肉瘤 肉瘤 1369 - 1643 1357 - 714 x Hindawi 10.1155 / 2021/8324348 8324348 研究文章 预后和治疗的效用不定地表示对骨肉瘤细胞表面受体 Zvi Yoav 1 Ugur Elif 2 Batko 布莱恩 1 吉尔 乔纳森 3 罗斯 迈克尔 3 Gorlick 理查德。 3 大厅 大卫 4 刺痛 珍妮特 1 Barkauskas 唐纳德。 4 5 张 运量 6 杨 鲁伊 1 2 https://orcid.org/0000 - 0002 - 2950 - 3221 黄平君 爆炸H。 1 2 https://orcid.org/0000 - 0002 - 4549 - 7124 盖勒 大卫·S。 1 2 罗宾逊 马丁·H。 1 矫形外科学系 蒙蒂菲奥里医疗中心 蒙蒂菲奥里的儿童医院 布朗克斯 纽约 美国 cham.org 2 爱因斯坦医学院的 布朗克斯 纽约 美国 yu.edu 3 儿科 MD安德森癌症中心 休斯顿 TX 美国 mdanderson.org 4 QuadW-COG童年肉瘤生物统计学和注释 儿童肿瘤协会 蒙罗维亚 CA 美国 5 美国预防医学 凯克医学院的大学(University of Southern California) 洛杉矶 CA 美国 usc.edu 6 流式细胞术的核心 爱因斯坦医学院的 布朗克斯 纽约 美国 yu.edu 2021年 2 2 2021年 2021年 19 5 2020年 17 8 2020年 7 1 2021年 2 2 2021年 2021年 版权©2021 Yoav Zvi et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

背景。六个细胞表面受体,人类表皮生长因子受体2 (her - 2),血小板源生长因子受体- β(PDGFR - β)、胰岛素样生长因子- 1受体(IGF-1R),胰岛素受体(IR), c-Met,和血管内皮生长因子receptor-3 (VEGFR-3),之前示范在不同变量表达式patient-derived和标准骨肉瘤细胞系(OS)。当前的研究试图验证之前的表达模式和评估这些受体是否提供预后和/或治疗价值。 方法。Patient-derived OS细胞系( n= 52)贴上her - 2抗体,PDGFR - β,红外IGF-1R c-Met, VEGFR-3。使用流式细胞仪表达为特征。几何平均荧光强度的差异(geoMFIdiff= geoMFI积极的−geoMFI负)计算每个受体在所有的细胞系。受体表达被分类为低(Q1)、中级(Q2、Q3),或高(第四季度)。风平浪静生存(EFS)和总生存期为6个细胞表面受体被kaplan meier估计方法。差异为EFS事件风险和整体生存事件对患者的三个六个细胞表面受体的表达水平进行评估使用生存率较。 结果。6受体都不定地表达了大多数细胞系。红外和PDGFR - β表达式是重要预测因子为EFS在nonmetastatic疾病患者( p = 0.02 和0.01,分别)。EFS的风险率明显高于高红外和中级之间红外表达式(HR = 2.66, p = 0.02 ),以及高PDGFR——之间 β和中间PDGFR - β表达式(HR = 5.68, p = 0.002 )。her - 2、c-Met IGF-1R, VEGFR-3没有发现重要预测因子为EFS或总体存活率。 结论。六个细胞表面受体证明变量表达式在大多数patient-derived OS细胞系进行测试。有限的IR和PDGFR——提供的预后价值 β表达在nonmetastatic病人。剩下的受体不提供明确的预测工具。然而,他们一致,尽管变量,表达式在面板表面patient-derived OS的细胞系维护他们的潜能作为未来的治疗靶点。

 蒙蒂菲奥里医疗中心 1。介绍

骨肉瘤(OS)是最常见的nonhematologic原发性骨恶性肿瘤和第五最常见的原发恶性肿瘤在青少年和年轻的成年人( 1, 2]。整个5年生存一直稳定在70%左右,近四十年来的并没有改善 2- - - - - - 5]。多个合作的努力包括最近EURAMOS-1试验以及欧洲研究骨肉瘤组间( 6, 7]一再表明,强化常规化疗是徒劳的,强调新方法的必要性。为此,仍有持续的兴趣识别操作系统生物标记物,可用于预测和/或治疗的目标。

它是有价值的区分抑制受体及其相关途径和使用受体作为靶向表达细胞的一种手段。前者的方法需要功能的途径和关键的治疗措施是否产生影响。pathway-independent并使用受体,后一种方法是专为指导治疗代理感兴趣的细胞。目标可以实现使用各种手段,包括放射和抗体药物配合,这两个操作系统的设置的兴趣。而独特的表达受体或受体模式是理想的,一致的表达和超表达可能提供瞄准机会,独立于细胞内途径有关。全面了解骨肉瘤的surfaceome可能越来越有用和正在进行 8]。

细胞表面受体的表达模式操作系统以前研究使用patient-derived和标准操作系统细胞系( 9]。胰岛素样生长因子受体2 (IGF2R)一直在所有的细胞系中评估和进一步研究小说作为一个潜在的治疗目标使用放射[ 10, 11]。第二组受体包括人类表皮生长因子受体2 (her - 2),血小板源生长因子受体- β(PDGFR - β)、IGF-1R胰岛素受体(IR), c-Met,血管内皮生长因子受体3 (VEGFR)被发现不定地表达。是考虑是否在这些受体表达可以产量预测和/或治疗效用的子集系统肿瘤。

本研究的主要目的是解决以下问题:(1)受体表达的变量模式确证之前报道的发现?(2)表面受体表达水平提供预后效用?

 2。材料和方法 2.1。细胞系

九十九OS patient-derived细胞系来源于儿童肿瘤协会(齿轮)Biorepository (AOST16B4-Q)。合作人体组织网络(CHTN),这对齿轮执行银行功能,准备兔和狗部分确认骨肉瘤组织的存在。所有的细胞系来源于高档本地化操作系统和患者倾斜后书面通知病人同意和机构审查委员会(IRB)批准。临床结果为每个病人对调查人员也不清楚,只有相关的分析。的99名患者,50个病人存活和49个病人已经死了。十八个细胞系没有生长在文化,留下81细胞系可用于分析。52细胞株产生足够数量的细胞进行数据分析。47个患者的生存数据。一个病人有2的观察,被视为独立的观察。生存和风险比使用这些48观测分析。

 2.2。流式细胞术分析

细胞被解冻,离心去除制冷剂。后再悬浮与MEM - α媒体和10%胎牛血清、细胞数来确定每样活细胞的数量。大约100万个活细胞染色使用流式细胞仪和评估。

细胞染色使用商用反人类的her - 2抗体,IGF-1R, IR, VEGFR-3 c-MET和PDGFR - β受体按照生产指令(表 1)。每个抗体结合三种荧光团:藻红蛋白(PE),异硫氰酸荧光素(FITC),或allophycocyanin (APC)(表 1)。控制管也准备为每个示例使用isotype-matched抗体。

的总结和各自的同形像控制抗体的抗体。

受体抗体(荧光团) 供应商/目录。 同形像抗体 积极的控制
单克隆反人类的her - 2 / neu (PE) BD / 340552 鼠标IgG1 / Neu24.7 MCF7(写明ATCC / HTB-22)
单克隆反人类的CD140b / PDGFR - β(PE) 研发/ FAB1263P 鼠标IgG1 / PR7212 Hs 697。Sp(写明ATCC / crl - 7433)
单克隆反人类的IGF-1R (FITC) 研发/ FAB391F 鼠标IgG1/33255 MCF7写明ATCC / HTB-22)
多克隆反人类的红外(AF488) 研发/ FAB1544G 山羊免疫球蛋白/ NP_001073285 单核细胞(periph血液样本)
单克隆反人类的HGFR / c-MET (APC) 研发/ FAB3582A 鼠标IgG1/95106 单核细胞(periph血液样本)
单克隆反人类的VEGFR-3 (APC) 研发/ FAB3492A 鼠标IgG1/54733 单核细胞(periph血液样本)

流式细胞术分析LSRII数字正欲使用台式流式细胞分析仪(Becton Dickinson,山景,CA)。为单个活细胞门,标准与DAPI染色和侧分散控制协议被如下:FSC-A / SSC-A FSC-A / FSC-H SSC-A / SSC-H, SSC-A / DAPI。需要最少1000个活细胞进行分析。数据分析使用FlowJo软件(BD生物科学,富兰克林湖,新泽西)。

 2.3。受体的特征

受体表达绘制所有化验细胞系,并表示相对于消极的控制。负控制用于所有六个细胞表面受体各自isotype-matched控制。对于每一个细胞系,分析进行了一式三份,平均减轻未实现的技术错误的影响。几何平均荧光强度(geoMFI)计算每个受体和为每个isotype-matched负控制所有的细胞系。

所有表面受体的主要参数是geoMFI的差异从积极和消极控制:geoMFIdiff= geoMFI积极的−geoMFI负。每个受体在所有细胞系分为低,中间,或高表达组。低表达组包括所有geoMFI的受体diff落在第一象限内,中间表达式组包括所有geoMFI的受体diff在第二个和第三个四分位数,geoMFI的高表达组包括所有受体diff第四象限内下降。

 2.4。统计分析

每一对特征检查协会内的人口比例的精确条件检验分析。招生年龄检查以这种方式作为分类变量(0 - 9,≥10年)也作为连续变量使用 t以及或单向方差分析(方差分析)。

结果EFS和总生存期比较组中定义的人口统计学变量。风平浪静的生存定义为天从注册到事件(复发或进展,SMN或死亡)或最后的联系。EFS,病人被认为是审查最后联系如果他们没有经历一个事件。总生存期定义为天从招生到死亡或持续接触。骨肉瘤患者被认为是审查最后的联系,如果他们还活着。

EFS和总生存期6受体被kaplan meier估计方法和分层的转移状态的诊断。差异为EFS事件风险和整体生存事件所有的细胞系6使用生存率较细胞表面受体进行了评估。分析了SAS9.4使用PROC LIFETEST和PROC频率。

 3所示。结果

48岁的病人包括在最终的分析中,39(81.3%)高于10岁的年龄。在最初的诊断转移性疾病出现在17例(35.4%)患者。总结了人口病人提供数据表 2。在诊断转移性状态被发现与总体存活率显著相关( p = 0.01 ),但不是EFS。没有其他的人口统计学变量被发现是重要的EFS或整体生存。补充表 1和 2总结EFS的数量和总生存期事件对低,中间或受体高表达。

病人人口数据的总结。

人口统计资料 总
转移
Nonmetastatic 31日 64.6%
转移性 17 35.4%
性
男性 31日 64.6%
女 17 35.4%
比赛
黑色的 10 20.8%
未知的 3 6.3%
白色的 35 72.9%
种族
拉美裔 7 14.6%
非西班牙裔 40 83.3%
未知的 1 2.1%
年龄范畴
1到9岁 9 18.8%
≥10岁 39 81.3%

发现绝大多数细胞系表达感兴趣的受体相比,他们的消极的控制。geoMFI的分布diff对于每一个在所有细胞表面受体表现出实质性的变化,与3受体展示宽变化(PDGFR her - 2, β和c-Met), 2展示温和的可变性(IGF-1R和红外),和1展示适度的可变性(VEGFR-3)(图 1和补充图 1)。原始geoMFIdiff表面受体之间和各自负控制补充表中进行了总结 3。每个细胞株表达数据,被归类为低,中间,或高表达,补充表中进行了总结 4。值得注意的是,细胞系C204、C243 C340产生负面geoMFIdiff值,非常低的表面受体表达的函数相对于细胞系的天生的自体荧光。

分布在所有的细胞系的表达her - 2和PDGFR - β(一)IGF-1R、IR和VEGFR-3 (b),和c-Met (c),表示为geoMFIdiff。

IR水平被发现是一个重要的预测为EFS当分层诊断转移性状态( p 值= 0.04)。进一步分析发现红外水平是一个重要的预测EFS在患者疾病nonmetastatic诊断( p 值= 0.02),但没有发现在病人的一个重要预测疾病诊断转移性( p 值= 0.77)。EFS风险比被发现是重要的红外高和中级水平之间的所有患者(人力资源高/中间= 2.656, p 只值= 0.02)和nonmetastatic病人(人力资源高/中间= 4.477, p 值= 0.01)。所有其他危险比率没有显著(图 2和补充表 5)。

IR水平被发现EFS当分层的一个重要预测转移状态诊断; p = 0.0392 (a)。红外被发现是一个重要的预示EFS在nonmetastatic患者在诊断疾病; p = 0.0177 (b)。

IR水平没有发现显著预测总体存活率分层时转移状态诊断( p 值= 0.32)。进一步分析没有发现红外水平是一个重要的预测总体存活率在患者疾病nonmetastatic诊断( p 值= 0.48),还是在疾病的患者在诊断转移性( p 值= 0.59)。没有一个整体的生存风险之间的比率水平的红外被发现是重要的(补充表 6)。

PDGFR - β水平被发现是一个重要的预测为EFS当分层诊断转移性状态( p 值= 0.003)。进一步分析发现PDGFR - β水平是一个重要的预测EFS在患者疾病nonmetastatic诊断( p 值= 0.01),但PDGFR - β水平没有发现在病人的一个重要预测疾病诊断转移性( p 值= 0.13)。EFS风险比率被发现是重要的中间和PDGFR低水平——之间 β(人力资源中级/低= 0.377, p 值= 0.02)和高和PDGFR中级水平 β(人力资源高/中间= 5.678, p 在所有病人值= 0.003)。EFS风险比被发现之间的显著高和PDGFR中级水平 β(人力资源高/中间= 6.254, p 值= 0.005)仅供nonmetastatic病人。所有其他危险比率没有显著(图 3和补充表 7)。

PDGFR - β水平被发现EFS当分层的一个重要预测转移状态诊断; p = 0.0026 (一个)。PDGFR - β水平被发现是一个重要的预示EFS在nonmetastatic患者在诊断疾病; p = 0.0083 (b)。PDGFR - β水平被发现是一个重要的预测系统在转移性疾病患者在诊断; p = 0.0425 (c)。

进一步分析发现PDGFR - β水平是一个重要的预测总体存活率在患者疾病诊断转移性( p 值= 0.04),但PDGFR - β水平没有发现显著预测总体存活率在患者疾病nonmetastatic诊断( p 值= 0.55)。总体生存风险比率被发现是重要的中间和PDGFR低水平——之间 β对所有患者(人力资源中级/低= 0.310, p 值= 0.02)。所有其他危险比率没有发现显著的(补充表 8)。

其余四个受体表达水平、her - 2 IGF-1R, c-Met, VEGFR-3,没有发现重要预测因子EFS或总体存活率分层转移状态时的诊断。

 4所示。讨论

在这项研究中,her - 2, PDGFR - β,红外IGF-1R c-Met, VEGFR-3不定地表达,重申之前报道的结果( 9]。诚然,方法略有不同,发现在当前的研究中以负面的同形像为基准控制而不是反对积极控制。然而,而以前的报告正在调查潜在的表面受体的过度表达,目前调查试图确定一个给定的相对表达受体在更大的患者的细胞系。本研究进一步表明,红外和PDGFR - β表情似乎提供预后的价值,尽管在一个有限的上下文。红外被证实是一个重要的预测EFS当分层诊断转移性地位。此外,在nonmetastatic疾病患者在早期诊断,高IR的表达显著增加的风险比EFS相比中间IR的表达。PDGFR - β被证实是一个重要的预测EFS当分层诊断转移性地位。在病人的疾病是nonmetastatic初步诊断,中间PDGFR - β表达显著下降的风险比EFS PDGFR——比较低 β而高PDGFR——表达式 β表达显著增加的风险比EFS相比中间PDGFR - β表达式。此外,PDGFR - β被发现的一个重要预测患者的总体生存转移性疾病的诊断。中间PDGFR - β表达显著降低总体存活率比较低的风险比PDGFR - β表达式。

有很多报道,有红外的角色特征/ IGF-1R信号通路在肿瘤发生和转移的各种癌症( 12, 13]。李等人与途径,证明超表达IGF-1R促进细胞增殖,细胞生存,随后和耐药性,导致操作系统转移( 14]。王等人相比mRNA和蛋白表达水平的IGF-1R 26 OS细胞系与非癌性骨细胞系,发现信使rna和蛋白质含量都明显高于在OS细胞系( 15]。此外,他们分析了84年OS细胞系来演示IGF-1R表达式和生存之间的关系。IGF-1R高表达与贫穷有关生存,与多变量Cox分析证明它是一个独立的预后指标。只有少数报告存在评估红外信号通路的操作系统,而没有我们的知识的预后评估其使用操作系统。当前的研究牵涉到红外作为EFS患者的预后标记操作系统;然而,IGF-1R没有发现类似的价值。

红外和IGF-1R曾被作为治疗目标进行调查。大量的 在体外研究评估的影响红外/ IGF-1R信号通路的抑制。智等人证明 在体外细胞生长更好的抑制了cotargeting IGF-1R和IR-A比单靠针对IGF-1R [ 16] 。其他作者报道成功的抑制细胞增殖,迁移和入侵OS细胞系使用microrna的核,或抑制抗体靶向IGF-1R,红外,红外底物1 ( 13, 16- - - - - - 22]。科尔布等人使用R1507 anti-IGF-1R抗体,在OS异种移植肿瘤模型推迟在4 6 OS异种移植肿瘤的生长显著改善在EFS [ 23]。安德森等人进行了一项多机构2期临床研究使用robatumumab复发患者操作系统和尤因肉瘤( 24]。操作系统和可切除肿瘤意识到20个月的中位总存活数,而操作系统不可切除的肿瘤患者表现出8.2个月的中位总存活数。作者得出结论,IGF-1R通道时,其效用是需要额外的调查。尽管早期的兴趣IGF-1R特别是抑制红外/ IGF-1R通路没有产生的上下文中有意义的临床结果日期操作系统。各种解释假设包括操作系统的冗余自分泌循环和自适应的发展阻力。虽然还不清楚到什么程度IR / IGF-1R途径可以用于治疗操作系统,红外似乎提供预后的价值。

血小板源生长因子已被卷入一些实体肿瘤的肿瘤发生和转移,预示着预后不良( 25, 26]。其作用的进展和预后的操作系统也被调查( 27, 28]。久保等人研究了手术标本54 OS患者,比较PDGF的水平(PDGF-AA, PDGF - αPDGF-BB, PDGF - β通过免疫组织化学受体表达病人的预后。他们发现PDGF-AA和PDGF - α受体与劣质EFS ( p < 0.05 ),而PDGF-BB和PDGF - β没有关联到劣质EFS ( p = 0.15 )。

伊马替尼一直在利用早期临床前和临床研究阶段。在同一研究前面所提到的,久保等人评价甲磺酸伊马替尼治疗代理操作系统。然而,过高剂量被要求实现细胞毒性和通路抑制,使这种治疗方法是不可行的。山口等人的评价 在活的有机体内伊马替尼和伊马替尼和阿霉素的抗肿瘤作用小鼠heterotopically注射操作系统肿瘤。他们表明联合治疗产生了协同效应,抑制细胞增殖( 29日]。的齿轮进行了2期临床研究观察伊马替尼在儿童难治性或复发的影响实体肿瘤( 30.]。没有操作系统患者证明反应根据反应评估标准在实体肿瘤(RECIST),因此,在显示伊马替尼是一种有效的成功,单药治疗。

目前的研究没有证明her - 2的预测EFS或总体存活率分层在最初的诊断转移性地位。的预后价值her - 2在操作系统一直在讨论过去,仍然是有争议的。Akatsuka等人分析了免疫组织化学表达her - 2在81年从患者肿瘤细胞系nonmetastatic OS接受手术和化疗( 31日]。他们发现,her - 2超表达与显著增加EFS(72.2%比45.6%,5年, p = 0.03 )和总生存期(79.7% vs . 58.2%至5年, p = 0.03 )。此外,her - 2水平降低不良事件和死亡的风险增加(率比:2.24和2.54;分别95% CI, 1.07 - -4.72和1.09 - -5.67)。相比之下,张等人进行了荟萃分析评价her - 2表达之间的关系和操作系统( 32]。他们确定了16个系统研究提供了生存的结果和确定细胞系her - 2正面或负面。her - 2的过度表达与活检和手术切除标本的整体存活率降低(HR = 2.07, 95% CI: 1.16—-3.72, p = 0.014 ;和HR = 2.02, 95% CI: 1.10—-3.71, p = 0.024 )。最后,齿轮进行了一项大型的前瞻性研究149例新诊断的操作系统来确定的预后价值her - 2 ( 33]。他们无法证明her - 2状态与EFS或局部疾病,患者的总生存期结束her - 2表达不是预后,与我们的研究结果一致。

尽管冲突证据对her - 2的预测效用,其作为治疗目标追求。 在体外长等人的研究调查拉帕替尼的角色,her - 2磷酸化的抑制剂,在标准的OS细胞系( 34]。他们找到了一个剂量和时间的抑制细胞增殖,凋亡率,抑制迁徙/入侵的能力。Rainusso等人利用Her-2-specific汽车T细胞针对肿瘤起源细胞(抽搐)操作系统在一个原位异种移植模型( 35]。 在活的有机体内管理Her-2-specific T细胞显著减少抽搐,就是明证sarcosphere形成效率的减少移植的肿瘤。2期临床试验,包括96例新诊断转移性操作系统,试图确定的安全性和可行性曲妥珠单抗作为辅助化疗患者肿瘤中过表达her - 2 ( 36]。30个月的EFS和操作系统对her - 2患者过度治疗化疗和曲妥珠单抗分别为32%和59%,分别。病人没有her - 2超表达仅接受化疗EFS演示和操作系统的32%和50%,分别。这些结果没能证明显著改善生存的曲妥珠单抗。虽然her - 2仍然是一个可行的目标,需要进一步调查其临床价值。

遇到信号通路被描述和涉及epithelial-mesenchymal过渡(EMT)的肿瘤细胞( 37]。理论上,表达c-Met有望成为预测更糟的结果。然而,目前的研究没有证明c-Met预测EFS的预后价值或操作系统,患者的总体生存和文献之回顾揭示了一个比较的研究缺乏c-Met表达和临床结果的操作系统。

c-Met一直调查作为一个潜在的治疗目标。 在体外研究利用microrna的抑制c-Met已成功地防止细胞增殖,迁移和入侵操作系统( 38, 39]。Cabozantinib, c-Met的抑制剂,研究在临床前和临床设置。Fioramonti等人表明cabozantinib减少操作系统通过影响细胞增殖和迁移OS细胞及其微环境( 40]。法国肉瘤集团进行了第二阶段结合临床试验使用先进的尤因肉瘤患者cabozantinib或操作系统,评估疗效组织学检查和放射学( 41]。五个42例(12%;95%置信区间4-26)与操作系统客观的反应了6个月;14的42例(33%;95%置信区间20 - 50)6个月nonprogression。他们得出的结论是,cabozantinib耐受性良好,证明抗肿瘤效果,需要进一步调查。

血管内皮生长因子已被广泛报道的文献中与预后不良相关操作系统由于其促进血管生成和转移( 42- - - - - - 45]。相比之下,我们的研究是在证明其成功的使用作为EFS的预后标记或患者的总生存期操作系统。

类似于前面讨论的受体,VEGF作为治疗目标已被调查 在体外和临床。研究利用各种各样的microrna抑制VEGF通路并成功地抑制细胞增殖,入侵,血管生成在标准的OS细胞系( 46- - - - - - 48]。Grignani等人进行了非随机化,2期临床试验评估索拉非尼的功效,抗vegf抗体,患者everolimus不可切除的高级操作系统,发展尽管标准化疗治疗( 49]。38岁的病人登记,17在六个月内无进展(45%;95%可信区间28 - 61)。他们未能证明用索拉非尼治疗六个月和everolimus改善疾病进展,尽管一小部分患者无进展。Navid等人完成了第二阶段的临床试验来评估贝伐单抗的作用作为一个兼职标准操作系统治疗( 50]。31个患者局部操作系统接受贝伐单抗和化疗前和术后。估计4 EFS和总体生存率分别为57.5±10%和83.4±7.8%,分别。他们得出的结论是,尽管贝伐单抗是一种可容忍的辅助治疗,肿瘤组织学反应和EFS不支持进一步调查。

本研究是有限的几个因素。最重要的是,实验环境不充分概括人类经验; 在体外肿瘤不能完全反映 在活的有机体内状态。此外,受体表达在一个时间点上进行了测试,假设表达随时间是稳定的 在体外和 在活的有机体内。最后,我们分析了一个小样本从一个更大的肿瘤,是基因上异构。结果可能会受到抽样误差,产生的结果可能并不代表整个肿瘤。

总之,这项研究表明变量表达式的所有六个跨所有patient-derived OS细胞表面受体分析。此外,红外光谱和PDGFR - β表达水平证明预测EFS和整体生存预后价值。据我们所知,本研究是第一个描述多个细胞表面受体的表达水平与预后价值在一个大型面板patient-derived OS的细胞系。目前尚不清楚是否可以利用一个或多个受体靶向治疗的方式;然而,他们一致,尽管变量表达式可能允许这样的一个机会。由于骨肉瘤的基因组变异和高突变,单一的治疗负担使得它不太可能充分解决所有的复发,转移和/或chemoresistant病例。讨论的一个,或者一个组合,受体可能确实证明有用的未来目标方法和进一步调查这些策略是十分必要的。

 数据可用性

数据共享不适用本文没有创建新数据或分析研究。

 的利益冲突

作者没有利益冲突的声明。

 作者的贡献

文章的第二作者由爆炸h .黄平君共享和大卫·s·盖勒。YSZ、欧盟、BB,生理改变写作手稿和数据收集的主要贡献者。DSG,黑洞,RG,詹,先生写手稿的主要贡献者。DH和DB参与统计分析。JT是参与获得IRB研究批准。所有作者阅读和批准最终的手稿。

 确认

资金是来自Montefiore医疗中心(B.H.H.D.S.G.)。没有资金来自美国国立卫生研究院(NIH),欢迎信任,和霍华德休斯医学研究所(霍华德·休斯医学研究所的)。

 补充材料

补充表1:每个病人的EFS事件数量低,中间或受体高表达。补充表2:每个病人对操作系统事件的数量低,中间,或高受体表达。补充表3:原始流式细胞术六跨所有细胞表面受体表达数据行,表示(geoMFI几何平均荧光强度不同diff)。补充表4:6所有细胞表面受体表达数据行,表达低,中间或高。补充图1:受体表达her - 2模式(A), PDGFR - β(B), IGF-1R (C)、红外(D)之外(E), VEGFR-3 (F)在所有的细胞系中表达geoMFIdiff。补充表5:EFS风险比率IR的表达都在分析所有患者纳入研究的亚组分析转移和nonmetastatic患者。补充表6:总体生存风险比率IR的表达都在分析所有患者纳入研究的亚组分析转移和nonmetastatic患者。补充表7:EFS风险比率PDGFR - β表达在分析所有患者纳入研究和转移性和nonmetastatic病人的亚组分析。补充表8:总体生存风险比率PDGFR - β表达在分析所有患者纳入研究和转移性和nonmetastatic病人的亚组分析。

 Mirabello l 英超联赛 r . J。 野蛮人 美国一个。 国际骨肉瘤发病率模式在儿童和青少年中,中世纪和老年人 国际癌症杂志》上 2009年 125年 1 229年 234年 10.1002 / ijc.24320 2 - s2.0 - 66149135224 Kaatsch P。 流行病学的儿童癌症 癌症治疗的评论 2010年 36 4 277年 285年 10.1016 / j.ctrv.2010.02.003 2 - s2.0 - 77953022239 Mirabello l 英超联赛 r . J。 野蛮人 美国一个。 骨肉瘤发生率和存活率从1973年到2004年 癌症 2009年 115年 7 1531年 1543年 10.1002 / cncr.24121 2 - s2.0 - 63449118087 法拉利 年代。 Smeland 年代。 麦古利 M。 新辅助化疗与高剂量异环磷酰胺、大剂量甲氨蝶呤、顺铂、阿霉素,患者局部肢体骨肉瘤:意大利和北欧肉瘤的一个联合研究小组 临床肿瘤学杂志 2005年 23 34 8845年 8852年 10.1200 / jco.2004.00.5785 2 - s2.0 - 33644837672 迈耶斯 p。 施瓦兹 c . L。 Krailo M。 骨肉瘤:一项随机、前瞻性试验和/或胞壁三肽添加异环磷酰胺顺铂、阿霉素和大剂量甲氨蝶呤 临床肿瘤学杂志 2005年 23 9 2004年 2011年 10.1200 / jco.2005.06.031 2 - s2.0 - 20144380941 惠兰 j·S。 Bielack 美国年代。 玛丽娜 N。 国际骨肉瘤的随机研究:EURAMOS-1结果pre-randomisation治疗 《肿瘤学 2015年 26 2 407年 414年 10.1093 / annonc / mdu526 2 - s2.0 - 84966477902 Smeland 年代。 Bielack 美国年代。 惠兰 J。 生存和与骨肉瘤预后:结果超过2000名患者EURAMOS-1(欧洲和美国研究骨肉瘤)队列 欧洲癌症杂志 2019年 109年 36 50 10.1016 / j.ejca.2018.11.027 2 - s2.0 - 85060337012 王 Y。 张 Z。 Kannan 年代。 在骨肉瘤Surfaceome分析:识别候选免疫治疗的目标 癌症研究 2019年 9 13 哈桑 s E。 Bekarev M。 金 m . Y。 在骨肉瘤细胞表面受体的表达模式 癌症 2012年 118年 3 740年 749年 10.1002 / cncr.26339 2 - s2.0 - 84856220447 盖勒 d S。 莫里斯 J。 Revskaya E。 与放射性标记的单克隆抗体靶向治疗骨肉瘤的一个胰岛素样生长因子2受体(IGF2R) 核医学和生物学 2016年 43 12 812年 817年 10.1016 / j.nucmedbio.2016.07.008 2 - s2.0 - 84991709396 Karkare 年代。 艾伦 k . j . H。 焦 R。 检测和定位胰岛素生长因子受体2型(IGF2R)在骨肉瘤PDX在小鼠模型和犬骨肉瘤肿瘤 科学报告 2019年 9 1 11476年 10.1038 / s41598 - 019 - 47808 - y 2 - s2.0 - 85070506506 Pollak M。 胰岛素和胰岛素样生长因子受体家族在瘤:一个更新 自然评论癌症 2012年 12 3 159年 169年 10.1038 / nrc3215 2 - s2.0 - 84857640868 巴克 E。 Gokhale p C。 Koujak 年代。 补充胰岛素受体(IR)激活抑制胰岛素样生长因子- 1受体(IGF-1R):理由cotargeting IGF-1R和红外癌症 分子癌症治疗 2010年 9 10 2652年 2664年 1535 - 7163. - 10.1158 / mct - 10——0318 2 - s2.0 - 77958067823 李 y S。 刘 问 他 B h . 罗 W 胰岛素样生长因子- 1在骨肉瘤的可能角色 当前的问题在癌症 2019年 43 3 228年 235年 10.1016 / j.currproblcancer.2018.08.008 2 - s2.0 - 85052986109 王 中州。 汉 X.-D。 邱 Y。 增加胰岛素样生长因子- 1受体的表达与骨肉瘤患者的肿瘤转移和预后 肿瘤外科杂志》 2012年 105年 3 235年 243年 10.1002 / jso.22077 2 - s2.0 - 84860389568 Avnet 年代。 Sciacca l 萨勒诺 M。 胰岛素和胰岛素样生长因子受体对碘氧基苯甲醚二世作为额外的人类骨肉瘤治疗的目标 癌症研究 2009年 69年 6 2443年 2452年 10.1158 / 0008 - 5472. - 08 - 2645 2 - s2.0 - 65549161522 郑 S.-W。 王ydF4y2Ba W.-G。 苗族 H.-X。 Leptocarpin抑制增殖、迁移和入侵人类骨肉瘤针对1型胰岛素样生长因子受体(IGF-1R) 医学科学监控 2017年 23 4132年 4140年 10.12659 / msm.903427 2 - s2.0 - 85029580278 陈 G。 方 T。 黄 Z。 微rna - 133抑制骨肉瘤细胞增殖并通过针对IGF-1R入侵 细胞生理学和生物化学 2016年 38 2 598年 608年 10.1159 / 000438653 2 - s2.0 - 84957674540 刘 Y。 朱 S.-T。 王 X。 mir - 100抑制骨肉瘤细胞增殖、迁移和入侵,针对IGFIR增强化学敏感性 技术在癌症研究和治疗 2016年 15 5 NP40 NP48 10.1177 / 1533034615601281 2 - s2.0 - 84987829292 Kuijjer m . L。 Peterse e . f . P。 范正义与发展党 b·e·w·M。 红外/ IGF1R信号作为高档骨肉瘤治疗的潜在目标 BMC癌症 2013年 13 245年 10.1186 / 1471-2407-13-245 2 - s2.0 - 84877861065 太阳 Y。 周 J。 史 l 李 J。 陈 J。 MicroRNA466抑制骨肉瘤细胞增殖和入侵的直接针对胰岛素受体底物1 分子医学报告 2019年 19 4 3345年 3352年 10.3892 / mmr.2019.9956 2 - s2.0 - 85062727525 智 X。 吴 K 余 D 微rna - 494抑制增殖和转移的骨肉瘤抑制胰岛素受体底物 美国转化研究杂志》上 2016年 8 8 3439年 3447年 科尔布 大肠。 卡马拉 D 张 W 人类单克隆抗体针对IGF-1R R1507,完全,仅是有效的,结合雷帕霉素抑制增长的骨肉瘤异种移植 儿科血液和癌症 2010年 55 1 67年 75年 10.1002 / pbc.22479 2 - s2.0 - 77953256426 安德森 p . M。 Bielack 美国年代。 Gorlick r·G。 二期临床研究活动原理图717454 (robatumumab)复发患者骨肉瘤和尤因肉瘤 儿科血液和癌症 2016年 63年 10 1761年 1770年 10.1002 / pbc.26087 2 - s2.0 - 84983349062 Uren 一个。 商人 m . S。 太阳 c·J。 Beta-platelet-derived生长因子受体介导尤文氏肉瘤细胞的能动性和增长 致癌基因 2003年 22 15 2334年 2342年 10.1038 / sj.onc.1206330 2 - s2.0 - 0037994344 Sulzbacher 我。 伯恩 P。 Trieb K。 Muhlbauer M。 朗 年代。 盐湖盆地 一个。 血小板源生长因子- α受体表达支持传统的软骨肉瘤的生长和与不良的结果 美国外科病理学杂志》上 2001年 25 12 1520年 1527年 10.1097 / 00000478-200112000-00008 2 - s2.0 - 0035190898 Sulzbacher 我。 Traxler M。 Mosberger 我。 朗 年代。 盐湖盆地 一个。 血小板源生长factor-AA, α受体表达显示骨肉瘤的自分泌和/或旁分泌循环 现代病理学 2000年 13 6 632年 637年 10.1038 / modpathol.3880109 2 - s2.0 - 0343628689 久保 T。 Piperdi 年代。 Rosenblum J。 血小板源生长因子受体作为预后标记和甲磺酸伊马替尼治疗骨肉瘤的治疗目标 癌症 2008年 112年 10 2119年 2129年 10.1002 / cncr.23437 2 - s2.0 - 43049095679 山口那津男 我美国。 植木 一个。 苏吉哈拉 E。 协同抗增殖效果的伊马替尼和阿霉素在血小板衍生生长因子受体表达骨肉瘤细胞 癌症科学 2015年 106年 7 875年 882年 10.1111 / cas.12686 2 - s2.0 - 84936985206 债券 M。 伯恩斯坦 m . L。 Pappo 一个。 甲磺酸伊马替尼的第二阶段研究儿童难治性或复发实体肿瘤:儿童肿瘤协会的一项研究 儿科血液和癌症 2008年 50 2 254年 258年 10.1002 / pbc.21132 2 - s2.0 - 37549041711 Akatsuka T。 和田 T。 Kokai Y。 ErbB2表达式与增加骨肉瘤患者的生存 癌症 2002年 94年 5 1397年 1404年 10.1002 / cncr.10360 2 - s2.0 - 0036500022 张 Q。 刘 F。 王 B。 her - 2的表达在骨肉瘤的预后:活检和手术标本16的系统回顾和荟萃分析的研究 医学(巴尔的摩) 2016年 95年 23 e3661 10.1097 / md.0000000000003661 2 - s2.0 - 84975484558 Gorlick 年代。 Barkauskas d . A。 Krailo M。 her - 2表达不是在骨肉瘤预后;一群儿童肿瘤的潜在生物学研究 儿科血液和癌症 2014年 61年 9 1558年 1564年 10.1002 / pbc.25074 2 - s2.0 - 84904431182 长 X.-H。 张 G.-M。 彭 A.-F。 拉帕替尼改变骨肉瘤细胞的恶性表型的差别,通过对这些基因的活动HER2-PI3K / AKT-FASN轴体外 肿瘤的报道 2014年 31日 1 328年 334年 10.3892 / or.2013.2825 2 - s2.0 - 84891919284 Rainusso N。 布劳利 诉。 勇士 一个。 与转基因T细胞免疫疗法针对HER2消除骨肉瘤肿瘤起源细胞 癌症基因治疗 2012年 19 3 212年 217年 10.1038 / cgt.2011.83 2 - s2.0 - 84857115215 低潮 D。 迈耶斯 P。 格里尔 H。 二期试验的曲妥珠单抗结合细胞毒性化疗治疗转移性骨肉瘤与人类表皮生长因子受体2超表达:从儿童肿瘤协会的一份报告 临床肿瘤学杂志 2012年 30. 20. 2545年 2551年 10.1200 / jco.2011.37.4546 2 - s2.0 - 84864044404 全 小时。 李 J。 遇见:角色在epithelial-mesenchymal过渡具备干细胞和癌症 《转化医学 2017年 5 1 5 10.21037 / atm.2016.12.67 2 - s2.0 - 85010685208 李 Q。 陆 C。 王 J。 高 M。 高 W。 微rna - 449 b - 5 - p抑制增殖,迁移,通过针对c-met入侵骨肉瘤 医学科学监控 2019年 25 6236年 6243年 10.12659 / msm.918454 2 - s2.0 - 85071487787 谢 W。 肖 J。 王 T。 张 D。 李 Z。 微rna量876量5 p抑制细胞增殖,迁移和入侵,针对c在骨肉瘤 细胞和分子医学杂志》上 2019年 23 5 3293年 3301年 10.1111 / jcmm.14217 2 - s2.0 - 85064804374 Fioramonti M。 Fausti V。 淡水沼泽 F。 Cabozantinib影响骨肉瘤的生长通过直接影响肿瘤细胞在骨微环境和修改 科学报告 2018年 8 1 4177年 10.1038 / s41598 - 018 - 22469 - 5 2 - s2.0 - 85048288370 意大利语 一个。 米尔 O。 Mathoulin-Pelissier 年代。 Cabozantinib高级尤因肉瘤或骨肉瘤患者(CABONE):多中心,单臂,第二阶段试验 柳叶刀肿瘤学 2020年 21 3 446年 455年 10.1016 / s1470 - 2045 (19) 30825 - 3 阿卜杜拉 s E。 Perez-Soler R。 抗血管内皮生长因子的封锁机制 癌症 2012年 118年 14 3455年 3467年 10.1002 / cncr.26540 2 - s2.0 - 84863305116 刘 Y。 张 F。 张 Z。 高表达水平的Cyr61和VEGF在骨肉瘤与不良预后相关 Pathology-Research和实践 2017年 213年 8 895年 899年 10.1016 / j.prp.2017.06.004 2 - s2.0 - 85021049453 默罕默德 f·e·A。 卡里尔 e . z。 托尼 n . d . M。 Caveolin-1一起表达VEGF可以预测在骨肉瘤肺转移和预后不良 病理学与肿瘤研究 2019年 26 3 1787年 1795年 10.1007 / s12253 - 019 - 00755 - 5 汉 G。 王 Y。 Bi W。 贾 J。 王 W。 徐 M。 血管内皮生长因子表达的影响在骨肉瘤的病理特征及预后 临床和实验医学 2016年 16 4 577年 584年 10.1007 / s10238 - 015 - 0382 - 1 2 - s2.0 - 84941353262 Lv T。 刘 Y。 李 Z。 黄 R。 张 Z。 李 J。 mir - 503抑制骨肉瘤和抑制MG63核扩散和入侵目标VEGFA / Rictor 癌症生物标记物 2018年 23 3 315年 322年 10.3233 / cbm - 170906 2 - s2.0 - 85058507636 杨ydF4y2Ba T。 朱 年代。 张 J。 微rna - 944目标血管内皮生长因子在骨肉瘤抑制细胞增殖和入侵 分子医学报告 2018年 18 6 5221年 5228年 张 l Lv Z。 徐 J。 微RNA检测——134年抑制骨肉瘤血管生成和扩散通过瞄准VEGFA / VEGFR - 1通路 2月日报 2018年 285年 7 1359年 1371年 10.1111 / febs.14416 2 - s2.0 - 85044217181 Grignani G。 Palmerini E。 Ferraresi V。 索拉非尼和everolimus不可切除的高档骨肉瘤患者的标准治疗后进展:一个non-randomised第二阶段的临床试验 柳叶刀肿瘤学 2015年 16 1 98年 107年 10.1016 / s1470 - 2045 (14) 71136 - 2 2 - s2.0 - 84926081430 Navid F。 桑塔纳 诉M。 奈尔 M。 二期试验评价标准加贝伐单抗骨肉瘤治疗的可行性 国际癌症杂志》上 2017年 141年 7 1469年 1477年 10.1002 / ijc.30841 2 - s2.0 - 85021764824