCBT (),而复发后发病率降低双UCBT (%与%在单UCBT) ()。双UCBT DFS在2年后%,在单一UCBT,% ()。在多变量分析调整的上述差异,双UCBT与急性移植物抗宿主病的风险增加(II-IV)的发病率和减少复发。DFS没有统计不同双重UCBT和单一UCBT接受者;然而,我们观察到的一种改进的DFS率双UCBT CR肝移植的病人。

这Eurocord初步分析证实了以前的发现更GVHD,相当于全国抵抗运动,并减少复发在成人接受双重UCBT,主要用于移植的早期疾病状态,显示高GVL效应。DFS的影响尚未观察到,或许是由于相对较短的跟踪在这个阶段。

3.2.2。比较双无关的脐带血移植hla兄弟和匹配和不匹配的无关的造血干细胞移植

最近,c . Brunstein明尼苏达大学的代表和弗雷德哈钦森癌症研究中心,分析536年出版恶性疾病患者(AML,;所有人,;CML,医学博士,8/8)移植HLA等位基因匹配相关(MRD,)或无关供者(泥,),1等位基因不匹配的无关的捐助者(MMUD)或双药()[36]。所有患者接受骨髓条件与环磷酰胺和创伤性脑损伤与氟达拉滨管理双重UCBT和之前收到GVHD和钙调磷酸酶抑制剂和免疫抑制甲氨蝶呤(MRD,泥浆和MMUD)或霉酚酸酯(MRD和双UCBT)。当病人的体重和性别分布和比例与标准风险疾病相似,双UCBT年轻患者(平均年龄25年,MRD 40年,泥31年,MMUD 31年;)。AML和组间相似的比例虽然CML患者接受泥浆或MMUD。幸存者后续的中位数是3.1年(范围:0.3 - -8.1年)。移植的结果相比时,双UCBT与造血恢复慢比其他干细胞来源,中性粒细胞和血小板恢复与中位时间至少1周、4周后再双UCBT,分别。此外,尽管大HLA不匹配,年级的累积发病率II-IV急性移植物抗宿主病和慢性移植物抗宿主病是双UCBT后最低。尽管双UCBT后降低移植物抗宿主病的风险,风险的复发是值得注意的是,低而TRM升高,导致类似的无进展生存(PFS)。在缺乏MRD捐赠者,使用泥或双UCB收益率鼓励PFS和承诺捐赠选项。这些结果支持使用0 - 2抗原HLA不匹配双UCBT血液恶性肿瘤患者的一线治疗病人缺乏匹配的同胞供体。

3.3。降低强度调节方案之前,单引号或双联合移植无关的捐助者为成年人

大多数研究测试的联合移植骨髓的设置条件。RIC UCB移植前已越来越多地应用以减少毒性,缩短的时间发育不全和扩展的可用性脐带血移植给老人或病人没有资格骨髓调节。明尼苏达州集团已评估的有效性UCB的设置是非方案包括氟达拉滨、环磷酰胺和一个分数的全身辐照与环孢霉素、霉酚酸酯(200 cGy) posttransplantation免疫预防。联合移植的靶细胞的剂量过渡委员会/公斤,导致第二个部分的选择匹配的联合商业银行在85%的病人(单位13]。一百一十例血液疾病患者。中性粒细胞恢复实现92%的平均12天。一个脐带血单位成为主流嫁接,下列因素中没有一个是预测单元最终主导:总有核CD34⁺和CD3⁺细胞剂量,HLA匹配,有核细胞生存能力,ABO血型打字、性别匹配,或单位注入。Transplantation-related在3年死亡率为26%。生存和生存风平浪静(EFS) 3年分别为45%和38%,分别。

最近,法国法国Greffe de Moelle-Therapie Cellulaire (SFGM-TC)会同Eurocord连续报道的结果155联合移植使用RIC执行方案的平均跟踪18个月(范围2-56)(37]。空调方案如前所述,GVHD预防包括环孢霉素、霉酚酸酯。嗜中性粒细胞的累积发病率在天+ 60移植%值时间达到20天的中性粒细胞> 0.5 / L;14%的病人自体复苏。在多变量分析中,相关的独立因素更好的中性粒细胞恢复CD34细胞剂量(/公斤)(HR 1.51,),HLA兼容性(0 - 1和2 - 3)(HR 1.5,),和以前的自体移植物(HR 1.8,)。累积发病率nonrelapse死亡率(全国抵抗运动)%在18个月。操作系统和DFS在18个月的估计概率%,分别为%。

总之,这两项研究证明RIC-UCB移植的可行性和报告这种方法令人鼓舞的结果。尽管减少发育不全的持续时间,移植的累积发病率仍在80%到90%之间。再次HLA差距发挥了重要作用,骨髓移植和细胞剂量达到94%患者都接受了良好的HLA(6/6或5/6)脐带血CD34细胞剂量较高的单位(s) (37]。

3.4。使用辅助提高移植细胞

3.4.1。Cotransplantation UCB单元的高度纯化CD34⁺细胞从同一性家庭捐助者

i ii期临床试验使用附件人口(s)来增强移植已经出版,有趣的结果。西班牙集团发展的战略联合移植的coinfusion有限数量的高纯度动员HSC (MHSC)从HLA无限制的第三方捐助者(兼总经理)。短周期具有重要的嗜中性白血球减少症通常被观察到成人的血液病而接受联合移植相对较低的细胞内容和骨髓调节后0 - 3 HLA不匹配。这缩短粒细胞减少性最初阶段是由于早期和主要TPD-MHSC的移植。变量后段双完整信息+ UCB嵌合现象,最终实现全面UCB嵌合(累积发病率> 90%)在100天内。早期恢复的循环所引起的中性粒细胞的“桥移植”TPD-MHSC neutropenia-related严重感染的发生率降低,还便于使用与myelosuppressive副作用的药物,对抗其他感染。观察到的移植物抗宿主病和复发的几率很低,无病生存曲线整体与HLA的相同的兄弟姐妹移植(17,38,39]。

3.4.2。Cotransplantation同一性肠外多功能的联合单位间充质基质细胞(18,40]

麦克米伦et al。18]报道试图造血恢复的速度在一个单一机构i ii期临床试验中体外culture-expanded多能间充质基质细胞(msc)同一性的捐助者被注入时的联合移植。十五儿科高危急性白血病患者登记。八个患者接受msc 0天,3例患者有第二个剂量注入21天。没有观察到任何严重不良事件注入MSC。所有八个病人实现中性粒细胞移植的平均19天。血小板嫁接的概率是75%,平均53天。跟踪中位数为6.8年,五个病人仍然活着,无病。在另一个试点研究[40),体外culture-expanded骨髓MSC来自父母的捐助者注入时的移植或难治性急性移植物抗宿主病。9名患者接受MSC移植后立即CB和一系列高纯度动员HSC。既不直接的负面影响也不显著差异在CB移植或急性移植物抗宿主病发展的观察。4名患者开发二级急性移植物抗宿主病和两个steroid-refractory。最后两个达到完全缓解后治疗输液MSC。

试验研究的结果表明,注入体外culture-expanded同一性msc为无关的联合移植接受者可以安全地执行。的进一步研究可能调查的角色coinfusion MSC为了提高联合移植后移植。

3.5。其他实验方法

3.5.1。加强收集和扩张的联合细胞归巢

因为数量限制的肝星状细胞和手持电脑储存的脐带血,(1)的方法提高采集脐带血细胞(41),(2)提高自导和移植肝星状细胞/手持电脑(42,43),和/或(3)提高体外或体内的扩张这些细胞可以大大提高质量和实用性的脐带血细胞移植。

可以大大提高收集的数量的HPC洒遍排水后的胎盘血管的血线(41为银行),但这种方法的实用性还有待评估。如果灌注后胎盘的血液从脐带untaken的集合,它需要在选择收藏中心与训练有素的人员。

有许多努力提高自导和移植肝星状细胞和手持电脑的能力。这种方式之一是抑制酶活性CD26 / Dipeptidylpeptidase IV (DPPIV)与小肽(42,43]。CD26 / DPPIV截断的趋化因子,使其失去活性基质细胞衍生因子- 1 (SDF-1 / CXCL12)结合受体,趋化因子受体CXCR4。SDF-1 / CXCL12-CXCR4轴被认为是重要的在体外趋化性和在活的有机体内老鼠和人类的肝星状细胞归巢。不仅是截断SDF-1 / CXCL12活动也块完整的行动SDF-1 / CXCL12活跃的形式。这一发现表明,一种手段来提高SDF-1 / CXCL12活动通过阻止其截断CD26 / DPPIV可能提高自导和移植的肝星状细胞和手持电脑。使用小肽CD26 / DPPIV抑制剂如Diprotin或Val-Pyr,可以提高小鼠骨髓的导航和嫁接能力肝星状细胞成致命辐照小鼠和人类脐带血肝星状细胞在亚致死的辐照NOD / SCID小鼠(43]。正在调查其他机制,目的是改善体外脐带血细胞的扩张。I / II期临床试验已经开始评估的安全性和毒性注入Notch-ligandδ1或铜螯合剂四乙烯戊胺(涕巴;StemEx)诱导体外脐带血祖细胞的扩张血液恶性肿瘤患者(10,11]。有趣的是,Notch-ligandδ1也已被证明能够影响早期t细胞扩张和分化44]。最近,德莱尼等人已经描述了一个Notch-mediated体外为人类CD34扩张系统⁺脐带血祖细胞,导致显著增加绝对数量的干细胞/祖细胞,包括那些能够增强骨髓的重新NOD-SCID老鼠(45]。此外,第一阶段试验正在进行,包括非操纵单元与脐带血移植的祖细胞扩大体外在切口配体的存在。十个病人登记,接受双UCBT高危急性白血病骨髓后调节。值得注意的是,快速观察骨髓移植,中性粒细胞(中性粒细胞恢复500 /中值时间L) 16天,速度比预计将使用2非操纵单位(中位数时间23日至26天或更长时间发表文献中)(45]。

未来努力扩大HSC /高性能计算体外和在活的有机体内提高自导和嫁接脐带血细胞的功能可能会利用更多的深度信息对胞内信号分子及其网络参与HSC和HPC功能,包括自我更新、增殖、生存、分化和迁移。进一步的信息在骨髓微环境和HSC / HPC与这个微环境将允许更有效的方法来实现移植的发展。

3.5.2。提高自导能力直接Intrabone骨髓注射脐带血细胞

提高脐带血细胞归巢能力的概念通过直接注入骨髓环境使得一些研究者临床应用这一方法。在老鼠中,有人建议intrabone CD34的注入⁺脐带血细胞赋予一个移植的优势大于15倍后静脉输液,因为细胞损失在循环之前归航规避[46]。最近,一位I / II期研究(9)的安全性和有效性进行建立intrabone管理脐带血细胞,中性粒细胞和血小板嫁接的donor-derived测量。30两例白血病,14与先进的疾病。HLA-matching是5/6,4/6,3/6,9日,22日,和一个病人。大多数患者接受骨髓调节方案与ATG,只有2例前收到了RIC联合移植。脐带血细胞主要集中在四个5毫升注射器,在superior-posterior注入髂嵴下快速全身麻醉。中移植细胞的剂量/公斤。期间没有发生并发症或intrabone输液后的细胞。中性粒细胞的平均恢复时间是23天(范围14-44)血小板和平均恢复时间是36天(范围16 - 64)。所有患者移植后30天完全嵌合到最后跟踪访问,表明早期完成捐赠移植。没有病人发达iii iv级急性移植物抗宿主病。最近,在初步匹配配对分析比较患者与脐带血移植静脉注射(IVCB)与脐带血直接注入骨髓(IBCB)髂嵴,IBCB患者()与88 IVCB接受者。中性粒细胞复苏的累积发病率(CI)% IVCB接受者与% IBCB组()。然而,病人接受IBCB有更高的血小板恢复在60天(CI%)相比IVCB组(%;)。引人注目的是,急性GVHD的发生率年级II-IV IBCB组是12%比38% IVCB集团(),等级iii iv GVHD的发生率是2%到18%,(分别)。总体生存在一年%相比% (),分别。总之,脐带血细胞注射骨髓似乎大大降低延迟血小板恢复IVCB后观察到的问题。急性移植物抗宿主病的发病率和严重程度的降低IBCB患者中观察到是有趣的和有前途的9]。

4所示。结论

联合移植后移植改善近年来,主要是由于更好的捐赠者选择(细胞剂量和HLA匹配),改善支持性护理,更体验中心。其他方法提高联合移植后移植目前正在开发非常令人鼓舞的结果。这些方法可以大大提高脐带血细胞移植的临床应用。

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