研究主药和病人自控镇痛基于对文本挖掘的药物组合

摘要

近年来，随着人们对疼痛知识的不断了解和生活质量要求的不断提高，患者自控镇痛(PCA)被广泛应用于各种疼痛患者。本研究利用文本挖掘技术对相关文献进行分析，试图找出主成分分析的主要药物，对药物进行分类，挖掘出重要的药物组合规律。PCA研究检索自PubMed数据库近10年，以文献的书目信息为挖掘样本。首先采用元数据分析软件包对样品中的药品名称进行识别;然后利用Bicomb软件提取高频药物进行词频分析，构建药物句子矩阵。最后用R的“hclust”包装和“arules”包装进行药物的聚类分析和关联分析。筛选出39种主要的PCA药物。吗啡、右美托咪定和芬太尼是排名前三的药物。通过聚类分析，将这些药物分为两类，一类含有26种常见药物，另一类含有13种核心药物。对这些药物进行关联分析，得到22个频繁项集和6个关联规则。 The maximum frequent 1-itemset was {Morphine} and the maximum frequent 2-itemset was {Morphine, Ropivacaine}. The research results have certain guidance and reference value for clinicians and researchers. In addition, it provides a way to study the relationship between drugs from the perspective of text mining.

1.介绍

疼痛是一种与已有或潜在的组织损伤有关的不愉快的感觉和情绪感受，被列为体温、脉搏、呼吸和血压之后的第五大生命体征[1]。近年来，随着人们对疼痛知识的不断了解和生活质量要求的不断提高，患者自控镇痛(PCA)被广泛应用于各种疼痛患者。治疗方法包括静脉PCA (PCIA)、硬膜外PCA (PCEA)、皮下PCA (PCSA)和周围神经PCA (PCNA) [2,3.]。PCA常用的药物有阿片类镇痛药、低浓度局麻药、非阿片类镇痛药以及一些镇静剂和止吐药。阿片类药物是临床最常用的镇痛药物[4]。这些药物在治疗疼痛时有副作用，如恶心、呕吐、耐受性和胃肠功能障碍。呼吸抑制是限制阿片类药物安全性的主要原因[5]。

多模式镇痛（MMA）是减少由一个单一的药物或方法，它结合了各种镇痛药，并用不同的机制的方法来施加最佳的镇痛作用[不良反应的最有效的镇痛药的策略6,7]。在PCA的治疗，越来越多的患者使用MMA和所用药物的种类和管理的方式是越来越多元化。例如，添加到氯胺酮吗啡/氢吗啡酮PCA提供了在术后镇痛小的改进，同时减少阿片类药物的要求。辅助氯胺酮也减少术后恶心和呕吐在无其它副作用[一个检测到的增加8]。经腹子宫切除术后，吗啡联合罗哌卡因硬膜外PCA (PCEA)辅助帕瑞昔布减轻疼痛安全有效[9]。右美托咪定联合舒芬太尼治疗腹部手术后静脉PCA (PCIA)，可减少舒芬太尼用量，降低视觉模拟评分(VAS)，降低恶心呕吐发生率，提高患者满意度[10]。面对大量的药物和复杂的药物组合公式，如何筛选在PCA的主要药物，发现药物的组合规则，获取有价值的信息，从他们身上就显得尤为重要。

在大量实验数据以惊人的速度增长的同时，医学文献也在以爆炸性的速度增长。大量的文献不仅带来了获取相关信息的机会，也包含了许多重要的环节和规律。因此，它们也成为了数据挖掘样本，导致了文本挖掘[11]。

本研究利用文本挖掘技术对美国国家医学图书馆PubMed数据库中与PCA相关的文献进行分析，试图找出PCA的主要药物，对药物进行分类，挖掘重要的药物组合规律。

2。材料和方法

2.1。数据收集

从Pubmed数据库（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed)，我们检索了735篇相关文献，使用术语“镇痛，患者控制[MeSH Major Topic]”，不受语言限制;检索时间跨度为10年，截止时间为2019/06/08。所有文档的完整书目信息(包括标题和摘要)均保存为TXT格式，作为示例。

2.2。药品鉴定

样本中的药物名称由元数据分析程序识别[12]国家医学图书馆（NLM）。MetaMap是由NLM开发的自然语言处理程序。它可以匹配TXT格式的文本自由字在统一的医学语言系统的Metathesaurus（UMLS）的概念。它可以比较标题文字和摘要与在Metathesaurus概念，并通过一定的算法寻找匹配。语义类型被分配给每个字。UMLS划分概念变成127种语义类型[13]。在这项研究中，“药理物质”作为语义型一句在文中的句子，以确定药物的名称和标识的药品名称进行自动语义标签的类型。

2.3。提取已识别的药物，构造药物句子矩阵

词频分析是文本挖掘的重要手段，是对文本中重要词的出现情况进行统计分析。Bicomb软件(14]用于提取已识别的药物，规范药物名称，删除过于宽泛或不明确的药物名称(如药物、阿片激动剂等)。统计样本中药物发生的频率，按药物降序排列。然后，根据Pao的有效词频公式[15]T= [1 + (1 + 8)我₁)^1/2]/ 2 (T高频词和低频词的划分频率是多少我₁为一次出现的单词数)，用于判断和筛选药物，寻找高频药物。

在鉴定药物名称的过程中，MetaMap第一分割文本成句子，然后添加语义类型到每个药物的名称。因此，Bicomb软件[16]用于构建基于句子的药物句矩阵。如果一个药物出现在句子中，它被标记为“1”;否则，它被标记为“0”。“如果两种或两种以上的药物同时出现在同一句话中，则认为它们之间存在组合关系。

2.4。基于R的聚类分析和关联分析

文本挖掘的方法有很多种，聚类就是根据原始数据之间的相似性将这些数据分类到不同的类别中。系统聚类是一种常用的聚类方法，主要从距离和连通性的角度来设计算法。系统聚类采用“自下而上”的思想。首先，将每个样本视为一个不同的小聚类，通过重复组合最近的小聚类，直到所有样本都属于同一个聚类。结果通常是确定性的和分层的。系统聚类具有距离和规则相似度易于定义，不需要预先设置聚类数量，可以找到聚类的层次关系等优点。但是，如果观测量过多，计算会过于复杂，聚类结果会形成一个链，难以分析层次关系。在本研究中，我们使用了“hclust”包[17的R]来聚类生成话语矩阵和逐渐聚集的紧密药物成若干独立概念类。通过学习和这些类的解释，当前的形势和联合用药的规则，分析和预测。

关联分析是描述和分析是否有共生现象在现有数据,主要反映了事物之间的关联,也就是说,某些事件发生的可能性或相互关系的潜规则事件,以便完成已知的未知的猜测。Apriori算法是一种经典的关联规则算法，是所有关联挖掘算法的核心。它具有简单易懂、数据需求低的优点。但是，由于算法需要反复调用数据集，当数据集过大时，会导致时间长，效率低。协会分析采用了“arules”包装[18的R]，和所使用的先验进行数据关联关系挖掘。该过程包括两个阶段。首先，所有的频繁项集是从药物的句子基质中。关联规则然后从这些频繁项集生成。通过关联规则的解释，发现药物的严格的组合。

3.结果

3.1。高频药物和药物句子矩阵的结果

Through the extraction of drug names from the bibliographic information, 83 PCA-related drugs were obtained, including 19 drugs with a frequency of 1. According to Pao’s effective word frequency formula, 39 high-frequency drugs with a lowest frequency 7 were determined, and the cumulative word frequency contribution rate was 93.10%. Morphine, dexmedetomidine, and fentanyl were the top three drugs (Table1)。

利用Bicomb软件构建39种高频药物的药物句子矩阵，得到593句具有共现关系的句子。表中显示了部分矩阵2。

3.2。系统聚类结果

聚类处理是根据该距离从小集群较大的39种药物整合，以及集群内的相似性逐渐减小。最小的集群中的药物通常可以直接与药物合用。此外，我们可以通过分析性质作出有价值的发现或类型的药物不同的集群。聚类的结果显示在图1。据在红线的距离，39种了药物一般分为两大集群。

第一个簇包含26种药物，其中异丙酚出现频率最高为78次，塞来昔布出现频率最低为7次。酮咯酸是应用最广泛的合用药物，涉及8种药物，利托那韦、美沙酮和普瑞巴林最少，仅涉及一种药物。

第二组包含13种药物，其中吗啡出现频率最高为759次，哌替啶出现频率最低为57次。复方药物中含量最多的是吗啡，与26种药物相关，至少与6种药物相关。

3.3。频繁集和关联规则的结果

先验算法涉及三个重要的参数，支持，信任和电梯。支持措施的关联规则应用的普遍性，并能够支持度越高，比较常见的规则被通过;信心体现的关联规则的准确性和信心度越高，越大，规则的前一个项目存在的条件下，后者项目的机会;电梯反映的关联规则的实用性，只能用程度大于1是有用的升力。为了获得一定数量的关联分析的结果，我们设置到0.05的支持和信心，0.7。

操作后，得到22个频繁项集。其中频繁的1项集有12个，频繁的2项集有10个。如图所示2，红色圆圈表示支持，大圆表示更大的支持。每个项目通过一个有向箭头指向支持，表示相关的项目构成了一个项目集。在本例中，支持度从0.052变化到0.53。最大频繁1-itemset为{吗啡}，支持度为0.53;最大频繁2项集为{吗啡罗哌卡因}，支持度为0.15。

在关联规则的分析，我们获得了与升降大于1 6条有价值关联规则如图所示3.，圆圈越大表示支持度越大;较深的颜色表示升力较大。其中，{Ketamine}≥{吗啡}为关联规则，最大支持度为0.14。最大升力的关联规则为{新斯的明}≥{布比卡因}，升力为5.12。

4.讨论

首先，在词频分析中，得到39种高频PCA药物。吗啡、右美托咪定和芬太尼是排名前三的药物;这些药物是PCA的主要药物。吗啡是经典的类阿片受体激动剂，镇痛效果明确，持续时间长，是PCA常用药物。吗啡在PCA中的应用灵活而广泛。它可以单独使用或与其他镇痛药物联合使用，给药方式多种多样，如静脉注射、硬膜外麻醉和皮下注射。芬太尼是一种较新的阿片受体激动剂，具有起病快、心血管系统功能稳定的优点。有研究表明，与吗啡相比，在PCA中使用芬太尼可减少不良反应，缩短住院时间[19]。右美托咪定作为一种- 2肾上腺素受体激动剂，可与多种镇痛药联合使用以增强镇痛效果。右美托咪定与阿片类药物合用时，在保持止痛效果的前提下，可减少阿片类药物的用量，减少不良反应的发生[20.]。通过药物句子矩阵，我们可以发现39种药物都与其他药物存在共现关系，说明在PCA中药物组合较为常见。

其次，在系统聚类分析中，得到两个药物簇。第一簇为常用药物，很少与其他药物结合，主要用于辅助药物。其中大多数是非甾体类抗炎药，少量的抗吐药和局部麻醉药也可用。一般来说，单独用于PCA比较困难，应与其他强效镇痛药联合使用。第二簇是核心药物，广泛与其他药物结合，是PCA的核心镇痛药。其中大部分为阿片类强效镇痛药，也有广泛使用的长期局麻药，如吗啡、芬太尼、罗哌卡因;它们可以作为治疗前列腺癌的单一药物[21- - - - - -23]。在这些药物中，右美托咪定的使用频率排名第二，它不是阿片类药物，具有镇静和镇痛作用。它与多种药物联合作用，在PCA联合用药中发挥重要作用。

最后，应用Apriori算法对药物句矩阵进行分析，得到22个频繁项集和6条关联规则。频繁项目集中的药物与其他药物的组合关系更为密切。Apriori算法从底层(1-项集)开始，采用迭代法寻找下层的超集，并根据支持度在超集中找到频繁项集。因此，最大频繁的1-itemset为{吗啡}，最大频繁的2-itemset为{吗啡，罗哌卡因}，说明吗啡在所有PCA公式中出现的可能性最大;在多药联合处方中，“吗啡+罗哌卡因”更有可能出现。罗哌卡因是一种相对安全的局部麻醉剂，具有较好的安全边际，感觉和运动效应分离。吗啡联合罗哌卡因可用于多种镇痛，如PCEA、尾侧镇痛、持续鞘内镇痛等[24- - - - - -26]。两种药物合用可以在保持或增强镇痛作用的前提下减少吗啡的用量，从而减少阿片类药物的副作用。从关联规则的结果中，得到了6种关系密切的药物组合，其中涉及支撑和提升两种重要措施。支持度是对规则有效性的衡量。支持度越大，前一项和后一项同时出现的可能性就越大。支持度最大的关联规则为{氯胺酮}≥{吗啡}，说明如果在PCA配方中使用氯胺酮，吗啡更可能联合使用。升力是衡量规则实用性的一个尺度。升力越大，前一项对后一项的影响越大。{新斯的明}≥{布比卡因}是最大扬程的关联规则，说明若在处方中使用新斯的明，联合使用布比卡因更为合理。

有在这项研究中的一些限制。为了更好地匹配MetaMap程序，我们选择了只Pubmed数据库作为文献数据的唯一来源;我们将在今后的研究中添加更多的医学专业数据库。另外，由于在药物提取中使用的同现方法，有一个负缺乏检测。即使是在，有某些药物之间没有任何关系相同短语明确表示，他们仍然被认为具有共生关系，影响了研究结果。

5.结论

在使用PCA治疗疼痛时，人们提倡MMA。不同药理学镇痛药的联合使用可以减少阿片类药物的副作用，保持适当的镇痛水平。本研究利用文本挖掘技术挖掘近期关于PCA的文献，识别出主要药物，分析联合用药中的核心药物及其相关性。本研究结果对临床医师和研究者具有一定的指导和参考价值。此外，它还提供了一种从文本挖掘的角度研究药物之间关系的方法。

数据可用性

支持本研究结果的数据来自PubMed数据库。

利益冲突

作者声明，本论文的发表不存在任何利益冲突。

致谢

感谢国家自然科学基金“精神病学领域科学合作分析与前沿研究趋势预测(No. 71503152)”对本研究的支持。本研究还得到了资助号:“山西省高等学校优秀创新团队计划”和“山西省高等学校哲学社会科学重点研究基地计划”的资助。(20190114)。

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