预后和治疗的效用不定地表示对骨肉瘤细胞表面受体

文摘

背景。六个细胞表面受体,人类表皮生长因子受体2 (her - 2),血小板源生长因子受体-β(PDGFR -β)、胰岛素样生长因子- 1受体(IGF-1R),胰岛素受体(IR), c-Met,和血管内皮生长因子receptor-3 (VEGFR-3),之前示范在不同变量表达式patient-derived和标准骨肉瘤细胞系(OS)。当前的研究试图验证之前的表达模式和评估这些受体是否提供预后和/或治疗价值。方法。Patient-derived OS细胞系(n= 52)贴上her - 2抗体,PDGFR -β,红外IGF-1R c-Met, VEGFR-3。使用流式细胞仪表达为特征。几何平均荧光强度的差异(geoMFI_diff= geoMFI_积极的−geoMFI_负)计算每个受体在所有的细胞系。受体表达被分类为低(Q1)、中级(Q2、Q3),或高(第四季度)。风平浪静生存(EFS)和总生存期为6个细胞表面受体被kaplan meier估计方法。差异为EFS事件风险和整体生存事件对患者的三个六个细胞表面受体的表达水平进行评估使用生存率较。结果。6受体都不定地表达了大多数细胞系。红外和PDGFR -β表达式是重要预测因子为EFS在nonmetastatic疾病患者( 和0.01,分别)。EFS的风险率明显高于高红外和中级之间红外表达式(HR = 2.66, ),以及高PDGFR -β和中间PDGFR -β表达式(HR = 5.68, )。her - 2、c-Met IGF-1R, VEGFR-3没有发现重要预测因子为EFS或总体存活率。结论。六个细胞表面受体证明变量表达式在大多数patient-derived OS细胞系进行测试。有限的IR和PDGFR——提供的预后价值β表达在nonmetastatic病人。剩下的受体不提供明确的预测工具。然而,他们一致,尽管变量,表达式在面板表面patient-derived OS的细胞系维护他们的潜能作为未来的治疗靶点。

1。介绍

骨肉瘤(OS)是最常见的nonhematologic原发性骨恶性肿瘤和第五最常见的原发恶性肿瘤在青少年和年轻的成年人(1,2]。整个5年生存一直稳定在70%左右,近四十年来的并没有改善2- - - - - -5]。多个合作的努力包括最近EURAMOS-1试验以及欧洲研究骨肉瘤组间(6,7]一再表明,强化常规化疗是徒劳的,强调新方法的必要性。为此,仍有持续的兴趣识别操作系统生物标记物,可用于预测和/或治疗的目标。

它是有价值的区分抑制受体及其相关途径和使用受体作为靶向表达细胞的一种手段。前者的方法需要功能的途径和关键的治疗措施是否产生影响。pathway-independent并使用受体,后一种方法是专为指导治疗代理感兴趣的细胞。目标可以实现使用各种手段,包括放射和抗体药物配合,这两个操作系统的设置的兴趣。而独特的表达受体或受体模式是理想的,一致的表达和超表达可能提供瞄准机会,独立于细胞内途径有关。全面了解骨肉瘤的surfaceome可能越来越有用和正在进行8]。

细胞表面受体的表达模式操作系统以前研究使用patient-derived和标准操作系统细胞系(9]。胰岛素样生长因子受体2 (IGF2R)一直在所有的细胞系中评估和进一步研究小说作为一个潜在的治疗目标使用放射[10,11]。第二组受体包括人类表皮生长因子受体2 (her - 2),血小板源生长因子受体-β(PDGFR -β)、IGF-1R胰岛素受体(IR), c-Met,血管内皮生长因子受体3 (VEGFR)被发现不定地表达。是考虑是否在这些受体表达可以产量预测和/或治疗效用的子集系统肿瘤。

本研究的主要目的是解决以下问题:(1)受体表达的变量模式确证之前报道的发现?(2)表面受体表达水平提供预后效用?

2。材料和方法

2.1。细胞系

九十九OS patient-derived细胞系来源于儿童肿瘤协会(齿轮)Biorepository (AOST16B4-Q)。合作人体组织网络(CHTN),这对齿轮执行银行功能,准备兔和狗部分确认骨肉瘤组织的存在。所有的细胞系来源于高档本地化操作系统和患者倾斜后书面通知病人同意和机构审查委员会(IRB)批准。临床结果为每个病人对调查人员也不清楚,只有相关的分析。的99名患者,50个病人存活和49个病人已经死了。十八个细胞系没有生长在文化,留下81细胞系可用于分析。52细胞株产生足够数量的细胞进行数据分析。47个患者的生存数据。一个病人有2的观察,被视为独立的观察。生存和风险比使用这些48观测分析。

2.2。流式细胞术分析

细胞被解冻,离心去除制冷剂。后再悬浮与MEM -α媒体和10%胎牛血清、细胞数来确定每样活细胞的数量。大约100万个活细胞染色使用流式细胞仪和评估。

细胞染色使用商用反人类的her - 2抗体,IGF-1R, IR, VEGFR-3 c-MET和PDGFR -β受体按照生产指令(表1)。每个抗体结合三种荧光团:藻红蛋白(PE),异硫氰酸荧光素(FITC),或allophycocyanin (APC)(表1)。控制管也准备为每个示例使用isotype-matched抗体。

流式细胞术分析LSRII数字正欲使用台式流式细胞分析仪(Becton Dickinson,山景,CA)。为单个活细胞门,标准与DAPI染色和侧分散控制协议被如下:FSC-A / SSC-A FSC-A / FSC-H SSC-A / SSC-H, SSC-A / DAPI。需要最少1000个活细胞进行分析。数据分析使用FlowJo软件(BD生物科学,富兰克林湖,新泽西)。

2.3。受体的特征

受体表达绘制所有化验细胞系,并表示相对于消极的控制。负控制用于所有六个细胞表面受体各自isotype-matched控制。对于每一个细胞系,分析进行了一式三份,平均减轻未实现的技术错误的影响。几何平均荧光强度(geoMFI)计算每个受体和为每个isotype-matched负控制所有的细胞系。

所有表面受体的主要参数是geoMFI的差异从积极和消极控制:geoMFI_diff= geoMFI_积极的−geoMFI_负。每个受体在所有细胞系分为低,中间,或高表达组。低表达组包括所有geoMFI的受体_diff落在第一象限内,中间表达式组包括所有geoMFI的受体_diff在第二个和第三个四分位数,geoMFI的高表达组包括所有受体_diff第四象限内下降。

2.4。统计分析

每一对特征检查协会内的人口比例的精确条件检验分析。招生年龄检查以这种方式作为分类变量(0 - 9,≥10年)也作为连续变量使用t以及或单向方差分析(方差分析)。

结果EFS和总生存期比较组中定义的人口统计学变量。风平浪静的生存定义为天从注册到事件(复发或进展,SMN或死亡)或最后的联系。EFS,病人被认为是审查最后联系如果他们没有经历一个事件。总生存期定义为天从招生到死亡或持续接触。骨肉瘤患者被认为是审查最后的联系,如果他们还活着。

EFS和总生存期6受体被kaplan meier估计方法和分层的转移状态的诊断。差异为EFS事件风险和整体生存事件所有的细胞系6使用生存率较细胞表面受体进行了评估。分析了SAS9.4使用PROC LIFETEST和PROC频率。

3所示。结果

48岁的病人包括在最终的分析中,39(81.3%)高于10岁的年龄。在最初的诊断转移性疾病出现在17例(35.4%)患者。总结了人口病人提供数据表2。在诊断转移性状态被发现与总体存活率显著相关( ),但不是EFS。没有其他的人口统计学变量被发现是重要的EFS或整体生存。补充表1和2总结EFS的数量和总生存期事件对低,中间或受体高表达。

发现绝大多数细胞系表达感兴趣的受体相比,他们的消极的控制。geoMFI的分布_diff对于每一个在所有细胞表面受体表现出实质性的变化,与3受体展示宽变化(PDGFR her - 2,β和c-Met), 2展示温和的可变性(IGF-1R和红外),和1展示适度的可变性(VEGFR-3)(图1和补充图1)。原始geoMFI_diff表面受体之间和各自负控制补充表中进行了总结3。每个细胞株表达数据,被归类为低,中间,或高表达,补充表中进行了总结4。值得注意的是,细胞系C204、C243 C340产生负面geoMFI_diff值,非常低的表面受体表达的函数相对于细胞系的天生的自体荧光。

IR水平被发现是一个重要的预测为EFS当分层诊断转移性状态(值= 0.04)。进一步分析发现红外水平是一个重要的预测EFS在患者疾病nonmetastatic诊断(值= 0.02),但没有发现在病人的一个重要预测疾病诊断转移性(值= 0.77)。EFS风险比被发现是重要的红外高和中级水平之间的所有患者(人力资源高/中间= 2.656,只值= 0.02)和nonmetastatic病人(人力资源高/中间= 4.477,值= 0.01)。所有其他危险比率没有显著(图2和补充表5)。

IR水平没有发现显著预测总体存活率分层时转移状态诊断(值= 0.32)。进一步分析没有发现红外水平是一个重要的预测总体存活率在患者疾病nonmetastatic诊断(值= 0.48),还是在疾病的患者在诊断转移性(值= 0.59)。没有一个整体的生存风险之间的比率水平的红外被发现是重要的(补充表6)。

PDGFR -β水平被发现是一个重要的预测为EFS当分层诊断转移性状态(值= 0.003)。进一步分析发现PDGFR -β水平是一个重要的预测EFS在患者疾病nonmetastatic诊断(值= 0.01),但PDGFR -β水平没有发现在病人的一个重要预测疾病诊断转移性(值= 0.13)。EFS风险比率被发现是重要的中间和PDGFR低水平——之间β(人力资源中级/低= 0.377,值= 0.02)和高和PDGFR中级水平β(人力资源高/中间= 5.678,在所有病人值= 0.003)。EFS风险比被发现之间的显著高和PDGFR中级水平β(人力资源高/中间= 6.254,值= 0.005)仅供nonmetastatic病人。所有其他危险比率没有显著(图3和补充表7)。

进一步分析发现PDGFR -β水平是一个重要的预测总体存活率在患者疾病诊断转移性(值= 0.04),但PDGFR -β水平没有发现显著预测总体存活率在患者疾病nonmetastatic诊断(值= 0.55)。总体生存风险比率被发现是重要的中间和PDGFR低水平——之间β对所有患者(人力资源中级/低= 0.310,值= 0.02)。所有其他危险比率没有发现显著的(补充表8)。

其余四个受体表达水平、her - 2 IGF-1R, c-Met, VEGFR-3,没有发现重要预测因子EFS或总体存活率分层转移状态时的诊断。

4所示。讨论

在这项研究中,her - 2, PDGFR -β,红外IGF-1R c-Met, VEGFR-3不定地表达,重申之前报道的结果(9]。诚然,方法略有不同,发现在当前的研究中以负面的同形像为基准控制而不是反对积极控制。然而,而以前的报告正在调查潜在的表面受体的过度表达,目前调查试图确定一个给定的相对表达受体在更大的患者的细胞系。本研究进一步表明,红外和PDGFR -β表情似乎提供预后的价值,尽管在一个有限的上下文。红外被证实是一个重要的预测EFS当分层诊断转移性地位。此外,在nonmetastatic疾病患者在早期诊断,高IR的表达显著增加的风险比EFS相比中间IR的表达。PDGFR -β被证实是一个重要的预测EFS当分层诊断转移性地位。在病人的疾病是nonmetastatic初步诊断,中间PDGFR -β表达显著下降的风险比EFS PDGFR——比较低β而高PDGFR——表达式β表达显著增加的风险比EFS相比中间PDGFR -β表达式。此外,PDGFR -β被发现的一个重要预测患者的总体生存转移性疾病的诊断。中间PDGFR -β表达显著降低总体存活率比较低的风险比PDGFR -β表达式。

有很多报道,有红外的角色特征/ IGF-1R信号通路在肿瘤发生和转移的各种癌症(12,13]。李等人与途径,证明超表达IGF-1R促进细胞增殖,细胞生存,随后和耐药性,导致操作系统转移(14]。王等人相比mRNA和蛋白表达水平的IGF-1R 26 OS细胞系与非癌性骨细胞系,发现信使rna和蛋白质含量都明显高于在OS细胞系(15]。此外,他们分析了84年OS细胞系来演示IGF-1R表达式和生存之间的关系。IGF-1R高表达与贫穷有关生存,与多变量Cox分析证明它是一个独立的预后指标。只有少数报告存在评估红外信号通路的操作系统,而没有我们的知识的预后评估其使用操作系统。当前的研究牵涉到红外作为EFS患者的预后标记操作系统;然而,IGF-1R没有发现类似的价值。

红外和IGF-1R曾被作为治疗目标进行调查。大量的在体外研究评估的影响红外/ IGF-1R信号通路的抑制。智等人证明在体外细胞生长更好的抑制了cotargeting IGF-1R和IR-A比单靠针对IGF-1R [16]。其他作者报道成功的抑制细胞增殖,迁移和入侵OS细胞系使用microrna的核,或抑制抗体靶向IGF-1R,红外,红外底物1 (13,16- - - - - -22]。科尔布等人使用R1507 anti-IGF-1R抗体,在OS异种移植肿瘤模型推迟在4 6 OS异种移植肿瘤的生长显著改善在EFS [23]。安德森等人进行了一项多机构2期临床研究使用robatumumab复发患者操作系统和尤因肉瘤(24]。操作系统和可切除肿瘤意识到20个月的中位总存活数,而操作系统不可切除的肿瘤患者表现出8.2个月的中位总存活数。作者得出结论,IGF-1R通道时,其效用是需要额外的调查。尽管早期的兴趣IGF-1R特别是抑制红外/ IGF-1R通路没有产生的上下文中有意义的临床结果日期操作系统。各种解释假设包括操作系统的冗余自分泌循环和自适应的发展阻力。虽然还不清楚到什么程度IR / IGF-1R途径可以用于治疗操作系统,红外似乎提供预后的价值。

血小板源生长因子已被卷入一些实体肿瘤的肿瘤发生和转移,预示着预后不良(25,26]。其作用的进展和预后的操作系统也被调查(27,28]。久保等人研究了手术标本54 OS患者,比较PDGF的水平(PDGF-AA, PDGF -αPDGF-BB, PDGF -β通过免疫组织化学受体表达病人的预后。他们发现PDGF-AA和PDGF -α受体与劣质EFS ( ),而PDGF-BB和PDGF -β没有关联到劣质EFS ( )。

伊马替尼一直在利用早期临床前和临床研究阶段。在同一研究前面所提到的,久保等人评价甲磺酸伊马替尼治疗代理操作系统。然而,过高剂量被要求实现细胞毒性和通路抑制,使这种治疗方法是不可行的。山口等人的评价在活的有机体内伊马替尼和伊马替尼和阿霉素的抗肿瘤作用小鼠heterotopically注射操作系统肿瘤。他们表明联合治疗产生了协同效应,抑制细胞增殖(29日]。的齿轮进行了2期临床研究观察伊马替尼在儿童难治性或复发的影响实体肿瘤(30.]。没有操作系统患者证明反应根据反应评估标准在实体肿瘤(RECIST),因此,在显示伊马替尼是一种有效的成功,单药治疗。

目前的研究没有证明her - 2的预测EFS或总体存活率分层在最初的诊断转移性地位。的预后价值her - 2在操作系统一直在讨论过去,仍然是有争议的。Akatsuka等人分析了免疫组织化学表达her - 2在81年从患者肿瘤细胞系nonmetastatic OS接受手术和化疗(31日]。他们发现,her - 2超表达与显著增加EFS(72.2%比45.6%,5年, )和总生存期(79.7% vs . 58.2%至5年, )。此外,her - 2水平降低不良事件和死亡的风险增加(率比:2.24和2.54;分别95% CI, 1.07 - -4.72和1.09 - -5.67)。相比之下,张等人进行了荟萃分析评价her - 2表达之间的关系和操作系统(32]。他们确定了16个系统研究提供了生存的结果和确定细胞系her - 2正面或负面。her - 2的过度表达与活检和手术切除标本的整体存活率降低(HR = 2.07, 95% CI: 1.16—-3.72, ;和HR = 2.02, 95% CI: 1.10—-3.71, )。最后,齿轮进行了一项大型的前瞻性研究149例新诊断的操作系统来确定的预后价值her - 2 (33]。他们无法证明her - 2状态与EFS或局部疾病,患者的总生存期结束her - 2表达不是预后,与我们的研究结果一致。

尽管冲突证据对her - 2的预测效用,其作为治疗目标追求。在体外长等人的研究调查拉帕替尼的角色,her - 2磷酸化的抑制剂,在标准的OS细胞系(34]。他们找到了一个剂量和时间的抑制细胞增殖,凋亡率,抑制迁徙/入侵的能力。Rainusso等人利用Her-2-specific汽车T细胞针对肿瘤起源细胞(抽搐)操作系统在一个原位异种移植模型(35]。在活的有机体内管理Her-2-specific T细胞显著减少抽搐,就是明证sarcosphere形成效率的减少移植的肿瘤。2期临床试验,包括96例新诊断转移性操作系统,试图确定的安全性和可行性曲妥珠单抗作为辅助化疗患者肿瘤中过表达her - 2 (36]。30个月的EFS和操作系统对her - 2患者过度治疗化疗和曲妥珠单抗分别为32%和59%,分别。病人没有her - 2超表达仅接受化疗EFS演示和操作系统的32%和50%,分别。这些结果没能证明显著改善生存的曲妥珠单抗。虽然her - 2仍然是一个可行的目标,需要进一步调查其临床价值。

遇到信号通路被描述和涉及epithelial-mesenchymal过渡(EMT)的肿瘤细胞(37]。理论上,表达c-Met有望成为预测更糟的结果。然而,目前的研究没有证明c-Met预测EFS的预后价值或操作系统,患者的总体生存和文献之回顾揭示了一个比较的研究缺乏c-Met表达和临床结果的操作系统。

c-Met一直调查作为一个潜在的治疗目标。在体外研究利用microrna的抑制c-Met已成功地防止细胞增殖,迁移和入侵操作系统(38,39]。Cabozantinib, c-Met的抑制剂,研究在临床前和临床设置。Fioramonti等人表明cabozantinib减少操作系统通过影响细胞增殖和迁移OS细胞及其微环境(40]。法国肉瘤集团进行了第二阶段结合临床试验使用先进的尤因肉瘤患者cabozantinib或操作系统,评估疗效组织学检查和放射学(41]。五个42例(12%;95%置信区间4-26)与操作系统客观的反应了6个月;14的42例(33%;95%置信区间20 - 50)6个月nonprogression。他们得出的结论是,cabozantinib耐受性良好,证明抗肿瘤效果,需要进一步调查。

血管内皮生长因子已被广泛报道的文献中与预后不良相关操作系统由于其促进血管生成和转移(42- - - - - -45]。相比之下,我们的研究是在证明其成功的使用作为EFS的预后标记或患者的总生存期操作系统。

类似于前面讨论的受体,VEGF作为治疗目标已被调查在体外和临床。研究利用各种各样的microrna抑制VEGF通路并成功地抑制细胞增殖,入侵,血管生成在标准的OS细胞系(46- - - - - -48]。Grignani等人进行了非随机化,2期临床试验评估索拉非尼的功效,抗vegf抗体,患者everolimus不可切除的高级操作系统,发展尽管标准化疗治疗(49]。38岁的病人登记,17在六个月内无进展(45%;95%可信区间28 - 61)。他们未能证明用索拉非尼治疗六个月和everolimus改善疾病进展,尽管一小部分患者无进展。Navid等人完成了第二阶段的临床试验来评估贝伐单抗的作用作为一个兼职标准操作系统治疗(50]。31个患者局部操作系统接受贝伐单抗和化疗前和术后。估计4 EFS和总体生存率分别为57.5±10%和83.4±7.8%,分别。他们得出的结论是,尽管贝伐单抗是一种可容忍的辅助治疗,肿瘤组织学反应和EFS不支持进一步调查。

本研究是有限的几个因素。最重要的是,实验环境不充分概括人类经验;在体外肿瘤不能完全反映在活的有机体内状态。此外,受体表达在一个时间点上进行了测试,假设表达随时间是稳定的在体外和在活的有机体内。最后,我们分析了一个小样本从一个更大的肿瘤,是基因上异构。结果可能会受到抽样误差,产生的结果可能并不代表整个肿瘤。

总之,这项研究表明变量表达式的所有六个跨所有patient-derived OS细胞表面受体分析。此外,红外光谱和PDGFR -β表达水平证明预测EFS和整体生存预后价值。据我们所知,本研究是第一个描述多个细胞表面受体的表达水平与预后价值在一个大型面板patient-derived OS的细胞系。目前尚不清楚是否可以利用一个或多个受体靶向治疗的方式;然而,他们一致,尽管变量表达式可能允许这样的一个机会。由于骨肉瘤的基因组变异和高突变,单一的治疗负担使得它不太可能充分解决所有的复发,转移和/或chemoresistant病例。讨论的一个,或者一个组合,受体可能确实证明有用的未来目标方法和进一步调查这些策略是十分必要的。

数据可用性

数据共享不适用本文没有创建新数据或分析研究。

的利益冲突

作者没有利益冲突的声明。

作者的贡献

文章的第二作者由爆炸h .黄平君共享和大卫·s·盖勒。YSZ、欧盟、BB,生理改变写作手稿和数据收集的主要贡献者。DSG,黑洞,RG,詹,先生写手稿的主要贡献者。DH和DB参与统计分析。JT是参与获得IRB研究批准。所有作者阅读和批准最终的手稿。

确认

资金是来自Montefiore医疗中心(B.H.H.D.S.G.)。没有资金来自美国国立卫生研究院(NIH),欢迎信任,和霍华德休斯医学研究所(霍华德·休斯医学研究所的)。

补充材料

补充表1:每个病人的EFS事件数量低,中间或受体高表达。补充表2:每个病人对操作系统事件的数量低,中间,或高受体表达。补充表3:原始流式细胞术六跨所有细胞表面受体表达数据行,表示(geoMFI几何平均荧光强度不同_diff)。补充表4:6所有细胞表面受体表达数据行,表达低,中间或高。补充图1:受体表达her - 2模式(A), PDGFR -β(B), IGF-1R (C)、红外(D)之外(E), VEGFR-3 (F)在所有的细胞系中表达geoMFI_diff。补充表5:EFS风险比率IR的表达都在分析所有患者纳入研究的亚组分析转移和nonmetastatic患者。补充表6:总体生存风险比率IR的表达都在分析所有患者纳入研究的亚组分析转移和nonmetastatic患者。补充表7:EFS风险比率PDGFR -β表达在分析所有患者纳入研究和转移性和nonmetastatic病人的亚组分析。补充表8:总体生存风险比率PDGFR -β表达在分析所有患者纳入研究和转移性和nonmetastatic病人的亚组分析。(补充材料)

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