成骨细胞的血管内皮利基市场,控制在正常的造血干细胞,对白血病的发展及其后果

文摘

干细胞自我更新是由内在机制和外在信号介导通过专门的微环境称为“利基市场。“最干细胞造血干细胞(HSC)。HSC的自我更新和分化能力由两个主要的元素:骨内膜的血管监管元素。的内表面的成骨细胞的利基局部骨腔可能作为水库长期HSC存储处于静止状态。而血管利基,包括正弦血管内皮细胞,为短期HSC增殖和分化提供了一个环境。这两个领域共同行动来维持造血体内平衡。在本文中,我们提供了一些原则应用造血利基市场,这将是有用的在其他干细胞领域的研究和理解。我们将讨论改变微环境信号导致骨髓疾病谱系。最后,我们将回顾一些数据对急性髓系白血病的发展从一个族群称为leukemia-initiating细胞(LIC),我们将讨论新兴证据支持微环境的影响化疗抵抗。

1。介绍

干细胞自我更新和多功能或身体的多能细胞存在于不同的隔间,负责发展,维护和修复的不同组织。干细胞存在于一个特殊的微环境;所谓的“小众”,由这些细胞的细胞结构和细胞外基质之间受到严格监管的有关资产维护具备干细胞,扩张,和分化1]。

最好的干细胞的特征之一是造血干细胞(HSC)和1978年,斯科菲尔德提出的“利基”假说HSC骨髓(BM)微环境2]。肝星状细胞功能来生成一个终身供应所有血细胞类型。能够重建所有的因血统致命辐照小鼠具备干细胞是最常见的分析评估在HSC (3]。此外,维护这个属性在串行移植展示了这些细胞的功能进行自我更新和产生分化后代在同一时间。在过去的几年中,微环境,调节肝星状细胞,一直为特征。在成人BM,自我更新和分化是由两个主要的蜂窝组件:成骨细胞和血管内皮细胞(4]。在这次审查中,我们提供了一些原则应用造血利基市场,这将是有用的在其他干细胞领域的研究和理解。而且,利基市场的参与治疗白血病及其发展的阻力将描述。

2。成骨细胞的利基

造血作用的赞同和BM骨表明成骨细胞和造血细胞之间的亲密关系(5]。

2.1。在活的有机体内成骨细胞的利基的证据

在大英博物馆,静止或slow-cycling HSC已确定接近骨小梁骨内膜的表面;组成一个水库的HSC动员,恢复造血组织损伤的反应。Celso和合作者表明,移植后,观察一个HSC池在该地区最亲密的骨内膜。他们还表明,分化的进展,他们将重点转向了成不同的位置(6]。谢和合作者表明,移植肝星状细胞归巢到骨内膜在大英博物馆,维护和促进HSC (7]。我们有在活的有机体内成骨细胞的利基的证据,这可能作为水库HSC存储。

2.2。分泌的因素

成骨成骨细胞是至关重要的球员造血组织内稳态的高流动率。事实上,成骨细胞表达一些信号分子如BMP4, Jagged-1,和他们(Ang1),为造血干细胞自我更新是很重要的,生存和维护(8,9并提出了控制HSC的命运。Ang1与Tie-2成骨细胞相互作用,一种受体酪氨酸激酶在HSC表示,和Tie-2 / Ang1交互激活β1-integrin N-cadherin。这种增强附着力有助于干细胞静止的维护。由成骨细胞骨桥蛋白、基质糖蛋白表达支持HSC的附着力成骨细胞的利基和负调节HSC增殖,导致维护一个静止状态10]。此外,成骨细胞在骨髓中产生大量的膜结合干细胞因子(SCF),它有能力提高HSC的粘附基质细胞(11),这表明成骨细胞影响的粘附特征骨内膜的利基通过调制功能的具体的整合蛋白。自洽场结合并激活c - kit,高度表达的标签保留HSC。之前它已经表明,突变影响膜结合自洽场会影响不同的细胞包括造血细胞的迁移和分化(12]。除了高浓度的Ca^{2 +}在大英博物馆的骨内膜的区域调节HSC自导和住宿的成骨细胞的利基通过吸引通过钙传感器受体肝星状细胞是肝星状细胞中高度表达(13]。

2.3。膜结合的因素

2003年,含铅的工作的两个研究小组证实了成骨细胞通过调节控制HSC数量的大小。Calvi和他的合作者,都不能显示噪音成骨细胞和肝星状细胞之间的直接接触在活的有机体内研究利用突变体,成骨细胞的数量增加或减少(14]。本研究表明,增加成骨细胞的数量管理甲状旁腺激素(素产生高水平的等级配体Jagged-1和增加HSC的数量。张先生和他的合作者还显示,可以增加或减少HSC数量通过调节成骨细胞数。他们还表明,HSC和成骨细胞通过粘附分子如N-cadherin相互结合。尽管不是所有的成骨细胞功能HSC利基,并表达高水平的一个子集N-Cadherin函数作为一个关键组件。这些细胞表达高水平的N-Cadherin位于骨表面和命名:纺锤状N-Cadherin + CD45−成骨细胞的细胞(SNO) [15]。威尔逊和合作者发现大多数肝星状细胞/祖细胞在骨内膜和附加N-Cadherin +成骨细胞的细胞移植后15个小时,和增加肝星状细胞窝藏原癌基因突变N-Cadherin表达,增强附着力成骨细胞(16]。然而,造血作用正常出现在N-cadherin-deficient老鼠(17)和大量的HSC的定位接近正弦的墙壁在大英博物馆支持另一个特殊的微环境影响的假设HSC规定:血管利基(18,19]。

3所示。血管的利基

一些证据的存在血管领域已经存在,因为在受伤的情况下HSC可以从骨内膜分离并迁移到血管区域的大英博物馆,他们恢复造血作用[20.]。血管利基促进增殖、分化的积极地骑自行车,和短期肝星状细胞(21]。最纯化肝星状细胞,一部分CD150 + CD48因子−CD41林−−细胞,被发现在大多数与正弦血管内皮细胞衬里,表明内皮细胞产生细胞适合肝星状细胞(18]。

3.1。Hemangioblasts区分对HSC和内皮细胞

密切发展造血和内皮血统关系研究中已被证明由凯勒集团(22]。肝星状细胞似乎源自胚胎发育过程中血管周的祖。此外,在卵黄囊HSC的存在,aorta-gonad-mesonephros (AGM)地区和卵黄动脉表明肝星状细胞驻留并接受造血作用与血管。肝星状细胞与内皮细胞密切接触中发现在开发过程中在任何时间。内皮细胞从这些地区已经被证明来支持扩张成人HSC LSK(血统^{- - - - - -}本来就⁺c - kit⁺)细胞在体外(23,24]。相比之下,内皮细胞分离成人器官不显示一个HSC支持活动在体外(25]。这些观察结果支持强大的生长的肝星状细胞和内皮细胞之间相互依存BM正弦曲线,表明这些细胞从内皮细胞不同的功能特征出现在其他组织。

3.2。在活的有机体内血管的证据

一方面,有条件删除血管内皮生长因子受体2 (VEGF2)在成年小鼠,抑制正弦内皮细胞的再生,防止在辐照动物造血重建26]。另一方面,促血小板生成素淘汰赛老鼠使用Rafii集团呈现出显著的CXCL12 (SDF-1,基质细胞衍生因子- 1)和FGF-4(纤维母细胞生长4)促进megakaryocytopoiesis,血小板恢复生产。除此之外,SDF-1和FGF-4诱导upregulation粘附分子,包括VLA4 / VCAM1,便于定位血管利基(27]。

3.3。分泌的因素

血管利基已被证明产生因素重要的动员、归巢,HSC的移植,如SDF-1重要的动员、归巢,移植肝星状细胞(27]。主要的作用人类内皮细胞(胸大肌)造血作用的规定,已经强调了2006年的一项研究由杨紫琼et al。28]。这个研究小组表明,细胞自动支持内稳态的能力被隐藏在血清和血管生成因素(VEGF-A和FGF2),基本维持佩奇coculture与造血干祖细胞(休克)。为了克服这个问题,Rafii集团模型来研究血管生成,内皮细胞可以传播,同时保持其长期血管生成配置文件没有致癌性转化。事实上,他们主要转导人类内皮细胞(胸大肌)腺病毒基因,早期地区4编码开放阅读第一帧(E4ORF1) [29日),导致本构激活一种蛋白激酶,允许长期文化。E4ORF1-transduced佩奇扩大肝星状细胞在体外通过干细胞分泌活跃的kl angiocrine因素维持自我更新细胞(30.]。Akt的选择性激活内皮细胞的成年小鼠肝星状细胞的数量增加和加速造血恢复myeloablation连同upregulation后一组特定的造血干细胞和祖细胞(公司)angiocrine因素,像FGF2 BMP4, Ang1, IGFBP2, DHH [31日]。

3.4。膜结合的因素

在骨髓移植,肝星状细胞的“家”在收件人的骨髓和灌输需要一连串的事件,包括特定的分子识别。粘附分子在滚动的过程中所涉及的肝星状细胞VLA4 (CD49d) LFA-1 (CD11a)和透明质酸binding-cellular粘附分子(HCAM / CD44)而互补的约束力的合作伙伴在大英博物馆VCAM-1内皮细胞,ICAM-1 (CD54)和E - P-selectin (CD62E和CD62P) (32]。notch信号通路包括切口跨膜受体的活动1,3,4,这与膜结合配体相互作用,Delta1, 2和4,锯齿/ Jagged-1和2。切口受体的配体结合诱导蛋白水解乳沟γ分泌酶复杂导致随后的易位切口胞内域的核研究所,它会激活下游靶基因的转录,如Hes1(分裂homolog-1毛茸茸的增强剂)和Hey1 Hey2 (Hes-related蛋白质)33]。LT-HSCs notch 1表达和维护肝星状细胞处于未分化状态(14,34,35]。超表达的胞内域等级提高造血干细胞自我更新(36)而失去了notch信号会损害肝星状细胞的维护在体外和体内(14,37]。巴特勒和他的合作者阻塞血管生成途径,导致切口配体表达的抑制和减少LT-HSCs扩张(30.]。总之,这些观察结果表明,内皮细胞增强肝星状细胞的增殖和维护池中发挥重要作用。

4所示。常见的组件和差异

CXCL12 / CXCR4信号在HSC贩运和HSC动员中扮演重要角色。Sugiyama和他的合作者(38]表明,肝星状细胞是专门位于邻近细胞表达高水平的CXCL12,包围了正弦内皮细胞。他们给这些细胞CXCL12-abundant网状细胞(汽车)。他们还表明,趋化因子受体CXCR4的损耗导致减少HSC池。选择短期消融的汽车细胞在骨髓内建议他们在扩散中起关键作用,维护处于未分化状态。肝星状细胞已被证明与汽车有关的细胞之间的正弦区域和位于车和成骨细胞的细胞在骨内膜的地区,表明这些细胞可能是一个重要组成部分在成人成骨细胞和血管龛BM。

这两种微环境之间的主要区别是氧气水平。更高的血管利基比成骨细胞的利基在缺氧,肝星状细胞移动到血管利基和简历然后为了恢复造血细胞周期(39]。肝星状细胞可以回到成骨细胞的利基市场,他们将维持G0状态再一次(40]。缺氧的作用最近被证实。使用转基因小鼠模型的缺氧反应元素VEGF促进剂使绑定低氧诱导因子;作者展示了HSC功能受损和证实缺氧利基市场的一个重要的作用是提供肝星状细胞内在的生存因素VEGFA [41]。

的内表面的成骨细胞的利基局部骨腔和丰富的成骨细胞,可能作为水库长期HSC存储处于静止状态。而血管利基,包括正弦血管内皮细胞,为短期HSC增殖和分化提供了一个环境。这两个领域共同行动来维持造血损伤后体内平衡或恢复它。

5。改变微环境导致骨髓谱系疾病

几项研究提供了洞察的作用改变微环境信号导致骨髓纤维化、骨髓瘤、骨髓增生异常综合征。它已经表明,微环境的改变,如视网膜母细胞瘤基因表达降低在大英博物馆微环境细胞,可以诱导骨髓增殖性疾病(42]。Latillade评审关键数据表明骨内膜的之间的不平衡和血管利基市场可能在特发性疾病重要特征是骨髓纤维化(原发性骨髓纤维化),导致克隆干细胞增殖的发展(43]。

Wnt信号通路在骨髓瘤发病机理中起着至关重要的作用。戏剧效果的直接目标清楚地证实了成骨细胞的途径,表明它可以预防在活的有机体内骨内,骨髓瘤疾病的发展。增加在骨髓微环境抑制Wnt信号骨髓瘤和减少肿瘤负荷的发展在活的有机体内(44]。微环境扰动作用也在骨髓增生异常综合征(MDS)。Raaijmakers和他的合作者已经开发出转基因小鼠成骨细胞祖的帽子也就只能调查如果改变利基脊髓发育不良引起的45]。虽然小礼帽,编码关键酶小分子核糖核酸的形成,不是从造血细胞中删除,这些老鼠发达骨髓增生异常的一种疾病。识别的机制帽子成骨细胞祖细胞的缺失可能导致MDS,研究者进行了基因表达分析。差异表达基因和通路包括细胞因子和压力反应途径,包括以上的差别明显对这些Shwachman-Bodian-Diamond(作为)基因与人类Shwachman-Diamond综合症。虽然帽子链接删除机制作为表达不清楚,研究人员表明,击倒的成骨细胞祖细胞作为基因繁殖MDS表型。

6。后果的利基市场发展的白血病和抵抗治疗

AML是最常见的白血病根据美国国家癌症研究所的SEER程序。AML的癌症骨髓血细胞。AML和层次结构是一种干细胞疾病与正常造血作用。与白血病生成事件,利基市场提供了一个环境信号,支持细胞增殖和生长。尽管如此,最近的证据表明,肿瘤细胞都是异构的,说明只有一小部分肿瘤细胞“leukemia-initiating细胞”(LIC)大多处于静止状态,负责维护的肿瘤46]。

6.1。在活的有机体内细分市场对白血病细胞的证据

它已经证明了正常的造血作用消失在白血病患者中,令人不安的大英博物馆领域(47]。生存两个领域发挥重要作用,LSC的增殖和分化。由Ninomiya显示归航增殖和生存地点在免疫缺陷小鼠白血病细胞。实际上,当移植、白血病细胞最初局部表面的成骨细胞内血管和生长地区。在政府的高剂量阿糖胞苷白血病细胞聚集和坚持血管显示白血病细胞从血管利基接收凋亡信号(48]。正常肝星状细胞的分子机制保持沉默也可能促进LSC生存。

6.2。分泌的因素

类似于造血细胞的再生,白血病细胞也可能利用prosurvival由成骨细胞的信号传递和血管利基市场来支持他们的增殖和侵袭性的潜力。成骨细胞提供骨桥蛋白的来源和SDF-1,这可能引起迁移CXCR4-expressing lsc向成骨细胞的利基。SDF-1及其受体间的相互作用对白血病祖细胞有助于大英博物馆微环境的归航。内皮细胞保护白血病和水平的提高的血管生成在大英博物馆的AML患者已报告(49]。此外VEGF作为自分泌和旁分泌生长因子在某些aml表达VEGFR2 [50,51]。VEGF是一种低氧诱导生长因子,刺激新血管的形成。作为缺氧适应性反应,新血管生成,血管生成刺激内皮细胞的增殖。分泌的细胞因子,包括il - 6, IL-3, g - csf, gm - csf和一氧化氮(NO) (52,53),内皮细胞被证明促进白血病细胞增殖,表明激活血管内皮细胞通过旁分泌信号可能会引发白血病细胞生长。

6.3。膜结合的因素

附件的AML细胞大英博物馆微环境通过互动很晚antigen-4白血病细胞和基质细胞纤连蛋白已被证明是至关重要的微小残留病在AML的持久性54]。趋化因子受体CXCR4水平显著升高从AML患者白血病细胞55和趋化因子受体CXCR4表达与贫穷相关的结果56,57]。已经表明,管理anti-CXCR4抗体点头/ SCID小鼠灌输与初级AML细胞导致戏剧性的减少人类AML细胞水平在不同站点/ BM,血,脾。有趣的是,正常的人类祖细胞的水平没有影响(58]。迪克和他的同事们发现,anti-CD44 antibody-treated NOD / SCID小鼠移植与AML表现出显著降低的疾病发作(59]。这表明CD44是必不可少的导航和移植的LSC利基。总结微环境的作用在白血病和正常的生理作用,支持HSC总结在图1。

(一)

(b)

(一)
(b)

图1

(一)HSC的示意图表示,正常干细胞和(b)地方政府投资公司,leukemia-initiating细胞与微环境的相互作用。利基市场提供支持自我更新,静止,自导,enfrafment和扩散。如图所示,肝星状细胞和LSC位于成骨细胞的血管。肝星状细胞和LSC与多种细胞类型(OB, OC、EC、汽车,MSC)在大英博物馆微环境。尽管示意图分别代表,骨内膜的,身体上和功能上相互血管龛位。候选人利基市场机制,调节HSC功能也显示,包括锯齿状/,SDF1 / CXCR4、自洽场/ c - kit信号。LIC静止生存和扩张影响受体激酶,通过矩阵介导粘附受体和信号/绑定趋化因子和细胞因子(白细胞介素6、g - csf gm - csf,装备,等级升),地方政府投资公司可能分泌物质像自洽场,渗透进入利基市场,利用正常止血过程,提高自我更新和增殖。生长因子和其他粘附受体信号可以有针对性的克服药物抗性。血管利基的氧气水平,高于缺氧下的成骨细胞的利基。地方政府投资公司扩散导致缺氧利基市场的扩张。 HSC: hematopoietic Stem Cell, OPN: osteopontin, LIC: leukemia-initiating Cell, N-Cad: N-Cadherin, OC: osteoclast, VLA-4: very late antigen 4, OB: osteoblast, VEGFR: vascular endothelial growth factor receptor, TB: trabecular bone, SDF1: stromal growth factor 1, SCF: stem cell factor, Ang1: angiopoietin 1, HA: hyaluronic acid, ECM: extracellular matrix.

6.4。微环境和抵抗化疗

从临床的角度来看,它已经证明了lsc远比大部分白血病化疗耐药标准形式的人群。为了优化治疗,它是强制性的特征交互的白血病细胞在骨髓微环境。肿瘤微环境越来越被认为是一个关键因素在介导的耐药性。阻力可能发生通过可溶性释放生长因子和contact-dependent通过信息和cell-extracellular矩阵交互机制。术语,细胞adhesion-mediated耐药性(CAM-DR)已经被用来描述交互的表型的肿瘤细胞与基质对化疗产生了耐药性。CAM-DR被描述在体外对原发性肿瘤和细胞系来源于几个血液恶性肿瘤(60]。有一个neovessel密度增加白血病患者的骨髓;表明白血病之间的串扰和激活血管利基导致疾病进展。Rafii博士和其他人已经表明,抑制血管生成有效的块的子集白血病的进展。临床试验启动评估使用抗血管新生药物结合标准化疗治疗白血病。

造血系统继续发展模型;然而,关于微环境,许多关键问题仍有待解决。缺口的一个关键的角色在造血作用最初建议人类notch 1基因的检测CD34 +和CD34 +林−人类造血前体细胞(61年]。然后几个报告(36,62年,63年)表明,notch 1在造血作用发挥监管作用,表明切口配体试剂为提高会有用的体外干/祖细胞的文化。含铅的研究团体伯恩斯坦的报告表示,2010年,一个优化的发展,临床可行的方法生成脐带血干细胞/祖细胞临床评估。体外文化脐带血CD34 +干细胞/祖细胞等级配体的存在导致了大于100倍增加CD34 +细胞免疫缺陷小鼠上增殖。这项工作是第一个快速造血移植来自的示范体外扩大造血祖细胞。最近的一项研究首次展示了notch通路的激活可能表明在AML预后不良64年]。尤其是notch 1, Jagged-1和Delta1表达可能相关的预后标记中间AML风险。如今,临床上可以说是最先进的方法影响白血病微环境是针对血管生成。例如,治疗结合单克隆抗体中和VEGF,贝伐单抗与其他化疗(阿糖胞苷和米托蒽醌)改善复发、难治性AML的总体反应率(65年]。最近,新的抗血管新生药物使用;其中,酪氨酸激酶抑制剂(如针对VEGFR索拉非尼)和anticytokine药物(如萨力多胺)。一方面,这些疗法可以影响血管内皮利基,但另一方面,他们可以通过增加缺氧诱导药物抗性。总之,针对白血病细胞和细胞周围的微环境可能有用观察白血病的减少负担。展望未来,它是具有挑战性的重温许多概念来源于血液中的领域工作在其他器官系统。这可能会增加我们的知识网络上的控制自我更新和分化、干细胞的标志。

承认

本文是由NPRPs: 09-1174-3-291;NPR 08-663-3-140, nprp - 09 - 21087 3 - 274。

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