肉毒杆菌毒素型A患者治疗成本特发性三叉神经痛的疗效和安全性

摘要

客观的．评价A型肉毒毒素(BTX-A)治疗≥80岁特发性三叉神经痛(ITN)的疗效和安全性。方法．选定的患者研究对象为2008年8月至2014年2月在苏州大学第二附属医院神经内科门诊和住院部就诊的ITN患者≥80岁< 60岁。每一组在视觉模拟评分(VAS)记录的疼痛程度上得分相似。各组比较BTX-A注射液的剂量、疗效和安全性。结果．BTX-A在老年和年轻患者中的平均剂量分别为91.3±25.6 U和71.8±33.1 U ．老年患者VAS评分中位数在基线时(8.5)在治疗1个月后显著下降(4.5) ，年轻患者也是如此(分别为8.0和5.0)。 ．VAS分数的D值的中位数未受组（年龄较大，2.5;年轻，0; ， )．每组两名患者开发了轻微的瞬态副作用 ．两组的不良反应温和，在3周内自发地分解。结论．BTX-A在治疗高龄(≥80岁)ITN患者中是有效和安全的，其剂量可与较年轻的同行(<60岁)相媲美。

1.介绍

三叉神经痛(TN)的特点是在第五颅神经的下颌和上颌分支(很少是眼科分支)的分布有强烈的刺痛阵发性。TN是最常见的神经疼痛之一，涉及口面区域，通常是最强烈的疼痛类型[1］．根据流行病学研究，全球约有4 - 28.9/10万人经历过TN。它通常影响老年人(2.5万人中有1人)，最常报道的原因是神经血管压迫[2，3.］．特发性三叉神经痛的发病率随年龄增长而增加，年龄≥80岁的患者占TN患者的很大比例[4］．通常，TN患者首先使用药物治疗[5］．大约80%的患者的疼痛可以通过药物治疗得到控制。一线治疗是卡马西平，可缓解大部分观察到的症状。其他药物，包括奥卡西平、苯妥英、巴氯芬、拉莫三嗪、加巴喷丁和丙戊酸钠，在大多数患者中也能有效地减轻TN的体征症状。许多用于TN治疗的药物都有多种副作用，如头晕、嗜睡、乏力、恶心、呕吐、偶而粒细胞减少、可逆性血小板减少，甚至诱发再生障碍性贫血和中毒性肝炎。考虑到药物治疗的效果不充分或不可接受的副作用，手术治疗成为一种选择。缓解三叉神经疼痛的几种手术方法包括颅骨外三叉神经分支的神经切除术、经皮射频热根切开术、经皮热消融三叉神经或三叉神经节病变、经皮后气相甘油根切开术、三叉神经池注射甘油、物理压迫、三叉神经节球囊微压迫、酒精注射、肉毒毒素注射、冷冻治疗、伽玛刀放疗(GKRS)。有些外科手术可能会导致一些并发症[5]，如听力损失，面部杀菌剂，乳斑，颅内神经损伤，角膜炎，颅神经的瞬时麻痹，包括衰减的角膜反射，发敏累和麻醉剂量，甚至在三叉后立即完全丧失视力。由于急性创伤视神经病变引起的射频疏土性疏散性。

2002年Micheli等首次报道BTX-A注射液可缓解TN [4]，其后的正面报告亦支持[6]，许多研究表明A型肉毒毒素(BTX-A)可能是有效和安全的治疗TN [7- - - - - -10］．肉毒毒素治疗TN的常见副作用是水肿/血肿和面部不对称，包括肌肉松弛、连合扭曲和注射部位的眼睑下垂。所有这些副作用都很轻微，无需进一步治疗就会自动消失。未观察到全身副作用[11，12］．2008年2月,美国食品和药物管理局告知公众,肉毒杆菌和肉毒杆菌化妆品(肉毒杆菌毒素A型)和案例(肉毒杆菌毒素B型)在某些情况下有关的不良反应,包括呼吸衰竭和死亡,治疗各种疾病的使用范围广泛的剂量。不良反应似乎与毒素扩散到远离注射部位的区域有关，并模拟肉毒中毒症状，其中可能包括吞咽困难、虚弱和呼吸问题。因此，老年人的一般脆弱性和经常共存的疾病意味着可能更容易产生副作用，需要减少BTX-A的剂量。本研究目的是评价BTX-A治疗高龄(≥80岁)特发性三叉神经痛(ITN)的疗效和安全性。

2.材料和方法

2．1．主题

申请专利于2008年8月至2014年2月在苏州大学第二附属医院神经内科和住院部招募，并经医院伦理委员会批准。纳入标准如下:(i)经典ITN的诊断，如现行版本的国际头痛疾病分类(ichard - ii)所规定的;(ii)先前未接触BTX-A治疗;以及(三)接受的医疗和外科干预措施失败。排除任何可能增加患者接触BTX-A风险的情况(如重症肌无力和运动神经元疾病)或缺乏相关医学信息。

2．2．一般资料及分组

本研究选择两组三叉神经痛患者，一组年龄≥80岁另一组患者年龄小于60岁 ．在基线(治疗前)，老年组和年轻组疼痛视觉模拟评分(VAS)中位值分别为8.5和8.0，差异无统计学意义 ．老年患者组(男性，4人;女性，10)，每例患者均患有高血压、糖尿病和心功能不全，2例出现肝损害。年龄80 ~ 90岁，平均82.6±2.9岁。在年轻组患者中(男性，10;女性19岁，1例高血压。年龄34 ~ 59岁，平均49.5±6.3岁。两组的性别比例相似 ，但老年组(相对于年轻组)共存疾病的发生率明显更高（桌子1)．

2．3.治疗

BTX-A (100 U肉毒梭菌A型神经毒素复合物，5 mg明胶，25 mg右旋糖酐，25 mg蔗糖)从商业采购(兰州生物制品研究所，中国兰州)，稀释至25 U/mL处理，从瓶中提取1-2 mL用于注射。根据每个患者感知的疼痛和触发区指导给药，通过1ml注射器皮下和/或粘膜下给药。总剂量从30到200 U不等。

２.４.措施

采用视觉模拟评分(VAS)，通过患者输入(面谈或电话)评估疼痛严重程度。在基线和治疗后1个月对患者进行检查，记录相关副作用。

3.统计分析

所有的分析都基于意向处理，使用双面测试。如果数据符合正态分布，则使用均值±SD进行评估。组间比较采用t-test，通过卡方检验比较发生率。如果没有，则使用中位数评估数据，并使用秩和检验。标准软件(SPSS v17.0;SPSS Inc. (IBM)，芝加哥，伊利诺斯州，美国)进行了统计计算，设置显著性为 ．

4.结果

老年组BTX-A的剂量为45 ~ 150 U，年轻组为30 ~ 200 U。老年组BTX-A的平均剂量为91.3±25.6 U，年轻组为71.8±33.1 U ．老年(4.5分)和年轻(4分)患者治疗1个月后VAS评分中位数显著低于相应的基线值;组间VAS评分的D值差异无统计学意义(年龄越大，2.5;年轻,0; ， )，反映出相似的群体治疗结果。两名老年患者出现短暂的轻微副作用(一名全身不适，轻度左眼上下垂，另一名轻微口腔歪斜/流口水)和两名年轻患者出现短暂的轻微副作用(一名轻度面瘫，另一名中度面瘫)。因此，这些组的副作用发生率没有显著差异 ，所有事件在3周内自行解决1和2)．

5.讨论

TN进一步分为特发性(ITN)或继发性。ITN发生在没有神经体征或器质性病变的情况下，而继发性TN则是由于肿瘤、多发性硬化、小梗死或脑桥或髓质血管瘤。在本研究纳入的患者中，由于缺乏临床症状、物理证据和影像学异常，排除了继发性TN。

虽然TN涉及的机制尚不清楚，但其发展有三个主要假设[13，14]：（1）三叉神经压缩，（2）刺激性病变撞击三叉神经的丘脑皮质核，（3）三叉神经的短路。适用于TN的许多疗程包括医学药物，神经阻滞，手术干预和立体定向放疗。抗癫痫药物，尤其是血小胺树，仍然是一线医疗，并且通常需要长期的抗癫痫药物。但是，副作用的风险，如恶心，头晕，患病，肝功能不全和白细胞减少，延长使用增加[15］．微血管减压术是世界上应用最广泛的外科治疗方法，但复发率为20-30%，术中及术后可能出现大量潜在并发症[16］．根据目前的证据，寻求一种更安全、更耐受性、更有效的治疗方法似乎是合理的。

BTX-A是最有效的神经毒素之一，无论是天然还是合成。它可以防止乙酰胆碱（ACH）的轴突释放，从而阻止神经肌肉传递并产生肌肉松弛。常见的临床用途包括睑板痉挛，半胱氨酸痉挛，肌瘤和化妆品缺陷[17］．BTX-A也容易阻断唾液腺和汗腺中的胆碱能突触，因此有助于抑制腺体的过度活跃。2002年，Micheli等人首次确定BTX-A是TN缓解剂[4］．后续研究也显示BTX-A在治疗疼痛(包括TN)方面的益处[18］．BTX-A提供了一种有效的治疗TN的方法，而不是面对药物或手术治疗的副作用，这种方法越来越受到关注。

BTX-A缓解疼痛的确切作用机制尚不清楚，但可能是多因素的。当直接注射到收缩肌肉时，BTX-A与突触前神经终端结合并被内化，防止神经递质乙酰胆碱(Ach)在神经肌肉连接处的胞吐。BTX-A还可能通过抑制各种神经递质(如物质P、神经激肽A、降钙素基因相关肽(CGRP)和肠内多肽)的释放而发挥外周神经血管活动[18］．这些发射器通过抑制神经源性炎症和减少传入神经冲动来抑制血管和谷氨酸，缓解疼痛[19，20.］．BTX-A具有抗伤害感受功能，通过抑制三叉神经脊髓核中TRPA1、TRPV1、TRPV2的过度表达直接调节中枢增敏[21，22］．最后，BTX-A或其代谢物可能减少交感神经传递，抑制抑制性中间神经元内Renshaw细胞的抑制，间接作用于脊髓减轻疼痛[23］．一项新的研究刚刚揭示，BTX-A的抗伤害性作用是通过抑制三叉神经节的Nav1.7上调来实现的[24］．因此，这种作用并不局限于神经肌肉连接处，也作用于中枢神经结构(即三叉神经节、三叉神经脊核或脊髓)。BTX-A缓解TN疼痛的途径有待进一步研究。

最近出版的荟萃分析得出结论，BTX-A可能是TN患者的有效和安全的治疗选择，平均每天降氧降低29.8％[11］．在我们的初步研究中，我们发现局部注射BTX-A 1个月后疼痛缓解达到高峰[10］．因此，本研究建立了1个月的监测间隔。在这项研究中，在注射BTX-A 1个月后，在初级三叉神经痛患者中再次进行VAS分数。该研究发现VAS分数比两组治疗前的那些分数显着降低，这表明BTX-A对年轻和老年人都有效。同时，两组之间的VAS分数的D值没有显着差异，表明两组的类似疗效。

除了BTX-A的注射量外，不同研究的注射途径、注射频率和注射部位也各不相同。根据Zhang等人的研究，BTX-A的剂量仅为25 U [7]，而Shehata等人给出的最大值为100 U [9］．BTX-A一般通过皮下或皮内途径输送[11］．在老年患者中，心脏病和呼吸功能受损往往同时存在，但老年患者减少BTX剂量的需要或他们对其副作用的脆弱性尚未得到解决。在本研究中选择的注射部位是感知疼痛和触发区。根据疼痛范围确定注射剂量，采用多点注射方法。在本研究中，注射BTX-A的体积从30到200 U，通过皮内和/或粘膜下途径输送。BTX-A剂量在老年组为45 ~ 150 U，年轻组为30 ~ 200 U。虽然老年组BTX-A的平均剂量略高于年轻组，但两组间BTX-A的剂量差异无统计学意义，相应的副作用发生率也无显著性差异。两组患者疼痛改善程度均较好，提示小剂量和大剂量均有明显疗效。这一发现与Zhang等人的结论一致[7提示BTX-A注射TN安全有效，低剂量(25 U)和高剂量(75 U)短期疗效相似。

在安全性方面，BTX-A注射的两种报道的副作用是面部不对称和注射部位水肿/血肿，这两种副作用在本质上都是可耐受的和短暂的[11］．总的来说，BTX-A注射后面部不对称和水肿/血肿的发生率分别为2 - 5%和1-2%。面部不对称通常需要5-7周才能痊愈，而水肿/血肿只需要5-6天。在本研究中，高血压、糖尿病、肾功能不全、心功能不全等并存疾病的发生率在老年组中明显高于老年组，但与年轻组一样，只有两名患者出现短暂的轻微副作用(即全身不适、轻度上睑下垂、和口语偏差/流口水)。3周内全部消退，无严重不良反应。因此，在患有各种疾病的高龄患者中，减少剂量似乎是没有必要的。当然，似乎BTX-A的剂量在有副作用的老年患者为100和150 U，在年轻患者为30和75 U。似乎老年组的剂量越大，副作用的可能性就越大。因此，建议对老年患者大剂量BTX-A治疗后患者是否有不良反应进行更仔细的跟踪。

总的来说，BTX-A是一种有效和安全的治疗老年患者(≥80岁)的ITN，其剂量与更年轻的同行(<60岁)相似。然而，这项研究仅限于14名老年受试者，没有安慰剂组作为参考，需要更广泛的随机对照试验。

缩写

BTX-A:	A型肉毒杆菌毒素
ITN:	原发性三叉神经痛
血管:	视觉模拟评分
TN:	三叉神经痛
哦:	乙酰胆碱
CGRP怎样:	降钙素基因相关肽
TRP:	瞬时受体电位
否则：	电压门钠通道。

伦理批准

本研究由苏蒙大学第二附属医院国家毒品临床试验机构的伦理委员会批准。研究项目编号：LK2008022。

同意

所有受试者均同意参与本研究。

信息披露

本文的内容和起草由作者自行负责。

利益冲突

作者说没有侵犯他的权益。

作者的贡献

刘静和徐莹莹对这项工作的贡献是一样的。

致谢

本研究由国家自然科学基金(no。苏州大学第二附属医院优势临床学科群资助项目(XKQ2015002)、苏州大学第二附属医院青年工作者预研基金项目(SDFEYQN1715)、苏州市卫生厅青年科技项目(KJXW2014012)、苏州大学第二附属医院优势临床学科群资助项目(XKQ2015002)。苏州市神经系统疾病临床研究中心项目(SZZX201503)和江苏省自然科学基金项目(BK2011294)资助。

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