可变剪接胚胎干细胞的自我更新

文摘

胚胎干细胞生物学主要集中在转录表达和调控的基因可以调节其独特的潜在的自我更新和多潜能。符合我们目前所了解的基因,蛋白质,和表观遗传因素可能直接细胞命运,我们现在经常被忽视的简短概述替代拼接变异管理多样性的贡献。进步在一个固定的基因组序列的限制之外,可变剪接提供了额外的一层复杂性产生蛋白质变异可能不同的功能和定位,可以直接胚胎干细胞特定分化途径。根据变量的数量,可以生产关键ES细胞基因,它是具有挑战性的考虑更多方面的转录调控确实是多少,如果这在未来的工作可以更充分地捕获。

1。介绍

胚胎干细胞(ESC或胚胎干细胞)的能力是独一无二的自我更新和分化成特殊的血统代表三个胚芽层有机体(1,2]。第一个孤立的内细胞团(ICM)的小鼠胚泡,随后在其他物种包括人类3),胚胎干细胞提供了洞察的基本运作难以进入的早期发展阶段。因为ESCs的多能的本质,他们的潜能再生细胞的特定类型也是治疗的兴趣。在这方面,进步已经发现的蛋白质的因素能够重组体细胞诱导多能干细胞(iPS细胞)类型,熊相似胚胎干细胞(4,5]。这些一起工作在ES细胞重编程研究提供了大量的深入的了解途径,机制和关键转录因子参与多能性。除了转录调控、表观遗传机制如染色质的修改目前已知援助发展stage-specific激活/抑制基因(6- - - - - -9]。合理,我们目前所了解的胚胎干细胞已经并将继续通过比较研究到达多能细胞分化同行,虽然这些比较需要进一步细化的多个机制和微妙的差异蛋白复合物用于转录调控。少广为人知的互补机制,完善ES细胞的转录概况,超越大部分基因表达水平看成绩单和可变剪接变体(如)发生在每个基因。

超过74%的人类基因已知接受可变剪接(10,11),这一现象可能导致的组合和/或外显子5′和3′地区(utr)不同于规范记录。或者拼接产品可以影响蛋白质翻译和RNA调节(12,异常剪接负责15%的点突变引起的人类遗传疾病(13]。正确拼接,替代成绩单可以增加蛋白质组的多样性通过多种剪接排列,的方式不需要随之而来的基因序列。

老鼠和人类胚胎干细胞有许多相似之处包括他们依赖关键ES细胞转录因子Oct4、Sox2, Nanog多能性(14- - - - - -17),存在“二价”染色质标记differentiation-specific基因的抑制(18]和重要性Polycomb抑制因子复合物在转录镇压[19]。然而,仍然有差异的信号通路和要求特定的转录因子或微- rnas老鼠和人类ES细胞之间,最为完整的是生活/ Jak-STAT通路信号所需的老鼠但不是人类胚胎干细胞(20.- - - - - -22]。在体细胞重编程,一组相关的因素被发现为“诱导多能性”细胞的生成是必要的。虽然OCT4 / OCT4和SOX2 / SOX2被认为必要的老鼠和人类胚胎干细胞,额外的鼠标因素最初要求是Klf4和原癌基因,而组合包括NANOG和LIN28对于人类胚胎干细胞(4,5]。可信,流行,但低估的影响,可以调整我们对这些种特异的差异的理解,看到的增加功能维度提出的替代文本。

在本文中,我们强调工作与可变剪接相关关键的ES细胞转录因子。因为变异数据的缺乏,在ES细胞,发现这些因素在其他发展阶段也可能给洞察先前未知的潜在的胚胎干细胞的这些因素。本文还演示了检查拼接变异的重要性,尽管他们显然微妙的序列差异。

2。可变剪接功能的影响

通过表达序列标签(EST)数据库为多个组织和物种,大部分哺乳动物基因(35 - 60%)被发现或者拼接,这些EST序列对齐的cDNA文献[23- - - - - -25]。尽管可以在任何地方发生在转录序列,拼接的多数发生在编码区和可以增加蛋白质的曲目,可以利用细胞(24,26,27]。尽管平均2 - 5生产记录为每一个人类基因参与(12),一个极端的例子展示了巨大的复杂性允许的;的果蝇基因Dscam生成一个潜在的38000个亚型,隔开发育时间和空间(28]。

通过包含或排除外显子、蛋白质域改变。这可能导致修改绑定亲和力,催化活性、稳定性、定位、甚至转译后的修改(12]。

然而,并不是所有的外显子变化导致新的protein-some导致信使rna的降解。Nonsense-mediated衰变(NMD)的mRNA发生如果遇到一个终止密码子的距离超过50个碱基对的3′最接头连接,由于NMD-associated Upf值的积累蛋白质3′端不移除核糖体所遍历信使rna序列(29日,30.]。虽然这些非生产性拼接产品不稳定,不是很清楚,他们并不少见。大约30%的替代的外显子可以引入转移和停止密码子信使rna序列,导致大量的什么被认为是低效的转录(26,31日,32]。令人惊讶的是,非生产性剪接变体在灵长类动物的系统发育研究利用DNA聚合酶POLB基因,表明这些发生在不同频率在灵长类动物和在很大程度上是守恒的,然而作为变异的程度发现与预期寿命密切相关,第一次繁殖以及年龄(33]。通过一种机制未知,这些非编码蛋白拼接形式可以调节转录,及其水平也可以调整,以反映所需的转录控制(34,35]。

导致替代促进剂使用的方法在5′和3′utr也不清楚。然而,最近的一项研究在小鼠胚胎干细胞的发现,有12%的基因,他们检查替代外显子使用映射到替代促进剂网站(36]。给5′区域的功能在转录起始,和poly (A) mRNA 3′末端的稳定,有可能使用的替代utr可以改变一个信使rna链的半场,进而从功能序列蛋白质生产的数量37,38]。

3所示。可变剪接进化的影响

在人类和小鼠基因组比较证明high-sequence保护(~ 90%)规范的直系同源基因的外显子(39,40),只有25%的替代外显子是守恒的。然而,当如外显子被确定在一个EST数据库的一个物种,相应的外显子可能被发现在其他物种(40]。作者将包含一个特定的外显子在一个EST数据库作为指示性最小的表达水平,发现这与发现古代守恒的区域与高表达基因(41]。看来~ 75%的剩余部分替代nonconserved外显子表达水平较低和隔离的组织方式的物种起源,这表明这些外显子出现分歧后从一个共同的祖先。大部分替代外显子等特性强调的重要性在促进遗传变异和可能,物种形成以及增加生物的复杂性。扩展这个变化作为组织特异性,成绩单之间提供的另一项研究比较小鼠ES造血干细胞发现~ 30%的拼接变异小鼠ES细胞所特有的形象,虽然这些变异的功能还有待观察(42]。符合普遍认为强烈的保守序列表明核心功能(43),无所不在地表达基因等异构核核糖核蛋白(hnRNPs)显示小和位于ultraconserved区域(定义为200个碱基对的序列有100%或更高的身份之间的人类,老鼠,和老鼠)(44,45]。相比之下,组织基因可能会表现出更多的变异与小跨物种的同源性(42]和面临更少的选择压力对铝合金和其他重复元素的插入序列可能导致“exonisation”宽容对于物种适应(46,47]。

4所示。替代的成绩单可以直接ES细胞分化

4.1。OCT4

在这两个老鼠和人类,OCT4 / OCT4蛋白是一个很好的描述包含POU域转录因子,可以绑定一个共识八聚物在DNA序列(48- - - - - -50]。属于一组密切相关的蛋白质的10月家人,OCT4与多个伪基因,来源于早期retrotransposition事件到其他染色体(51- - - - - -54),以及成绩单直接来自Oct4 / Pou5f1轨迹(55,56]。虽然OCT4伪基因表达在人类造血干细胞,它是不确定如果这些假基因参与胚胎干细胞(53,54]。然而,可变剪接OCT4胚胎干细胞是显而易见的,在哪里OCT4(最高度表达15,48]。最常见的文本描述OCT4A翻译成一个完整的nuclear-localized OCT4蛋白质的N - c端transactivation域隔开POU dna结合域(48]。有趣的是,主更短的成绩单,OCT4B下游,还包含相同的序列OCT4A,尽管有更短的n端结构域,跳过了外显子1的结果,而是一个长5′末端的外显子2 (55,56]。尽管公认的核本地化信号似乎被保留在翻译OCT4B蛋白质,它是cytoplasmically,相比之下OCT4A (57]。

最近,一种新型第三成绩单,OCT4B1,被确认为一个ES特异性转录OCT4视为可能具备干细胞标记,鉴于其显著相关NANOG表达在胚胎和分化细胞(56,58]。而如果仍然是不确定的OCT4B1功能主要是作为一个记录,或者是翻译成蛋白质产品,初步证据表明,从多个组OCT4B1可以拼接成同样的产品吗OCT4B,都是cytoplasmically位于(59,60]。

进一步发展的多样性输出从一个位点,OCT4不仅经历的mRNA转录,但更进一步与不同的翻译从一个成熟的mRNA的形式。不寻常的是,OCT4B和OCT4B1信使rna含有2可能的起始密码子,以及内部核糖体进入位点(IRES)形成扩展的5′末端部分的外显子2 OCT4B / B1 [55,56,61年,62年]。这导致蛋白质的265、190和165个氨基酸(同上)OCT4B / B1虽然不能排除164嗜长的版本也是翻译OCT4A下游,也包含在坐标系ATG密码子的3′末端外显子2。结构,缩短OCT4变异产生不含氨基端transactivation域,但更重要的是,缺乏POU-S部分完整的POU域(50,63年]。功能上,似乎OCT4A和OCT4B变体可能不同,因为他们定位不同的细胞区域。OCT4A存在于细胞核和负责的著名活动OCT4在ES细胞自我更新和多潜能64年- - - - - -66年]。相反,整个OCT4B同种型(或OCT4B - 265)含有一个氨基端transactivation域无法存在于细胞核,也没有绑定到共识OCT4-binding网站DNA,由于改变N终端的配置(64年]。oct4b - 265在ES细胞的作用因此不清楚,因为其不同的胞内定位排除了从充当消极OCT4A活动的监管机构。最近的一项研究,分析了变化OCT4B1然而,转录水平胃癌细胞株可能指向一个角色OCT4B1作为一个从细胞凋亡因子,剥夺OCT4B1承担一个巨大细胞形态学或直接进行细胞凋亡(60]。胚胎干细胞的患病率OCT4B1也可以用来管理快速增殖细胞类型的细胞循环特征。

有趣的是,主要是胞质丙酮酸激酶,Pkm2,曾被描述为一个Oct4关联(67年),很可能是许多Oct4B伙伴之一。Pkm2,本身两个可选的记录之一Pkm基因,是主要的在早期胚胎阶段成绩单(68年普),并显示绑定到域Oct4 [67年]。大量的蛋白质相互作用数据可能不区分Oct4亚型作为鱼饵,这些数据集应该更仔细检查线索表明功能Oct4B - 265 / Oct4B在细胞质中。不过,这细胞质Oct4变体可能只是all-Kpna2后进入细胞核,蛋白质参与核进口发现绑定到Oct4 POU域(69年]。虽然所有Oct4蛋白质核本地化版本包含信号,这是必要的,但不能满足实际核本地化(57]。与Oct4B转移到核区域的可能性,尽管比在细胞质中在较低水平,这可以作为一种自发的负反馈循环Oct4A封存的活跃,通过其与Oct4B heterodimerization。

越短oct4b - 190和oct4b - 164蛋白通常不会表达在胚胎干细胞,但增加oct4b - 190观察人类ES细胞热休克,并假定对细胞凋亡保护作用[64年),从而突出一个额外的手段替代记录函数在发育时间和函数,虽然导演从相同的轨迹。

相应地,有证据表明,许多Oct4拼接变体也发现在老鼠身上,虽然没有现在的发现支持鼠标OCT4B1[同系物的存在70年]。有趣的是这可能部分是由于越来越多的证据表明,表明人类和小鼠ES细胞的非等价。由于生长因子和滋养外胚层分化潜力的差异这两个细胞类型,相信人类ES细胞后外胚层的代表发展中囊胚阶段比老鼠胚胎干细胞(71年- - - - - -73年]。这样,的注意,缺乏Oct4B1老鼠胚胎干细胞可能证明函数的狭隘窗口Oct4B1人类ES细胞,尽可能支持的角色是一个具备干细胞标记(58]。种特异的可变剪接的差异可能也是一个因素,表明是有先见之明的更仔细地考虑替代的可能性模型系统和拼接变体在将来的研究中。

4.2。Sall4

SALL4 / SALL4是一个已知的ES特异性转录因子与OCT4和Nanog同时调节干细胞多能性(74年,75年]。在这两个老鼠和人类,SALL4 / SALL4存在两个拼接亚型,Sall4a和Sall4b包含或排除不同的外显子2的一部分,导致了不同数量的锌指域(76年,77年]。/ Sall4−−老鼠不能开发一个内细胞团(ICM),展示一个或两个亚型的essentialness早期胚胎发育(74年,78年]。

虽然大多数其他研究没有区分亚型,SALL4突变影响两种亚型都涉及人类Duane-Radial射线综合症和急性髓系白血病(AML) (76年,79年,80年]。有趣的是,转基因小鼠与人类SALL4B重现AML的特点,这表明截断同种型足以引发疾病。

染色质免疫沉淀反应实验Sall4a和Sall4b信息这些亚型目标基因的老鼠胚胎干细胞。符合证据表明其他的或homodimerization亚型都是可能的,Sall4a / b显示共享以及不同的目标在胚胎干细胞(77年]。共同目标是丰富基因参与发展过程和器官形态发生过程包括必要的ES细胞因素Oct4、Nanog Sox2, Sall4a仅是针对一个特定的利基的基因参与嗅觉和传感77年]。然而,Sall4b是针对更大群基因,转录和基因表达丰富。在一起,Sall4a / b和Sall4b目标基因被发现与激活染色质标记(H3K4me3和H3K36me3),而专制H3K27me3浓缩在目标基因Sall4a [77年]。在转基因SALL4B鼠标与AML, SALL4B表达最明显的启动癌症干细胞群,但不是在慢性疾病细胞(76年]。Sall4b也需要适当的ICM多能性的开发和维护(77年,81年]。通过这些动物模型,很明显,这个短的正常贡献同种型发展维持自我更新的ICM,异常的发展和维持肿瘤启动干细胞人口。相反,时间越长Sall4a同种型调节特定基因转录的区别,与二价或将基因染色质标记代表活跃,目前只在位点被其他cobound多能性因素,如Oct4 [77年]。单独Sall4a证明Sall4a / b / b芯片绑定很明显与二价27%的已知基因domains-a这些子集包括Sall4a-only绑定(18,82年]。

鉴于外显子和替代的保护人类和小鼠之间的外显子,很可能是两种Sall4亚型在其他物种也高度保守的。当然Sall4通过其同源性的发现果蝇spalt基因(74年,83年]表明其祖先的功能在器官形成和感官发展一直保留在哺乳动物中,尽管这已经扩展在脊椎动物通过多个萨尔家族基因的存在。外显子排斥在进化发生在< 20%的频率代表人类基因集,它是有趣的观察,外显子2的截断Sall4b可能授予额外功能Sall4b转录调控和早期发展的重要作用,除了与Sall4a守恒的功能在细胞分化命运。尽管有这些目标基因的差异Sall4所带来的一个外显子截断导致的损失而不是消融的锌指域,很明显,通过可变剪接细微变化域结构是能够直接影响蛋白质功能。

4.3。Tcf3

Tcf3是最近描述转录因子形成核心监管网络的一部分存在于胚胎干细胞(84年- - - - - -86年]。转录抑制因子和有效Wnt通路,Tcf3能够将细胞外刺激转化为一个指令通过其绑定β连环蛋白转录。Tcf3-binding网站的全基因组分析发现其频繁co-occupancy颁布自我更新的一些转录因子,即Oct4和Nanog [84年- - - - - -86年]。通过这个,转录激活因子(s)和抑制因子(s)是密切的平衡关系,可以更敏感调节基因根据其细胞命运的要求。虽然人类的镇压活动TCF3可以通过其磷酸化(减毒87年),基因本身也经历了。2已知的变异,可用短Tcf3 (Tcf3(年代)缺乏14嗜Groucho-binding中域的双胞胎,Tcf3 (l),尽管在小鼠胚胎干细胞中表达的都是36,88年,89年]。通过variant-specific Tcf3击倒,Salomonis 34基因的响应预期等人归类为Tcf3目标基因所定义的可用的文学,看看他们的反应不同。共享域结构相似,都Tcf3变异显示重叠基因的目标。然而,尽管显然小14变化,看来Tcf3 (s)和Tcf3 (l)也可以调节互斥组基因与不同的下游通路有关。虽然Tcf3 (s)目标基因参与谱系分化,Tcf3 (l)的目标是更多的指向心脏和神经发育。显然,可以增加蛋白质的维数的函数,同时仍保留其原来的目标。虽然比较β-连环蛋白绑定到每个Tcf3变异没有描述,很可能两个变体仍然对β连环蛋白,由于这种相互作用域分离影响格劳乔绑定地区(90年,91年]。

有趣的是,最近的一项研究中老鼠和人类活动导致的多能干细胞,更好的像老鼠胚胎干细胞的特征,包括能力为啮齿动物嵌合体模型时引入胚胎植入前的胚胎(92年]。这涉及到使用葛兰素史克β抑制剂的培养基,暗示Tcf3强大的角色,作为Wnt通路的一部分,在调节多能性。似是而非,拼接Tcf3观察到小鼠ES细胞的变异促进胚胎干细胞的互变现象之间的不同“亚稳”水平的多能性胚胎干细胞能够采纳,这取决于可用的ES细胞因子(93年]。

5。结论

放大的复杂性参与解码成有功能的RNA基因或蛋白质产品,可变剪接的mrna转录后调控过程,增加了发生的已知生物的复杂性机制。通过弱协会通用的信使RNA剪接因子,并可能修复剪接因子,一个新转录信使RNA可能转化为各种各样的蛋白质和RNA不同领域的产品内容,结构和功能价值,取决于组织的利益。尽管基因表达的研究经常寻求获得组织基因表达谱的标志每个组织,这些研究可能没有完全考虑的影响顺序相似但选择记录的个人表达水平可能不会得到解决。

在本文中,我们考虑过可能的可变剪接功能的影响。转录后调控机制,这可能导致氨基酸残基的包含或排除,会影响蛋白质功能。因为大量的蛋白质功能的方式可能是管制,中断可以通过交替出现转译后的修改,域内容和结合位点紧密联系。RNA的稳定性和监管可能会先于或排除这样一种蛋白质的翻译,尤其是通过引入新的启动子或翻译网站开始。有力,通过进化和第一观察理解为增加信号节点和复杂性的一种手段,尽管最近的相对相似物种之间的DNA含量差异。虽然大约有3/4的所有已知的基因进行,只有三分之一的这些估计显示跨物种保护。一项研究的程度视为一个灵长类物种之间的基因表明,此类事件的频率并不保守,而可能与预期寿命。虽然这样的相关性可能比规定性不同频谱的情况下适当的已知基因,有趣的是考虑如何记录各种看似深刻影响一个物种的生命周期和个人的环境相互作用的程度。进一步的研究表明,组织基因受到比广泛表达更多“看家基因”。鉴于哺乳动物之间的共同发展途径,胚胎干细胞生物学方面提供洞察早期发展阶段。 Here, we highlight 3 key ES cell transcription factors in human and mouse that are essential for self-renewal and also show that these factors undergo AS. While transcription factors such as Oct4 are generally perceived to be expressed specifically in the ICM, and to a lesser extent in primordial germ cells or their在体外等价物,越来越明显的是,我们之前什么是“表达”的概念需要更清楚的区分,而低水平的替代文本可能存在于其他细胞类型,但仍然未知。这些记录可以从下一个物种歧视。尽管少数的产品是守恒的物种之间,这类产品往往与生物相关重要,核心通路(43]。本文的这些行为等变量显示,与ES细胞更新的重要作用。在这一点上,许多研究在ES细胞生物学明显没有深入考虑替代成绩单在调制或扩大的影响关键ES细胞因子的功能。我们预计,未来的研究,详细检查拼接变异的可能性可能会带来新的证据来区分ES细胞机制和物种差异更明显。

缩写

ESC / ES细胞:	胚胎干细胞
ICM:	内细胞团
“诱导多能性”细胞:	诱导多能干细胞
UTR:	翻译区
为:	可变剪接
芯片:	染色质免疫沉淀反应
microrna的:	微- rnas
NMD:	废话介导的衰变。

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