抑郁症发病率低的术后呼吸与Oliceridine相比吗啡:回顾性图表分析

文摘

背景。试验性IV阿片类药物,Oliceridine first-in-class g蛋白选择性受体激动剂的μ阿片受体。蛋白选择性结果与少招聘有效的镇痛β-arrestin,信号通路与opioid-related不良事件(奥拉)。随机对照研究中硬性和软性组织模型的手术痛苦,oliceridine有效镇痛提供了一个潜在的改善安全性和耐受性方面更好equianalgesic剂量吗啡。第三阶段,非盲、单臂,多中心雅典娜试验证明了安全,耐受性,oliceridine在中度到重度急性疼痛的有效性范围广泛的患者接受手术或痛苦的医疗保证使用留置针阿片类药物的条件。这回顾,观察图表回顾相关研究相比呼吸道萧条事件oliceridine政府雅典娜试验中控制群体与传统阿片类药物治疗。方法。18岁以上,患者接受结肠直肠,整形,心胸,减肥,或一般手术2015年6月至2017年5月11日网站参与雅典娜审判接受术后镇痛与IV oliceridine或IV传统阿片类药物(如吗啡单独或结合其他阿片类药物)(公司群);和住院时间> 48小时,包括在这一回顾性分析。雅典娜试验数据用于oliceridine队列;从医学和额外的基线特征收集图表。收集数据从医学图表为所有公司群病人。两组平衡使用逆概率加权法。主要结果是操作上定义opioid-induced呼吸道抑郁症的发病率(OIRD)两个群体。次要结果包括群体间的比较OIRD事件的发生率在高危病人的一个子集。结果。OIRD是oliceridine队列相比大大减少CO组(8.0% vs . 30.7%;优势比:0.139(95%可信区间[CI] 0.09 - -0.22; )。同样,OIRD的发生率较低oliceridine队列中高危患者(9.1% vs . 34.7%;优势比:0.136)(95% CI (0.09 - -0.22); )相对于群组。结论。回顾性图表回顾研究,患者接受静脉oliceridine中度到重度急性疼痛表现出低的发生率治疗紧急OIRD相比,患者接受静脉注射吗啡独自或者与伴随管理其他阿片类药物。

1。介绍

在第四术后急性疼痛的管理,阿片类药物仍然是一个重要的药物治疗,特别是对于中度到重度的疼痛(1- - - - - -3]。然而,传统的阿片类药物相关的不良事件包括瘙痒、恶心/呕吐,便秘可能致命的不良事件,如呼吸道抑郁症需要机械通气(1,4]。

引入多通道疼痛管理协议减少了,虽然不是消除,需要静脉阿片类药物(5,6]。同时,药物开发工作主要集中在创新的替代方案,可以提供opioid-level镇痛功效与opioid-related不良事件发生率降低(奥拉)。虽然传统阿片类药物结合μ阿片受体(铁道部),随后参与postreceptor信号通过g蛋白的激活,导致镇痛,并发postreceptor信号蛋白的激活β-arrestin-2已经与奥拉的发展(7- - - - - -9]。因此,开发化合物赋予的功能选择性(偏向激动)蛋白信号通路在优惠活动β-arrestin通路一直假设扩大治疗窗口,允许用更少的不良事件(镇痛效果10,11]。

Oliceridine(美国Chesterbrook Trevena Inc ., PA)是下一代蛋白选择性受体激动剂μ阿片受体(铁道部)展品明显减少β-arrestin招聘与传统相比阿片类药物(9,12]。临床前研究和初步临床试验报告有效,快速止痛,不良事件的发生率低,数据表明减少呼吸道和oliceridine小于吗啡(12- - - - - -16]。在随机控制的关键阶段3试验涉及硬组织和软组织手术疼痛模型,第四oliceridine表现出较低的呼吸安全事件和胃肠道不良事件发生率比吗啡的剂量达到可比缓解疼痛(17,18]。

第三阶段,非盲、单臂、多中心试验(雅典娜)进行广泛的接受各种手术或接受治疗的患者痛苦的医疗条件。故意限制较少使用的雅典娜试验设计合格标准和治疗协议要求。这样做是为了检查的安全性和耐受性的使用oliceridine相似的情况下,尽可能,标准的护理在临床实践中在设置常规IV类鸦片会暗示治疗中度到重度急性疼痛(19]。

发现雅典娜试验表明oliceridine,单独或作为多模式镇痛的一个组件,管理一般都是安全和耐受性良好手术和病人经历中度到重度急性疼痛,与恶心(18%)、呕吐(7%)、和便秘(6%)是最常见的AEs相关“可能”或“可能”oliceridine [19),类似于配置文件中观察到前三期对照试验(17,18]。

雅典娜审判是一个队列研究,不包括并发的对照组。因此,这个回顾性图表回顾旨在比较安全的oliceridine雅典娜试验中观察到一个控制队列处理传统的阿片类药物的一个子集雅典娜临床实验的网站在同一时期。本研究的目的是比较安全数据,特别是呼吸道抑郁两个群体之间的事件。

2。方法

2.1。伦理批准和同意参与

雅典娜审判制度审查委员会批准(IRB)或独立伦理委员会在每个临床实验的网站,进行符合赫尔辛基宣言的伦理原则和所有国际会议协调好临床实践指南。之前所有的病人提供书面知情同意参与这项研究。

回顾性研究是通过相同的IRB在每个站点。进行的研究是按照批准的协议和遵守赫尔辛基宣言的标准。本研究涉及到的现有数据的回顾性研究鉴定分析和之前被授予豁免知情同意的IRB的科目包括队列。

2.2。整体研究设计

这个多中心回顾性图表回顾研究是在雅典娜的一个子集进行临床实验的网站(网站11日)(补充表1)。病人大肠癌、整形、心胸,减肥或一般手术2015年6月至2017年5月被包括在分析中。所有受试者接受镇痛对术后疼痛,包括第四oliceridine(在最初的雅典娜试验病人,将这里称为oliceridine队列)或静脉吗啡单独或结合其他阿片类药物(在图表回顾病人,将这里称为传统的阿片样物质[公司]队列)。有限群是由定向图检查的病人承认在相同的时间间隔,雅典娜招聘发生(图1)。选址是基于足够大小的病人登记在最初的雅典娜审判在特定网站的可用性临床实验的人员在现场执行图审查程序。oliceridine的安全,对呼吸道或消化道opioid-related oliceridine群体不良事件(奥拉),比较相同的临床事件的队列。为了提高质量的对比分析,并允许描述风险的患者群体,审查过程的图表获得额外的临床细节两个组别,可用的记录,包括手术或医疗过程的细节,复苏的里程碑,和其他伴随的治疗干预措施。由于缺乏protocol-directed标准化使用止吐药、止吐药的信息使用医疗记录没有提供有意义的信息。因此,只对呼吸系统获得的数据安全是本手稿中讨论。

2.3。Oliceridine组患者人群

雅典娜试验登记患者在18岁以上,手术后出现中度至重度急性疼痛或伴随痛苦的非手术医疗条件,定义为一个分数≥4 11个数字评定量表(NRS)(从0 =没有疼痛10 =严重疼痛)。美国麻醉医师协会(ASA)患者身体状况≥4手术时被排除在外。此外,患者诊断为药物滥用、阿片类药物依赖或阿片类药物耐受手术时被排除在外。审判了总共有768患者平均年龄为54.1±16.1年,平均疼痛评分为6.3±2.1 (NRS)收到oliceridine IV。三分之一的登记病人(32.2%)≥65岁,一半的患者(45.8%)有一个身体质量指数(BMI)≥30公斤/米²。大多数患者是女性(64.8%)和白人(77.8%)。手术患者组成的大多数研究人口(93.9%),最常见的是骨科(30.1%)、大肠癌(15.0%),或妇科(15.0%)程序。详细介绍研究设计和结果的雅典娜试验报告(其他地方19]。

符合条件的患者从11个地点参加雅典娜试验由oliceridine队列用于回顾性的图表总结研究。符合入选标准的分析,这些雅典娜18岁以上的患者在手术的时候,与ASA物理状态小于4和承认在医院至少48小时后手术。他们应该收到一个或多个剂量的静脉oliceridine(最小累积剂量的4毫克)术后疼痛管理住院病人住院期间,包括时间postanesthesia病房(PACU)(图1)。

2.4。Oliceridine处理协议

Oliceridine组患者接受静脉注射(IV)通过clinician-administered Oliceridine丸剂量和/或病人自控镇痛(PCA)(图1)。IV丸加药,1 - 2毫克的负荷剂量,并补充剂量的1毫克了如果需要在15分钟内。在设置快速镇痛需要(例如,急诊PACU),加载剂量的1 - 3毫克是管理和补充剂量的1 - 3毫克每5分钟打印是允许的。随后剂量的摄入1到3毫克每1到3小时被管理的需要(打印)。PCA,负荷剂量为1.5毫克和0.5毫克的剂量需求管理使用6分钟锁定区间。如果有临床症状表现,1毫克补充剂量被允许打印在剩余的治疗时期。治疗持续时间为每一个病人是由临床肠外阿片类药物治疗的必要性。

病人可以得到IV oliceridine多模式镇痛的一部分协议在临床实验的网站,这可能包括非甾体抗炎药的使用,糖皮质激素,加巴喷丁、普加巴林。每个协议,同时使用其他传统的阿片类药物以及oliceridine IV是不允许的;然而,病人可以接受其他静脉或口服阿片类药物后oliceridine最后剂量的管理。阿片类药物后收到的最后剂量oliceridine包括hydromorphone,氢可酮(有或没有对乙酰氨基酚)和羟考酮(有或没有对乙酰氨基酚)。

2.5。公司群患者人群

病人资格进入公司队列是18岁或以上的手术时,亚撒的身体状况小于4,住进医院的时间至少48小时后手术。符合条件的患者也应该收到一个或多个第四剂量的吗啡(20毫克的最小剂量吗啡等效每天(MME))术后疼痛管理住院病人住院期间,包括在PACU的时间。最后,病人诊断为药物滥用,阿片类药物依赖或阿片类药物耐受手术时被排除在外。

使用逆概率加权(IPW)方法(下面讨论),病人在有限群平衡与oliceridine队列在指定特征数的多变量分析,包括年龄、性别、地点,疾病并发症,ASA的物理状态和类型的外科手术。进一步保证可比性,指数事件的时间表需要重叠的登记期雅典娜审判。

2.6。治疗组病人

所有病人在有限群可静脉注射吗啡作为多模式镇痛的一部分协议存在在他们的研究。病人可能会收到一个或多个常规术后期间随时阿片类药物。这些额外的阿片类药物可能会或可能不会与主阿片类药物,同时管理静脉吗啡。其他传统的阿片类药物收到包括hydromorphone (IV和口服),哌替啶,氢可酮/对乙酰氨基酚、羟考酮、曲马多。

2.7。逆概率加权(IPW)方法

逆概率加权(IPW)被用来解决两个群体之间潜在的协变量之间的失衡。IPW方法权重病人观察基于倾向得分,这是定义为一个病人的加权概率属于一个特定的队列。倾向分数使用多变量逻辑回归模型估计协变量条件观察基线(外科手术类型、ASA地位、年龄、性别、种族(白色/非白人特征),和身体质量指数(BMI))。

通过加权的病人使用的逆倾向分数(即。,the probability of treatment), the cohorts then have improved balance on observable covariates across treatment groups.

在比较样品的一个子集(N= 95双),直接一对一(1:1)匹配方法匹配可能使用相同的观测变量的完整IPW平衡样本。95年这个子集进行灵敏度分析direct-matched对病人的确认分析结果在整个IPW人口分析。

2.8。安全的结果

2.8.1发布。主要的结果

主要结果是操作上定义opioid-induced呼吸道抑郁症的发病率(OIRD)。因为OIRD的确定方法两个群体之间的不同,判断、全面操作OIRD应用于每个队列的定义为了创建一组类似的条款,这在每一组事件。

oliceridine队列,OIRD指定事件,定义在最初的协议中,基于逐字的所有病人临床术语使用不良事件编码方法MedDRA报告中定义的术语(MedDRA,版本19.0)。MedDRA编码术语包括术语对于肺换气不足,缺氧,呼吸衰竭和呼吸衰竭类别,包含超过100个可能的MedDRA-coded术语的分析。

公司群,ICD-9和icd - 10编码获得的记录在每个病人的图表和进入他们的附带的电子病历(EMR)。至少有29可能的代码检查,包括异常,减少,或浅呼吸音,血氧饱和度下降和/或缺氧,呼吸困难、呼吸衰竭、呼吸衰竭、呼吸妥协,和其他呼吸道(补充表2)。

2.8.2。二次结果

次要结果(a)的群体间的比较OIRD事件的发生率在高危病人的一个子集,定义为患者共病的医学诊断慢性阻塞性肺疾病、肥胖、肾功能损害,或睡眠呼吸暂停,或老年人(年龄≥65岁的时候治疗)。

2.9。统计分析

250名患者的样本大小的目标在每个队列选择基于投影呼吸抑郁症的概率14.5% oliceridine集团有限公司群比7.25%。预计事件率计算的数据阶段2 b和oliceridine[3期临床试验15,17,18]。这个样本大小计算还包含了一个80%的力量,0.05的alpha(单边),和一个缺失的数据率为10%。

提供基线变量的描述性统计。连续变量所描述的意思是,中位数、四分位范围(差),标准偏差(SD),最小和最大。分类变量描述了频率和百分比(n,%)。

统计对比oliceridine和军团了t测试或卡方测试。不完整/缺失的数据没有估算,除了部分缺失的日期。所有分析使用SAS v9.4 (SAS研究所Inc .卡里,数控,美国)。

3所示。结果

最后一个人口有限群的225名患者和213名患者在oliceridine队列达到合格标准,包括在分析(图2)。没有明显的种族分布的差异,平均BMI, BMI类别的< 30公斤/米²和≥30公斤/米²,或比例的患者视为高风险之间的2组(表1)。患者的平均年龄为62.6±12.3岁组和60.1±13.8年oliceridine队列, 。老年患者的比例高(≥65岁)在oliceridine队列(51.6%,n= 110,比41.3%,n= 93; )。在oliceridine人群中,38% (n= 81)ASA物理状态3,同时,在公司群,71.6% (n亚撒= 161)的患者有一个物理状态3 ( )。阿片类药物的使用前12个月目前在45%的病人住院治疗尚不清楚oliceridine队列(与有限群的4.0%);然而,根据可获得的信息,之前阿片类药物的使用是有限群和显著的高于oliceridine队列(14.1%,n= 30,oliceridine群比35.1%,n= 79,公司群; )。有更高比例的患者结直肠手术进入oliceridine队列(46.0%,noliceridine群比33.3% = 98,n= 75,公司群; )。在接受整形外科手术的患者中,36.6% (n= 78)进入oliceridine组与53.3% (n在公司群= 120)( )。总体而言,80.1% (n= 351)患者描述为会议“较高风险”标准,与肥胖(50.7%,n= 222)和老年(46.4%,n= 203)最常见的亚种群。分布的高危患者相似的个体群除了老年(如上图)报道。

3.1。接触Oliceridine和传统的阿片类药物

雅典娜的试用协议,同时患者使用阿片类药物是不允许在第四oliceridine除了与oliceridine终止治疗后。相比之下,91.6% (n= 206)的病人在有限群收到阿片类药物治疗静脉吗啡与此同时或之后,与hydromorphone最常用的阿片样物质在26.7% (n= 82)的患者。在oliceridine人群中,32.8% (n= 170)的患者接受oliceridine最后剂量后口服阿片类药物。IV oliceridine的平均(SD)累积剂量为51.4(38.1)毫克(中等剂量42.5毫克):oliceridine队列和静脉注射吗啡和其他传统阿片类药物是112.1(99.4)毫克(剂量中位数:79.2毫克)的队列(表2)。

3.2。主要的结果

IPW方法调整失衡的基线,反是IV oliceridine患者有几率低86%(比值比(或)= 0.139,95%可信区间[CI] [0.09 - -0.22], )术后住院期间的经历呼吸萧条事件。也观察到类似的结果direct-matched队列敏感性分析(或0.160;95%可信区间(0.08 - -0.34), )(图3)。

3.3。二次结果

高危患者的子集(下列:慢性阻塞性肺病、肥胖、肾功能损害,睡眠呼吸暂停,或老人),OIRD的发病率较低的患者在oliceridine患者队列相比,传统的阿片类药物有限队列(9.1%比34.7%),调整或为0.136(95%可信区间(0.09 - -0.22); )(图4)。

4所示。讨论

这项回顾性病例对照研究评估的安全成果oliceridine相比传统阿片类药物(IV吗啡单独或结合其他阿片类药物患者的92%)在关键opioid-induced不良事件。几个步骤是选择比较人口分析。首先,我们比较人口有限人接受静脉注射吗啡单独或结合其他阿片类药物(不包括使用oliceridine)类似的临床适应症的一个子集网站参与雅典娜的审判。第二,受试者被图审查在相同的时间间隔,雅典娜招聘发生。最后,我们使用了一个逆概率权重倾向评分方法达到一个适当的平衡的两组研究分析的结果。

IPW法结果显示,患者静脉oliceridine相比不太可能经历OIRD有限队列(IV吗啡单独或结合其他阿片类药物)(8.0%比30.7%的队列,或0.139, )。虽然两组的基线特征不同,当使用direct-matching方法结果一致,2组的匹配1:1为基线variables-surgical过程,身体状况,年龄,性别,种族,和体重指数。此外,研究结果还观察到在一个小组被认为是高风险的患者(患者肥胖或老年人,或医疗并发症的慢性肺病或肾功能损害或睡眠呼吸暂停)。

基于早期临床发现,近似剂量相等oliceridine和吗啡后,初始剂量是1毫克oliceridine: 5毫克吗啡(数据文件)。然而,后oliceridine吗啡的剂量相等累积剂量尚未确定。在这项研究中,中值累积剂量是43 mg IV oliceridine oliceridine队列和79毫克静脉吗啡有限群的等价物。此外,在经历事件呼吸衰竭患者的平均累积剂量静脉oliceridine 35毫克,静脉注射吗啡的剂量与伴随的阿片类药物是74年在有限群的居里夫人。以前的荟萃分析的风险因素OIRD手术患者每日报道吗啡等效剂量的24.7±14(平均数±标准差)mg患者经历OIRD [20.]。之前的调查发现,总剂量阿片类药物在72小时预测术后睡眠呼吸性障碍和阿片类药物的风险值累积剂量报道在72小时55毫克IV morphine-equivalent剂量(21]。在我们的研究中,传统四世的平均累积剂量阿片类药物的病人经历OIRD 74节夫人很难获得累积剂量,医疗记录中可用的数据通常是记录为治疗“开始日期”和“结束日期”的治疗。然而,常规剂量的阿片类药物在我们的研究中与呼吸相关事件是高于文献报道。然而,重要的是要注意,阿片类药物剂量不确定风险。事实上,在静脉PCA使用rapid-dose升级和特定的变量,如年龄和类型的手术,也会影响OIRD[的风险20.,22]。

发现在低利率的OIRD oliceridine第四组相比,有限公司组使用吗啡单独或结合传统阿片类药物是一致的与随机临床三期试验中观察到病人的拇囊炎切除术或腹壁整形术过程后,在降低利率的呼吸事件被报道与IV oliceridine相比吗啡(17,18]。

回顾性分析,呼吸抑郁使用MedDRA事件被记录在oliceridine队列而ICD-9 / icd - 10编码被用来呼吸抑郁的报告事件队列。呼吸率萧条事件与静脉吗啡单独或结合常规阿片类药物(30.7%在整个患者;45.3% direct-matched集团)在我们的研究报告类似戴尔et al。1)和神童试验(23]。进行回顾性分析,从大型医疗系统包括21急症护理医院和135379名患者接受手术和内镜程序和接收阿片类药物,戴尔等人使用ICD-9代码定义奥拉,包括呼吸事件,报道发病率高达49% (1]。同样,在天才试验、国际前瞻性观察性研究、呼吸(定义为etCO萧条事件₂≤15或≥60毫米汞柱≥3分钟,RR≤5次≥3分钟,热点₂≤85%≥3分钟,呼吸暂停> 30秒)是在46%的患者报告(23]。在目前的研究中,利率的OIRD报道oliceridine队列(8.0%在整个集团和匹配组11.6%)类似于呼吸系统安全事件报道的发病率与oliceridine[三期随机临床试验17,18]。

在我们的研究中,包括高危组患者肥胖或老年人,或医疗并发症的慢性肺疾病,肾功能损害,或睡眠呼吸暂停。所有这些因素是术后OIRD[的重要危险因素24,25]。这些患者潜在的风险因素,建议仔细滴定剂量的阿片类药物,除了小心监测(24]。我们的发现,高危组患者不太可能经历OIRD oliceridine静脉吗啡相比单独或结合传统阿片类药物是鼓舞人心的。

4.1。限制

这份报告有几个值得注意的局限性,包括回顾设计以及依赖医疗专业(医生/护士)文档中所有数据的电子病历(EMR)。EMR不能准确的文档是否其他阿片类药物管理与此同时或顺序导致潜在的偏差估计的风险造成OIRD随之而来的阿片类药物的使用群体。同样,由于不完整的文档,麻醉手术期间使用的影响无法评估呼吸抑郁症的发生率。一个重要的限制是无法标准化的操作定义OIRD两个群体之间可能导致组之间的差异情况确定。还有信息不足阿片类药物的使用前一年住院之前,包括急性或慢性使用,尤其是病人oliceridine队列中。这是一个限制长期使用阿片类药物可以进一步混淆结果(26]。

5。结论

在这项回顾性的图表总结研究中,患者接受管理oliceridine观察急性中度到重度的疼痛经历一个较低的发病率相关的治疗OIRD人口相比,患者接受静脉吗啡独自或者与伴随管理其他阿片类药物。这些发现也观察到患者的高危人群中老年人和重大医疗并发症复杂的临床状况。

总的来说,这些发现都符合oliceridine的潜在药物配置文件,表明这种化合物可能提供一个潜在的重要的新选择患者术后疼痛,IV阿片类药物的使用是必要的。额外的前瞻性研究需要更全面地评估潜在的改善呼吸安全观察。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果可从赞助商,Trevena公司. .在请求。

信息披露

当时的行为研究和提交的《华尔街日报》的手稿,Bergese隶属于美国俄亥俄州立大学博士瓦克斯纳医疗中心,参与网站的审判。当时准备和提交的手稿,oliceridine,试验性IV阿片类药物还没有FDA批准的或任何其他政府机构。Oliceridine获得FDA批准用于成人2020年8月7日。

的利益冲突

塞尔吉奥·d·Bergese保罗骑士,苏珊娜·格里菲斯和理查德·伯科威茨获得研究资助资金雅典娜试验和图表回顾研究和对Trevena担任顾问,Inc .阿尔瓦罗·塞古拉Vasi担任调查员的雅典娜试验和图表回顾研究。马丁Ladouceur Evidera的员工,合同公司,提供数据分析支持图审查,由Trevena, Inc .琳达干草堆,马克Demitrack和克里斯蒂娜Cochrane Trevena全职员工,公司,和自己的股票在Trevena Inc .阿什拉夫·哈比卜已经收到Trevena研究支持,Inc . Pacira制药、BioQ制药,Hyalard健康和Trevena的顾问,公司。

确认

作者要感谢所有研究者和参与者的雅典娜审判。作者的手稿是起草指导下与医学写作肯纳卡人提供的支持曾经,硕士R。Ph值、科学和医疗通讯,本研究Trevena Inc .是由Trevena Inc .)

补充材料

补充表1:参与网站和注册的患者数量的列表。补充表2:MedDRA代码用于oliceridine队列的呼吸抑郁和ICD-9 / icd - 10编码呼吸抑郁用于SOC队列。(补充材料)

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