核重编程鼠标原始生殖细胞:表观遗传贡献

文摘

生殖细胞的独特功能给上升到一个新生物,允许主基因信息的传播代代相传,取决于他们的表观遗传重编程能力和潜在的基因全能性。最近的研究表明,全基因组表观遗传修饰,称为“表观遗传重编程”,发生在配子前兆的发展称为胚胎原始生殖细胞(包括)。这种改变可能是种系发展本身的关键和必要消除父母的印记和设置的基础全能性固有细胞谱系。基因组重组期间获得的状态和相关的关键多能性基因的表达呈现包括容易转变成多能干细胞。这可能发生在活的有机体内还未定义的条件下,很可能在形成生殖细胞肿瘤的起源。这种现象似乎是复制下部分定义在体外培养条件,包括转变成胚胎生殖细胞(如)。在本文中,我将试图总结表观遗传修饰的贡献给老鼠热解色谱的核重编程。

1。介绍

核重编程过程通常被定义为恢复一个多能分化细胞的细胞核或全能的状态。文化的形成胚胎干细胞(ES)或外胚层胚胎干细胞(EpiES)细胞内细胞团(ICM)胚泡或postgastrulating胚胎的外胚层,胚胎生殖细胞(如),分别从原始生殖细胞和最近的诱导多能干细胞(iPS)细胞分化的体细胞核重编程的例子在体外。据我所知,在哺乳动物中,生理核重组导致全能性只发生在胚胎发生的发生当受精卵的基因组和随后的早期卵裂球获得全能性。这种改变需要的配子基因组地位源于早期核重编程的过程发生在配子形成的原始生殖细胞(包括),胚胎前体的配子。的识别时间和潜在的早期过程的分子机制包括不仅是配子发育和繁殖提供了宝贵的信息,但也具备干细胞分泌的许多疾病包括癌症发展和线索。

核重编程涉及多种基因和表观遗传调节器。后者包括DNA甲基化和各种各样的转译后的组蛋白修饰。新兴小监管RNA分子也可以视为后生监管者但在这里不讨论(评论,看到1,2])。

在过去的几十年里,有关贡献想法和灵感的安妮·麦克拉伦,她的工作和她的门徒,重要的进步已经完成基本原则和管理包括核重编程的机制,主要是在鼠标。目前的审查,试图总结新兴信息相对于表观遗传变异的贡献,特别是DNA甲基化和组蛋白修饰,在鼠标包括核重编程。

2。DNA甲基化

在哺乳动物中,甲基化胞嘧啶的5位嘧啶环代表了主要的表观遗传修饰的DNA(评论,看到3,4])。它主要发生在区域包含高频序列的胞嘧啶磷酸鸟嘌呤(CpG),称为CpG岛。转录镇压通常关联到CpG岛坐落在或接近基因启动子的甲基化(5′侧翼地区)。在几乎所有的细胞类型,组织基因通常经历脱甲基的CpG岛专门组织的表达。相比之下,管家基因包含CpG岛unmethylated在所有细胞。

哺乳动物基因组编码三个DNA甲基化酶(DNMTs):维护甲基转移酶DNMT1和新创甲基转移酶种能阻碍DNMT3b DNMT3a和。此外,DNMT3L DNMT3的另一个成员的家庭,并不拥有DNA甲基转移酶活性,但它是种能阻碍DNMT3b DNMT3a和所需的功能。一次由新创DNMTs, DNA甲基化是通过DNMT1传播给子代细胞,只要脱甲基作用过程。

DNA甲基化/脱甲基作用可以分为全球(基因组)和特定的(当只是特定DNA序列甲基化/脱甲基)。虽然认为全球甲基化状态,称为methylome,分化的细胞相对稳定,动态变化的methylome发生在细胞分化。全球脱甲基作用发生在两个特定的时间在开发期间,也就是说,在胚胎发生的发病和热解色谱发展和有关核重编程;特定的脱甲基作用似乎是典型的体细胞应对特定的信号。

DNA脱甲基作用可以实现被动的故障维护期间被DNMT1甲基化DNA合成的S期细胞周期或积极去除甲基胞嘧啶,独立于DNA复制。活跃的DNA脱甲基作用基本上可以实现甲基(1)直接删除,(2)删除整个DNA补丁之后,填写新的核苷酸,核苷酸切除修复(NER),和(3)的甲基化基地通过methylcytosine的直接删除,或通过以前的胞嘧啶修改。后者可能发生例如5-meC脱氨基作用生成胸腺嘧啶(T)或羟基化生产5-hydroxymethylcytosine (5-hmeC)其次是消除T T / G不匹配或5-hmeC通过几种方法和unmethylated胞嘧啶的插入使用基本切除修复(BER)机械(审查,看5])。稍后讨论,在哺乳动物中,活跃的DNA脱甲基作用似乎大多采用机制称为点(3)。

3所示。组蛋白修饰

组蛋白修饰提供了一个额外的和复杂的基因组的表观遗传修饰的来源。许多酶,调节组蛋白修饰,主要发生在他们的氨基末端尾巴,已确定。它们包括组蛋白乙酰转移酶(帽子),去乙酰酶抑制剂(hdac),甲基转移酶(hmt)和demethylases (HDMases)。泛素化和磷酸化、ADP核糖基化、类泛素化其他可能的组蛋白修饰,但是他们将不讨论,因为据我所知,没有证据对他们参与包括核重编程。

一般来说,组蛋白乙酰化和脱去乙酰基赖氨酸(K)残留。这些反应是由酶催化组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)活动。在大多数情况下,组蛋白乙酰化作用增强了基因转录,转录组蛋白脱乙酰作用压制。组蛋白可能在(K)赖氨酸或精氨酸甲基化(R)残留的一个,两个,三个甲基。三个家庭的过程基本上是催化HMT酶:蛋白质精氨酸N-methyltransferase (PRMT)家庭,苏的赖氨酸甲基转移酶(var) 3 - 9, zeste增强剂,trithorax(组)域,或者端粒的破坏者沉默1 (DOT1 / DOT1L)蛋白家族(审查,请参阅[6])。组蛋白甲基化的调节结果转录激活或镇压取决于站点和甲基化程度。

最合适介质中组蛋白甲基化是蛋白复合物的polycomb (PcG)和trithorax (TRXG)组包含一组域(审查,看7])。PcG和TRXG蛋白质形式multimeric直接转译后的复合物结合DNA和组蛋白修饰。基因表达的关键管理者,阻遏蛋白(PcG),或活化剂(TRXG),细胞命运规范和维护所必需的。PcG蛋白质催化优先两种截然不同的组蛋白修饰:trimethylation赖氨酸27组蛋白3 (H3K27me3) polycomb压制复杂2 (PRC2)和mono-ubiquitination赖氨酸119 H2A PRC1 (H2AK119ub1)。H3K27由增强剂trimethylated zeste 2 (EZH2),即催化亚基包括非催化亚基的PRC2抑制zeste 12 (SUZ12)和胚胎外胚层发育(EED)。速时也可能与hdac以及调节高压组蛋白de-acetylation交互。一些TRXG甲醇蛋白组蛋白H3赖氨酸4 (H3K4)转录宽容的标记,而另一些人拥有脱甲基或乙酰化活动。

元素的组蛋白标记的组蛋白密码和一些组合模式如表所示1。特别研究组蛋白结合是当代的专制与活跃H3K4me3 H3K27me3,称之为“二价域。“二价领域保持基因状态压抑但准备激活和最近发现胚胎干细胞(见下文)。基因与基因沉默相关区域,包括转座子和重复的元素,经常拥有异染色质标记H3K9me3 H4K20me3。

组蛋白甲基化被认为是一个相当稳定的修改。组蛋白被发现后demethylases (HDMases),组蛋白甲基化现在被认为是一个动态的修改。两种组蛋白赖氨酸demethylases已确定,具体包括赖氨酸demethylase 1 (LSD1)和Jumonji C (JmjC)域家族蛋白质。Peptidyl-arginine deiminase 4 (PAD4 / PADI4)对抗转换mono-methyl精氨酸甲基化精氨酸残基上的组蛋白H3和H4瓜氨酸。

4所示。在热解色谱/ s核重编程的基本原理

之前进入的特定主题的评论,一个简短的描述包括老鼠胚胎的发展是必要的。优秀的更详细的信息评论可用在这个话题8- - - - - -12]。

包括前驱(约6细胞)中指定后地区的近端外胚层的胚约6.25天发布coitum(dpc) [13]。虽然激增,包括前驱穿过后原条的胚外中胚层尿囊的基础。约7.25 dpc,创始人人口约40热解色谱确定(14]。此后,这些包括迁移,从10.5 dpc开始进入性腺的山脊。13.5 dpc,包括进入减数分裂前期的女性成为男性性腺初级卵母细胞和有丝分裂逮捕成为prospermatogonia。在目前的审查,我们将参考早或pregonadal热解色谱在7.5和10.5之间dpc进入性腺之前,和后期包括在10.5和13.5之间dpc到来和殖民后性腺的山脊。

管理包括核重编程开发三个基本原则:第一,需要抑制体细胞传承途径,其次,建立转录调控网络的必要保持分化的可塑性,第三,重置的基因组表观遗传状态消除表突变和消除父母的印记。这些条件可能是相互关联的,需要两个遗传和表观遗传调节器。Alltogether,生殖细胞分化模式本身固有和必要的设置对全能性生殖细胞的基因组。

所有细胞分化的抑制途径,包括生殖细胞谱系,多能性和转录调控网络的存在是胚胎干细胞(ES)细胞的典型特征,来源于文化的内细胞团(ICM)胚泡。此外,ES细胞具有自我更新能力的划分,同时保持长时间未分化和多能性状态。包括,至少在老鼠,不具备持久的自我更新能力,血统决定,不显化条件,ES细胞多能性通常做(即。,嵌合体15,16])。这意味着在热解色谱,一些干细胞特征与特定的分化途径共存,生殖细胞谱系的一个独特的特征。

在他们最终分化为卵母细胞在男性,女性和prospermatogonia在几个哺乳动物物种,包括人类,包括可以诱导偏离正常分化途径,产生真正的干细胞系类似于胚胎干细胞被称为胚胎细胞癌(EC)在活的有机体内和胚胎生殖细胞(如)在体外(审查,看17])。这个过程超级对包括核重编程,基本抑制他们的生殖系分化模式,赋予他们自我更新能力和允许他们潜在的多能性体现在合适的环境中。这个过程提供了一个强大的模型来理解某些肿瘤的起源从生殖细胞和其他细胞和有趣的线索的重要方面具备干细胞,将在一个单独的章节讨论。

正如上面报道的,当包括最终分化成卵母细胞,一个非常专业的分化途径集中在减数分裂的开始。在减数分裂前期和减数分裂块出生周围双线期阶段,卵母细胞的基因组组织在染色体浓缩和转录调控网络的所有玩家多能性(例如,Oct4,Nanog,Sox2基因)是沉默。此后,包括在原始卵泡和卵母细胞时减数分裂受阻,基因组保持相对静止,直到成长阶段开始于选定的原始卵泡。这迹象开始激烈的转录活性和转录因子的典型的reexpression多能性(即。、OCT4 SOX2)。很可能在卵母细胞生长阶段,其他基因组变化对全能性完成核重编程,但很少有人了解。的成熟过程中,卵母细胞具有多能性如图所示的能力产生畸胎瘤、一种肿瘤由多种细胞类型由一个或多个三胚芽层(18]。

男性生殖细胞谱系,包括给prospermatogonia崛起,也叫,生殖母细胞,形成睾丸索内的胎儿睾丸逐步进行有丝分裂被捕。这些细胞保持静止,直到出生后重新进入有丝分裂细胞周期。通过未知的过程,一个族群的生殖母细胞产生真正的干细胞数量spermatogonia干细胞(精原细胞)能够自我更新和产生一波又一波的增殖spermatogonia进入精母细胞减数分裂。现在很清楚,精原细胞不仅具有自我更新,如热解色谱、有一个内在的多能性。事实上,在一定的文化条件下,不同于那些导致包括转换成如细胞,精原细胞从青春期前的获得或成人睾丸能产生多能性干细胞系称为细菌例如干细胞(gsc, (19]),多功能成人生殖系干细胞(maGSCs, (20.]),成人spermatogonial-derived多功能干细胞(MASCs, (21])。没有信息负责细胞的核重编程的机制为这样的干细胞类型。

5。时机和包括核重编程的机制

在开发期间,核重编程包括发生在几个步骤:指定当他们的前体,在他们的决心,迁徙的阶段,他们到达后进入性腺的山脊。现在还不知道如果它发生在不同的微环境的影响下或者激活后出现一个自治程序或两者兼而有之。然而,众所周知,它是相关的表观遗传变化涉及广泛的进步DNA脱甲基和几组蛋白修饰。此外,复杂的全基因组转录相关动力学严格这些表观遗传修饰。

是指出,表观遗传修饰的研究主要包括pregonadal阶段困难重重,可用少量细胞。例如,方法免疫沉淀反应的甲基化DNA (MeDIP)和染色质免疫沉淀反应技术(芯片)不能用于pregonadal热解色谱。DNA甲基化的变化在pregonadal为止只分析了热解色谱使用5-meC抗体免疫组织化学。包括年末,免疫组织化学和亚硫酸氢盐方法PCR已经使用紧随其后。

5.1。DNA脱甲基Pregonadal热解色谱

早期的研究表明,老鼠热解色谱分离的性腺的山脊下具有相对DNA甲基化(22,23]。现在知道后规范,包括有一个相对较高的基因组甲基化状态类似于周围的外胚层细胞,在随后的阶段,他们接受各种被动和主动轮DNA脱甲基作用[24]。这意味着包括前兆不逃避的进步新创胚胎外的的甲基化和胚胎谱系基因组甲基化的损失发生在胚胎形成的受精卵和胚泡阶段。

根据免疫组织化学,全基因组DNA脱甲基始于部分包括在8 dpc,不久他们的决心24]。这似乎主要是被动地出现。事实上,在这个时候,几个条件包括支持被动脱甲基作用。他们正在激增,三个主要的甲基转移酶的表达,维护甲基转移酶DNMT1,新创种能阻碍DNMT3b甲基转移酶DNMT3a,是压抑的25,26]。此外,的表达Np95 / Uhrf1DNMT1的辅因子之一,也是压抑(27]。看来关键转录因子调节生殖细胞规范,BLIMP1 / PRDM1和PRDM14(审查,看9,28,29日]),直接或间接地参与这镇压[27]。DNMT3L在后期将是至关重要的,建立主印记在雄性和雌性生殖细胞和DNA甲基化的转座子在男性生殖细胞减数分裂30.),在热解色谱中表达的不是31日]。

随后,在8.5和9.5之间dpc,包括开始迁移对性腺的山脊,成为暂时有丝分裂静止,脱甲基作用延伸到大部分的热解色谱(25]。在这个时候,因为有丝分裂静止和DNMT1 reexpression,脱甲基作用可能主要活动(25,27]。越来越多的证据支持的可能性,活跃的DNA脱甲基热解色谱使用DNA repair-mediated途径(32,33]。实际上这样的证据来自研究性腺的热解色谱(见下文),和没有信息可供pregonadal热解色谱。在最近的一次审查,Mochizuki和松井秀喜34)推测表达式pregonadal包括增长的逮捕和DNA-damage-inducible蛋白质45 (GADD45) [27)和DNA脱氨酶(援助)35),表明他们的积极参与在这些细胞DNA脱甲基作用。在这个模型中,假定脱氨基作用通过援助5-meC转换成胸腺嘧啶和产生一个T-G紧随其后插入unmethylated胞嘧啶使用的误码率不匹配;GADD45可能招募援助和DNA糖苷酶methyl-CpG-binding域蛋白4 (MBD4) 5-meC [36]。

在这种情况下的被动和主动DNA脱甲基,印迹基因,重复DNA元素包括反转位子活动和卫星的着丝粒序列和一些生殖细胞特定的基因(例如,“瓦萨”号,Gcna1,Dazl,Scp3),在很大程度上仍受脱甲基作用。一个重要的尚未解决的问题是这种选择性的表观遗传修饰是如何发生的。在早期胚胎发生,包括,DNMT1和斯特拉可能负责这样的保护(37,38]。

这可能是DNA脱甲基的作用在这些阶段吗?的wide-genome脱甲基从pregonadal包括可能有利于维护的一个主要包括规范的流程,对体细胞分化途径的抑制血统(审查,看9,28,29日])。同时,脱甲基可能支持pluripotency-related和细菌特异性基因的表达发生后包括规范。许多pluripotency-related基因(即Oct4,Nanog,Sox2,Rex1,Fbx15)和一些细菌特异性基因(即,斯特拉,Nanos3)是对命运的决心表示尤其是热解色谱(26,27]。Hypomethylation的启动子特征等三个关键多能性基因的表达Oct4,Nanog,Sox2在细胞系。此外,抑制Oct4和Nanog表达式关联到这些CpG岛已经被报道在区分甲基化胚胎干细胞(39- - - - - -41]。在的情况下Oct4,新创甲基化的CpG岛由DNMTs服务稳定镇压。事实上,在ES细胞分化过程中,交互的GCNF methyl-CpG-binding MBD2和MBD3发起的蛋白质Oct4镇压。G9a的lysine-9 trimethylation组蛋白H3介导的组蛋白甲基转移酶等也会导致早期镇压[42- - - - - -44]。由于细胞数量有限,不用于包括这样的信息。然而,最近的一份报告显示CpG hypomethylation侧翼地区Oct4在PGC-like从外胚层细胞诱导干细胞(EpiSCs) [45]。同样,细菌例如具体斯特拉和pluripotency-relatedRex1和Fbx15基因成为论文认定hypomethylated EpiSCs PGC-like侧翼地区细胞诱导的这些CpG甲基化的岛屿缺乏有关这些基因的表达(45]。

最后,脱甲基女性pregonadal事件包括可能参与的初始活化活性X现在已知,,与前面的建议相反,复活的不活跃的X已经开始在新兴女性热解色谱和收益逐渐46]。X染色体失活的机制涉及到nontranslated RNA转录X-inactive特定的记录(Xist)基因位于X染色体失活中心(XIC) [47]。的控制Xist表情似乎将在不活跃的X染色体DNA甲基化基因控制区域unmethylated以来不活跃的X染色体和甲基化活性X染色体,不表达Xist(48]。X复活是伴随着逐渐减少的Xist成绩单、reexpression x连锁基因的,令人惊奇的是,脱甲基作用的Xist启动子(49]。因此,似乎,不活跃的X染色体的复活是伴随着以外的表观遗传机制Xist甲基化。

5.2。DNA脱甲基性腺的热解色谱

后9.5 dpc,包括进入细胞周期开始的殖民化性腺的山脊。在13.5 dpc,女,初级卵母细胞进入减数分裂,同时男性他们进行有丝分裂在G2被捕。在此期间,包括接受进一步的DNA脱甲基作用[24,32]。快速脱甲基的大部分发生在大约24小时,大多在11.5和12.5之间dpc,尽管存在的包括核DNMT1的便。因此表明它主要由主动脱甲基作用发生。这样的流程优先影响单一copy-imprinted, nonimprinted基因,而脱甲基的重复元素(尤其是脑池内的粒子(IAP)和长点缀重复(1号线)元素)更旷日持久的(49- - - - - -51]。基因组印记是一个现象,某些基因表达parent-of-origin-specific的方式。这是一个典型的表观遗传过程,涉及DNA甲基化以达到monoallelic基因表达(审查,看52,53])。印记的擦除包括确保建立新的性别印记在接下来的配子形成阶段。另一方面,重复元素的旷日持久的脱甲基作用可能需要防止危险的转座因子的转录激活,因为这将增加的风险通过放松管制相邻基因的种系突变,通过换位。

当包括到达性腺的山脊几个,生殖系特定基因调节等Mvh,Dazl, Gcna1,Mageb4,Scp3。在Dmnt1-deficeint老鼠,然而,这些基因的表达发生在pregonadal过早热解色谱,表明DNA脱甲基的重要性可能对这些基因的表达54]。

在包括核染色质重塑似乎DNA脱甲基的另一个结果。事实上,仔细观察,Hajkova et al。55)表明,DNA脱甲基先于染色质重塑。

最近的研究已经开始显示的机制可能参与了活跃的脱甲基性腺的热解色谱。Popp来说et al。32),使用无偏bisulphite-treated DNA的测序下一代测序(BS-Seq)方法,研究了全基因组DNA甲基化在13.5 dpc鼠标热解色谱。这一分析显示,男性,尤其是女性热解色谱的DNA,高度unmethylated(大约15%和7%的总DNA的甲基化,resp。)相比,DNA甲基化水平在精子(大约85%),胚胎干细胞(大约80%),胎儿(大约75%),胎盘(大约45%)。当这个分析是重复与组织获得小鼠枯竭的DNA脱氨酶(援助),它是发现,虽然在大多数组织检查,援助缺乏不改变DNA甲基化的水平;包括一个显著增加观察甲基化(约5%和10%,分别地。),因此,表明这些细胞DNA脱甲基的丧失。在这个模型中,脱氨基作用通过援助将C转换成T和产生glycosylase-mediated T-G不匹配插入unmethylated胞嘧啶的误码率紧随其后。这些结果支持了这样的观点,即包括活跃AID-mediated脱甲基发生而且其他因素。另一项研究表明,在DNA脱甲基11.5 dpc热解色谱,有一个upregulation基因误码率的副本,包括Parp1,Ape1,和Xrcc1。增加有关XRCC1包括细胞核的存在,系统的主要组成部分,连同PARP1和APE133]。作者支持的可能性,系统被激活的转换5-mC 5-hmC,酶的一千零一十一的易位(春节)家庭负责,其次是后者的切除一个特定的糖基化酶;Tet1确实被发现在11.5的高水平表达dpc热解色谱(33]。

丰富的PARP1和聚合物,PARP1的产物,在包括细胞核DNA脱甲基作用[33)(我们的未发表的观察)和PARP家族成员的多功能行为基因组(审查,看56)表明这种酶的作用比在误码率。Surani和Hajkova28)认为PARP1可能负责高阶染色质的变化,包括染色中心的损失。此外,直接PARP1参与DNA甲基化是可能的(审查,看57])。在这方面,高水平的标准可能会导致DNMT1在大约5细胞周期发生在包括在10.5和13.5之间dpc (58)的印记擦除。

5.3。组蛋白修饰在Pregonadal热解色谱

使用与特定甲基化和乙酰化组蛋白抗体免疫组织化学,它已经表明,热解色谱前兆的染色模式和热解色谱约7.5修改H3K4me2 dpc, H3K4me3, H3K9Ac, H3K9me1, H3K9me2, H3K9me3, H3K27me2, H3K27me3区别的体细胞的邻居。的注意的是,女性胚胎的谱系限制性热解色谱前兆显示突出H3K27me3积累在一个地方,最有可能不活跃的X染色体(59,60]。这表明,生殖系X-inactivation的启动过程是类似于体细胞血统。Chuva de Sousa Lopes et al。61年),使用免疫组织化学H3K27me3和X-located绿色荧光蛋白(GFP)携带转基因,实际上证实BLIMP1-positive热解色谱前体受到X失活体细胞邻居。

约8.0 dpc,全球包括组蛋白的改变开始。包括H3K9me2擦除,压抑的马克与高稳定性、和upregulation H3K27me3,压制性的标记与明显的可塑性。第一个修改发生尽管G9a的存在(也称为EHMT2),组蛋白甲基转移酶与强大的对H3-K9 HMTase活动。没有glucagon-like peptide-2 (GLP-2或EHMT1)必要形式活跃G9a-GLP2复杂和/或与激活竞争马克H3K9ac可能防止G9a的行动。另一方面,H3K27me3的增强可能是由于EZH2的行动,polycomb组酶(24,25,55]。有趣的是,塞其et al。25)发现这些组蛋白变化逐步迁移包括,最有可能取决于他们的发育成熟。此外,他们观察到或伴随的擦除H3K9m2之前,包括进入G2被捕,这一直持续到他们获得高水平的H3K27me3。值得注意的是,虽然核H3K27me3总体水平的提高,女性包括逐渐失去H3K27me3马克在沉默的X染色体61年]。出现H3K9me2擦除后,包括显示也镇压的RNA聚合酶II-dependent转录后逐渐缓解释放G2逮捕和高水平的H3K27me3的收购。镇压的精确意义RNAP II-dependent转录和G2逮捕目前未知。虽然这两个事件似乎发生通过独立于组蛋白修饰的机制包括(25),他们可能会为他们的表观遗传重编程效率是必要的。

组蛋白修饰在pregonadal包括至少包括两个变化:H3K4me2和H3K4me3的浓缩,一般相关积极转录常染色质,和对称的精氨酸的甲基化3组蛋白H4和H2A (H4 / H2AR3me2s),一个压抑马克授予之间通过一个复杂的转录阻遏BlIMP1和蛋白质精氨酸甲基转移酶5 (PRMT5)。后者马克可能是重要的维护包括血统在迁移过程中(62年]。到目前为止,只有DEAH (Asp-Glu-Ala-His)框多肽38 (Dhx38RNA解旋酶)基因编码pre-mRNA-splicing因素ATP-dependent PRP16已被确定为目标的压抑的标志(62年]。最后,另一个专制马克H3K9m3专门标志着丝粒异染色质转座子和重复的元素,维持相对稳定在此期间11.5 dpc。在女性热解色谱、专制的积累H3K27me3逐渐减少专门灭活X [25]。后者伴随着PcG阻遏蛋白的位移速度和SUZ12 X尽管存在高水平的这些蛋白质的核包括在9.5和11.5之间dpc (63年]。据我所知,没有其他信息的存在和作用PcG蛋白在哺乳动物包括可用。

这些观察表明,常染色质区域内包括消除压抑机制由H3K9me2, H3K27me3和H4 / H2AR3me2s取而代之。第一个修改允许更大的基因组可塑性,后者可能是必要的为了防止分化体细胞血统。转录宽容H3K4甲基化和H3K9ac逐步增加。这些标志可能合作事件,上面所讨论的,关于DNA甲基化,多能性和生殖的upregulation特异性基因和最终可能反映包括基因组的重组胚胎发育全能性在发病的必要条件。这样的染色质状态部分类似于胚胎干细胞,可能倾向于转换的热解色谱多能如和EC细胞(见下文)。

5.4。组蛋白修饰在性腺的热解色谱

第一组蛋白修饰的迹象在性腺的11.5 dpc热解色谱快速链接器组蛋白损失H1伴随着“放松”的染色质,核粒损失(55]。的差别相应对这些H3K9me3 H3K27me3, H4 / H2AR3me2s消失或再分配的因素与兼性或结构异染色质,如异染色质蛋白1α(HP1α),HP1β,HP1γ的同系物α地中海贫血/智力迟钝综合症x连锁(ATRX)蛋白质,和polycomb-like蛋白质M33(也称为CBX2)。转录宽容H3K4甲基化和H3K9ac也失去了(24,55]。因此,似乎基因组包括重组期间经历一个阶段去除最表观遗传标记。看来,这是实现,至少在某种程度上,通过组蛋白替换,可能涉及组蛋白的伴侣蛋白和核小体组装蛋白1 (NAP1) [55]。

在图1主要表观遗传变化伴随鼠标热解色谱发展示意图表示。

6。比较热解色谱和ES细胞表观遗传学

如上报道,一些核重编程的原则pregonadal热解色谱是常见的与管理的形成和维持胚胎干细胞的未分化状态,特别是广义抑制的体细胞血统途径与关键多能性基因的表达有关。然而,与此同时,包括显示有限或没有自我更新能力,并致力于一个独特的DNA甲基化的生殖系血统重置集中在发生消除的印记。通过考虑DNA甲基化和组蛋白的状态代码在ES细胞和它们是如何参与的多能性和自我更新以及维护这些细胞的分化途径,一些线索这些表观遗传变化的贡献和底层控制核重编程的机制包括可以实现。

像体细胞胚胎干细胞显示全球的DNA甲基化水平高,约有60 - 80%的CpG二核苷酸被甲基化(64年]。尽管全球mCpG内容是相似的,马克的分布是非常不同于其他任何体细胞类型。在胚胎干细胞,促进剂含有高水平的CpG DNA甲基化水平较低,而较低的CpG推动者是相对较高的甲基化64年- - - - - -66年]。CpG-rich推动者H3K4me3马克几乎总是与活跃。这些启动子控制的一些既定的管家基因表达,但其他人相应发展监管机构还包含高压H3K27me3马克。低CpG甲基化促进剂标记不藉H3K4me3或H3K27me3和ES细胞大多是压抑的64年- - - - - -66年]。有趣的是,两个活动XX染色体的存在使DNA全球hypomethylated重复性和独特的序列(67年]。

从上面的信息公布在包括DNA甲基化,两个主要的差异与胚胎干细胞是显而易见的。首先,进步一般脱甲基作用有关,包括发展相比更加稳定全球ES细胞的甲基化状态。第二,DNA脱甲基的活动包括耦合到擦除在ES细胞的基因组印记缺席。更加详细地分析DNA甲基化的异同表现只有ES细胞之间和PGC-derived EG细胞系。同样包括,如细胞来源于11.5 - -12.5 dpc热解色谱显示严重hypomethylated(主要在EG细胞与活跃的XX, (68年])和拥有强大的脱甲基活动(69年]。至于印迹基因的甲基化,如细胞后不久,包括规范(如细胞早期)显示异构DNA甲基化模式相比,如细胞包括殖民后性腺的山脊(如细胞)末均匀hypomethylated在这些网站预期的除外段H19轨迹(68年]。直接比较全球执行的ES和EG细胞甲基化与不同的方法和不同的行显示不同的DNA甲基化模式在不同的CpG岛(70年]实质性相似在启动子的甲基化模式与中级CpG内容(2%至9%),大多数动态变化发生甲基化(71年]。

总的来说,这些结果表明,细胞多能性,除了hypomethylation关键多能性基因的启动子,不能被关联到一个特定状态的全球DNA甲基化。多能细胞不同的CpG网站可能不同的甲基化可能取决于他们多能性的不同特点。此外,在生殖细胞,DNA甲基化的动力学是独一无二的,因为功能等过程上面讨论的表突变和擦除的父母印记。

所有四个DNMTs ES细胞中高度表达。而胚胎发育[DNMTs是必不可少的72年消融)、DNA甲基化的单一或各种DNMTs并不影响ES细胞生存和自我更新,但会损害它们的分化特性(审查,看73年])。脱甲基代理,5-azacytidine (5-AZA),据报道,反向ES细胞的分化状态形成拟胚体(EBs)回到未分化的胚胎干细胞74年]。这两个Oct4和Nanog在启动子区域缺乏CpG岛(75年),而启动子区域Sox2CpG丰富。的启动子区域Oct4和Nanoghypomethylated在ES细胞,但细胞分化过程中获得显著的甲基化。然而,启动子区域Sox2基因几乎完全unmethylated ES细胞和分化细胞。

一起,这些观察结果表明,DNA甲基化在ES细胞是由DNMT1被动,积极维持在高水平,但关键多能性基因的位点unmethylated维护。DNA甲基化是不足以抑制分化和自我更新和多潜能是至关重要的。向特定的细胞谱系分化要求DNA甲基化的一部分。这些建议是不兼容wide-genome脱甲基的热解色谱发展和与他们的核重编程的原则。尽管DNA甲基化水平很高,ES细胞显示开放的染色质结构和活性染色质领域普遍存在(76年]。

组蛋白密码可能是主要负责独特基因的胚胎干细胞。分析的全基因组chromatin-state地图最近表明,许多基因在小鼠ES细胞,包括一些参与分化,组蛋白标记的特点是一个不寻常的组合,称为“二价域。“这包括H3K9ac和H3K4甲基化,标志着活跃的染色质,H3K27me3,这是典型的沉默染色质(77年]。在大多数非干细胞,基因活跃或压抑的标志,而不是两个。类似的表观遗传档案也被其他基因编码发展重要转录因子(78年,79年]。这些作者表明,失去这些表观遗传标记与分化,并提议活动和专制的存在标志着允许differentiation-specific基因在胚胎干细胞被压抑也准备当收到正确的信号激活。有趣的是,大约有一半的确定二价在胚胎干细胞领域结合位点至少三个关键pluripotency-associated转录因子OCT4之一,NANOG, SOX2。

正如上面报道的,组蛋白乙酰化作用取决于活动的几个帽子或hdac组蛋白甲基化/脱甲基作用是催化hmt的家庭和HDMases,分别。

一般来说,似乎ES细胞分化是伴随着全球增加组蛋白乙酰化作用除了特定位点的关键[多能性基因80年),其次是differentiation-specific脱乙酰作用[81年]。符合这个概念,乙酰化水平增加,引起的hdac抑制trichostatin (TSA),结果在一个快速的镇压和differentiation-associated基因的诱导多能性基因82年,83年]。持续hdac抑制倾向于向特定的细胞谱系分化的心肌细胞和神经元83年]。

最近,许多通用全球分析已经确定了大量的结合位点的hmt PcG家庭在ES细胞基因组(84年,85年]。PcG蛋白对哺乳动物的胚胎早期发育至关重要(86年- - - - - -89年),但不是为了维护ES细胞多能性。PcG突变体胚胎干细胞仍然可以自我更新,维持正常形态,表达多能基因(90年- - - - - -93年]。此外,尽管PcG淘汰赛ES细胞不能有效区分成三个胚芽层,他们仍然可以有助于他们形成90年,92年,93年]。然而,失去个人中华人民共和国ES细胞中蛋白质导致增加多样化lineage-associated基因的表达和自发分化90年,92年,93年),效果更明显的胚胎干细胞携带目标缺失Prc1和Prc2基因(93年]。值得注意的是,启动子区域被PcG ES细胞中蛋白质包含“二价”H3K4me3和H3K27me3标志(76年,78年]。这些基因也发现一般转录沉默。这表明PcG蛋白质有助于保持未分化的胚胎干细胞的这些基因的沉默。因为一些结果表明,专制H3K27me3马克可以遗传传递给子细胞维持特定的基因表达程序(94年- - - - - -96年),发育调控基因的表达需要切除H3K27me3马克。脱甲基H3K27me3 / me2,属下和JMJD3可能的机制PcG-repressed推动者被激活(96年- - - - - -98年]。

Alltogether,这些结果表明,表观遗传调节维持ES细胞的身份可能是可有可无的。看来,表观遗传的基因沉默机制有助于多能性的总体稳定,但下游在此设置。ES细胞特征可能主要是由转录因子和内在的分子途径激活外源性信号。表观遗传chromatin-based专制和激活修饰符可以在这一过程中转录辅阻遏物和coactivating功能。另一方面,给定的细胞状态的稳定性依赖于沉默的基因编码其他细胞状态的球员。在这种情况下,主要的ES细胞转录因子似乎激活两个项目通过自身调节的电路的自我更新和多潜能。在某些情况下,他们也可以拥有的能力改变染色质结构(99年- - - - - -102年]。

在胚胎干细胞,多能性的关键转录因子的活动如OCT4、NANOG, SOX2可能新兴包括核重编程的关键。然而,在这之前,第一次的过程管理包括核重编程似乎对镇压行动的转录因子BLIMP1 / PRDM1体细胞Hox基因(103年]。这是紧随其后的是PRDM14的表达,加之BLIMP1多能性基因的激活的关键(104年]。在热解色谱,这些事件,然而,不激活长期自我更新能力。这可能需要的当代表达其他转录因子(即。、原癌基因、KLF4)和胞内信号通路的活性(即。STAT3)自我更新的必要条件。同时,在包括,基因的表达和活动分子途径生殖系可以抑制自我更新的具体电路。每个位置,即BMP-4、BMP-2 BMP-8b可能粘附分子如钙粘蛋白和Fragilis外源信号调节等初步重组(审查,请参阅[8- - - - - -12])。在这个比赛,正如上面所讨论的,表观遗传变化可能有利于生殖细胞分化和稳定计划。此外,在包括,它们开始的基因组重置性——特定的配子印迹和对全能性。

第一次检测到表观遗传修饰(全基因组DNA脱甲基的开始,消除H3K9me2, upregulation H3K27me3, H3K9ac, H3K4me2, H3K4me3和H4 / H2AR3me2s),被认为在时期包括确定7 - 8 dpc,建议他们施加在胚胎干细胞中,转录辅阻遏物,coactivating功能。至少在某种程度上,这些修改似乎是直接或间接由BLIMP1激活/ PRMT5复杂和PRDM14 [27,103年,104年]。有趣的是,这种模式建立的组蛋白标记pregonadal热解色谱与当代H3K27me3和H3K4甲基化和H3K9ac部分类似于胚胎干细胞的“二价域”代码,因此,表明这种染色质结构可能代表潜在的基地维护包括多能性在这个阶段。如何帽子或hdac hmt HDMases参与包括组蛋白修饰的尚不清楚。事实上,除了上面的观察报告,进步X激活女性包括伴随着PcG阻遏蛋白的位移速度和SUZ12,高水平的这些蛋白质存在于细胞核9.5到11.5之间的热解色谱dpc (62年),没有其他信息的存在和作用PcG蛋白在哺乳动物包括还可用。

7所示。重组重新编程:如细胞形成

在迁移和一段时间后到达性腺的山脊,包括从几个哺乳动物物种,包括人类,可以诱导在体外偏离正常分化模式和转换或transdifferentiate EG细胞细胞系表现出自我更新,非常类似于胚胎干细胞多能性特征(审查,看17])。包括开始分化成卵母细胞和prospermatogonia后,约12.5 dpc的老鼠,他们失去了这种能力。正如上面报道的,然而,热解色谱的后裔,男性和女性的成熟卵母细胞的细胞,再次显示的能力产生多能干细胞在文化和畸胎瘤在活的有机体内分别指示潜在的多能性的存在像热解色谱。

如细胞的形成包括意味着一个新的核重编程可以叠加在正在进行的核重编程,直到某一发展阶段。这基本上呈现包括能够体现他们潜在的多能性,获得自我更新。

早期研究显示,一小部分pregonadal鼠标热解色谱(约2 - 20%的8.5 dpc热解色谱)转换成如细胞培养时在体外到单层细胞serum-supplemented介质和连续出现三个外源生长因子的7 - 10天,即装备配体(吉隆坡)、白血病抑制因子(生活),和基本成纤维细胞生长因子(bFGFs) [105年,106年]。每个所需的生长因子如细胞推导激活独特的信号转导途径在下游效应器部分重叠。由美国和其他一些研究已经证实KL和生活作为凋亡因素和comitogens控制包括生存和增殖而bFGF出现主要包括促有丝分裂的(回顾,看到107年])。后者支持的概念也观察到生长因子的鸡尾酒,bFGF可以替换为有效的包括有丝分裂原,如维甲酸(RA)或代理激活阵营如forskolin (FRSK) [108年,109年]。最近,它已经表明,bFGF和部分KL hyperactivation也可以替换的一种蛋白激酶(110年),一个强有力的生存和增殖刺激下游磷酸肌醇3-kinase (PI3K)。这可以被激活的生长因子包括bFGF和KL。符合这一点,如细胞集落形成增强包括耗尽磷酸酶和tensin同族体(PTEN)对抗PI3K的行为(109年,111年]。因此,包括持续生存和增殖在文化出现如细胞形成的先决条件。

同时,核重编程的遗传和表观遗传事件必须发生。有人提议后bFGF-binding upregulation FGFR-3受体及其易位为抑制核是一个关键事件包括分化包括并开始他们的文化如细胞重新编程16]。暴露包括bFGF的第一个24小时的文化是必要且充分的EG细胞的形成提供后仍存在于媒介文化(1天16,31日]。因为正如上面报道的,可以代替bFGF RA, FRSK,或hyperactivated AKT,几个信号通路与制药业合作可以诱导培养的热解色谱的重组。

许多遗传事件已确定参与这样的过程。早期的一个关键事件期间的文化包括在bFGF的差别是对这些Blimp1和随之而来的upregulation目标基因Dhx38,原癌基因,Klf4(31日]。而Dhx38镇压已经提出有必要维持早期生殖细胞(62年),后者代表了已知的两个关键转录因子促进体细胞重编程的“诱导多能性”细胞的多能状态(112年- - - - - -115年]。

已经提出一种蛋白激酶促进行动如细胞来源是施加在两个目标:直接磷酸化和抑制GSK-3和抑制p53活动由GSK-3-dependent磷酸化MDM2、p53的E3泛素连接酶。符合这些,抑制GSK-3和缺乏p53的支持如细胞来源(110年,116年]。GSK-3参与各种信号通路,比如WNT /β连环蛋白,Hedgeog蛋白质,一级,和蛋白激酶A (PKA)信号。然而,似乎不太可能,WNT /的激活β连环蛋白,通常GSK-3抑制的结果,包括在核重编程过程中发挥作用的文化。事实上,抑制WNT /β连环蛋白信号由GSK-3似乎包括正常增殖所必需的(117年]。培养的p53缺陷包括,只有部分,然而,替代bFGF,可能有利于收购去分化状态。最近的研究已经确定了p53的角色在镇压多能性和细胞去分化。在这种背景下,p53抑制胚胎干细胞的自我更新和街区的重编程体细胞诱导的细胞则数百个基因的表达,导致细胞周期阻滞,细胞凋亡、衰老(审查,看118年])。这些新研究支持这一观点,分子极度参与基因组的稳定性不仅功能基因组的守护者,也多能性障碍。有趣的是,正如上面报道的,除了p53缺陷还PTEN的另一个重要的肿瘤抑制基因,极大地促进了EG细胞来源。

无论GSK-3目标,包括转换的抑制仅是不够的。事实上,它需要当代的抑制细胞外signal-regulated激酶(erk)。值得注意的是,如可以从8.5 dpc包括血清培养获得2 i-lif中补充只有生活和包含上游激酶的抑制剂GSK-3和地图ERK激酶(MEK1/2) [119年]。最近,它已被证明,老鼠胚胎干细胞能自我更新基础培养基如果autocrine-activated ERK信号消除和GSK-3活动减少。此外,2 i-lif介质允许有效的推导和扩张的胚胎干细胞(119年]。

最后,trichostatin (TSA), hdac抑制剂不仅取代bFGF但也加速和提高的效率包括重组成如细胞(31日]。这表明表观遗传修饰是至关重要的重组包括文化和表明它是阻止建立OCT4染色质组织,NANOG, SOX2电路等积极的多能性和长期自我更新细胞。这些结果很难与先前研究Maatouk和雷斯尼克120年]的作者称,类似的文化条件下TSA和5-AZA加速8.5 dpc包括估计的分化的碱性磷酸酶和upregulation差别更快速的对这些GCNA1经过三天的文化。中发现的一个可能的解释可能是核重编程这一事实导致发生去分化实际上只在热解色谱的族群,如上面报道的2 - 20%左右8.5 dpc热解色谱,和/或在短时间内的文化分析Maatouk和雷斯尼克120年),这些药物可能引起暂时的一些基因的表达变化无关的核重编程。

在这种背景下,很有可能在长时间生活行动是必要的稳定和维护完整的重编程过程主要重编程事件发生后。事实上,生活不需要在第一天的文化当bFGF或hyperactivated AKT施加他们的行动16,31日,108年),但它的存在是必要的在这个时候任何如细胞来源的条件。值得注意的是,pregonadal热解色谱不表达STAT3 ([121年),我们的未发表的观察),介导的转录激活LIF-dependent多能性胚胎干细胞的自我更新和维护,但似乎经过4天的文化(31日),可能由于之前核重编程。

在图2核重编程的,假设的多步过程包括在文化。

8。结束语

核重编程发生逐渐在包括移民和性腺的山脊殖民。表观遗传的基因沉默机制和激活导致核重编程,但它们可能的下游基因的球员。在这方面,包括特征可能主要是由转录因子而大部分的表观遗传修饰主要是重置后续父母的基因组印记对配子和恢复受精卵/卵裂球全能性。核重编程的包括集中在BLIMP1 / PRDM1 -和PRMD14-dependent抑制体细胞血统和激活转录核心电路的多能性生长因子被激活的BMP的家庭。未来的研究将阐明表观遗传变化是否也由转录因子和/或控制外源信号或发生内在的监管机构。需要改进外遗传性分析技术,以确定整个正常外遗传性设置包括发生在突变体和外遗传性改变和疾病情况。可能应用单细胞基因表达分析包括(见,103年)可能会促进此类研究。

可以叠加在热解色谱进一步核重编程在活的有机体内和在体外导致他们转换为多能干细胞。重组的包括在体外只需要添加外源性生长因子和提供重要的见解的分子机制调节具备干细胞特性。包括关键的多能性转录因子的表达如OCT4、NANOG, SOX2不足以让他们长期自我更新能力和一个清单多能性。这可能是由于缺乏其他转录因子的表达(即。原癌基因,KLF4)和胞内信号通路(即。STAT3)自我更新的必要条件。如细胞的来源在体外从热解色谱的差别实际上是由对这些BLIMP1 / PRDM1和激活原癌基因和Klf4建立一个生活/ STAT3信号。有趣的是,表观遗传修饰诱导DNA TSA-dependent iper-acetylation或抑制ERK和GSK-3通路能够取代包括重组生长因子的作用。除了强调这种核重编程过程的至关重要的相关性,这些结果表明,生殖系的发展依赖于维护一个明确的表观遗传状态和某些细胞内途径的活动。

承认

作者的研究支持的意大利大学和研究,格兰特COFIN主要2008。

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