人口、难民和移民事务局 疼痛研究和管理 1918 - 1523 1203 - 6765 Hindawi 10.1155 / 2018/7365148 7365148 临床研究 肉毒杆菌毒素A型的临床疗效和安全性在治疗患者高龄原发性三叉神经痛 http://orcid.org/0000 - 0002 - 0224 - 1700 刘 京 1 2 徐 盈盈 1 2 张 气血 1 2 http://orcid.org/0000 - 0002 - 3594 - 1885 罗 Wei-Feng 1 2 巴尔迪尼 阿尔贝托。 1 苏州临床神经病学和神经系统疾病的研究中心 苏州大学第二附属医院 苏州215004 中国 suda.edu.cn 2 江苏省重点实验室的Neuro-Psychiatric-Diseases转化研究和治疗 苏州大学 苏州 江苏215123年 中国 suda.edu.cn 2018年 5 4 2018年 2018年 29日 11 2017年 22 01 2018年 06 03 2018年 5 4 2018年 2018年 版权©2018年京刘et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

客观的。肉毒杆菌毒素的治疗疗效和安全性评估A型(BTX-A)治疗原发性三叉神经痛(ITN)≥80岁的病人。 方法。选择的病人 n = 43 ITN,招募了神经病学临床和苏州大学第二附属医院住院部门2008年8月至2014年2月,是按年龄分组,一个子集 n = 14 ≥80岁,另一个地方 n = 29日 < 60岁。每组的得分同样程度的疼痛视觉模拟量表(血管)注册。注射剂量、疗效和安全BTX-A被组相比。 结果。平均剂量BTX-A分别为91.3±25.6 U和71.8±33.1 U在老年和年轻患者,分别 t = 1.930 , p = 0.061 。脉管的平均得分在老年患者基线(8.5)显著下降,治疗后1个月(4.5) p = 0.007 一样,年轻的病人(8.0和5.0,分别地)。 p = 0.001 。脉管的D值的平均得分由组之间没有显著性差异(老,2.5;年轻,0; Z = − 1.073 , p = 0.283 )。两名患者在每组发达轻微短暂的副作用 p = 0.825 。两组不良反应轻微,3周内解决自发。 结论。BTX-A是有效和安全的治疗病人的老年(≥80岁)与英国独立电视台,在剂量与中使用的那些更年轻的同行(< 60岁)。

 中国国家自然科学基金 81671270 苏州市卫生局 KJXW2014012 苏州大学第二附属医院 XKQ2015002 SDFEYQN1715 苏州神经系统疾病的临床研究中心 SZZX201503 江苏省自然科学基金 BK2011294 1。介绍

三叉神经痛(TN)的特点是突如其来的强烈,刺痛在下颌的分布和上颌骨部门(很少,眼科部)第五颅神经。TN是最常见的一种神经疼痛涉及orofacial地区,通常有最密集的一种痛苦 1]。根据流行病学研究,大约4 - 28.9/100000人在世界范围内经历了TN。它通常影响老年人(1 25000年的人口),最经常报道的原因是神经与血管的压缩( 2, 3]。原发性三叉神经痛的发病率随着年龄的增加,患者≥80岁占很大一部分TN患者( 4]。通常,TN患者首先接受药物( 5]。疼痛可以随时管理大约有80%的患者的药物。卡马西平的一线治疗,可以缓解大部分观察到的症状。其他药物,包括奥卡西平、苯妥英、巴氯芬,加巴喷丁、拉莫三嗪和钠丙戊酸钠,也有效地减少了signs-symptoms TN的大多数病人。许多药物用于治疗TN和几个相关的副作用,如头晕、嗜睡,缺乏疲劳、恶心、呕吐,偶尔的粒细胞减少,可逆的血小板减少症,甚至诱导再生障碍性贫血和中毒性肝炎。考虑效果不足或不可接受的药物治疗的副作用,手术治疗成为一种选择。几种手术方法用于减轻疼痛由于TN包括三叉神经分支的神经切除术外的头骨,经皮射频热神经根切断术,经皮消融创建三叉神经和三叉神经节和热损伤,经皮retrogasserian甘油神经根切断术,注射甘油三叉水箱,物理压缩、三叉神经节气球microcompression,酒精注射肉毒杆菌毒素注射,冷冻疗法,伽玛刀放射治疗(GKRS)。一些外科手术可能导致一些并发症( 5),如听力损失,面部感觉异常,感觉迟钝,咬肌无力和瘫痪,角膜炎,瞬态第三颅神经麻痹和VI包括角膜反射减弱,感觉迟钝,甚至痛性感觉缺失,立即完成后,一只眼睛失明三叉神经射频神经根切断术由于急性外伤性视神经病变。

2002年,Micheli等人首次报道,BTX-A注入可以减轻TN ( 4),后续积极支持的报告( 6],许多研究表明,肉毒杆菌毒素A (BTX-A)可能是有效和安全的治疗TN ( 7- - - - - - 10]。肉毒杆菌毒素治疗的常见的副作用对TN dema /血肿和面部不对称,包括肌肉放松,扭曲的连合,上睑下垂的眼皮在注射部位出现的。所有这些副作用都是温和而自动消失,没有任何进一步的治疗。没有观察到系统性副作用( 11, 12]。2008年2月,美国食品和药物管理局告知公众,肉毒杆菌和肉毒杆菌化妆品(肉毒杆菌毒素A型)和案例(肉毒杆菌毒素B型)在某些情况下有关的不良反应,包括呼吸衰竭和死亡,治疗各种疾病的使用范围广泛的剂量。相关的不良反应似乎毒素的蔓延到遥远的地区的注入,并模仿肉毒中毒的症状,这可能包括吞咽困难、虚弱和呼吸问题。所以一般脆弱,常常同时共存的疾病的老年患者也许意味着更大的敏感性的副作用,需要减少BTX-A剂量。本研究的目的是评估BTX-A治疗患者的治疗效果和安全性的老年(≥80岁)与原发性三叉神经痛(ITN)。

 2。材料和方法 2.1。主题

符合条件的专利是招募2008年8月至2014年2月从神经学诊所和苏州大学第二附属医院的住院部,经医院伦理委员会批准。入选标准如下:(i)诊断的经典药浸蚊帐,规定在当前版本的国际分类头痛疾患(ICHD-II);(2)完全没有接触过BTX-A治疗;和(3)接受医疗和外科干预的失败。任何条件可能加剧的风险,病人接触BTX-A(例如,重症肌无力,运动神经元病)或缺乏相关的医学信息的理由排斥。

 2.2。一般信息和分组

研究选择两组三叉神经痛患者,由一个病人≥80岁了 n = 14 和另一个< 60岁的患者 n = 29日 。在基线(治疗前),中间由视觉模拟疼痛评分量表(血管)在老年和年轻患者组分别为8.5和8.0,分别显示无显著差异 Z = − 1.411 , p = 0.158 。老年患者组(男,4;女,10),每个病人患有高血压、糖尿病和心脏衰竭,两个显示肝妥协。年龄范围是80 - 90年(平均82.6±2.9年)。年轻组的患者(男,10;女,19岁),一个患有高血压。包括34岁到59岁(平均49.5±6.3年)。两组的性别比例是相同的 p = 0.968 ,但同时共存的疾病的发病率在年长与年轻的年龄组明显更高 p = 0.005 (表 1)。

比较耐心的参数在老年(≥80岁)和年轻的(< 60岁)BTX-A治疗组。

临床指标 老组 n = 14 年轻的群体 n = 29日 p 价值
平均年龄(岁) 82.6±2.9 49.5±6.3 0.000
性别(男/女) 4/10 10/19 0.968
同时共存的疾病(有/没有) 6/8 1/28 0.005
治疗剂量(U) 91.3±25.6 71.8±33.1 0.061
D值的血管(媒体、治疗前后) 2。5 0 0.283
副作用(总数) 2一个 2b 0.825

一个全身不适;轻微的左眼上睑下垂和轻微的口腔偏差/流口水;b在一个温和的面瘫;在其他温和的面瘫;BTX-A:肉毒杆菌毒素A型;血管:视觉模拟尺度。

 2.3。治疗

BTX-A (100 U型肉毒梭状芽胞杆菌毒素复杂,5毫克明胶,25毫克右旋糖酐和25毫克蔗糖)是商业采购(兰州生物制品研究所、兰州、中国)和稀释为治疗25 U /毫升,图1 - 2毫升瓶的注入。政府指导下每个病人的感知疼痛和触发区域,提供BTX-A皮内和/或通过平滑肌瘤1毫升注射器。交付的总剂量不同,从30到200 U。

 2.4。措施

疼痛严重程度评估通过病人输入(面试或电话),使用视觉模拟量表(血管)。病人进行了检查基线和治疗1月后,记录相关的副作用。

 3所示。统计分析

所有分析假定intent-to-treat为基础,使用双面测试。如果数据服从正态分布,评估使用平均数±标准差。和群体间的比较进行评估通过 t以及,通过卡方检验比较发生率。如果没有,数据评估使用中间值,采用秩和检验。标准软件(SPSS v17.0;SPSS Inc . (IBM),芝加哥,美国)进行了统计计算,设置的意义 p < 0.05 。

 4所示。结果

BTX-A的剂量是45 - 150 U在年长组和年轻组的30 - 200 U。意味着BTX-A剂量为91.3±25.6 U和71.8±33.1 U在老一辈和年轻患者管理组,分别 t = 1.930 , p = 0.061 。平均血管评分在治疗后1个月大(4.5)和年轻的(4)患者明显低于相应的基线值;和D值的脉管分数由组之间没有显著性差异(老,2.5;年轻,0; Z = − 1.073 , p = 0.283 ),反映出类似组治疗结果。短暂的轻微副作用开发的两个老年患者(全身不适,轻微的左眼上睑下垂,和轻微的口腔偏差/流口水)和两个年轻的病人(轻度面瘫有另一和温和的面瘫)。因此,副作用的发生率在这些组之间没有显著性差异 p = 0.825 在3周内,所有事件解决自发(表 1和 2)。

脉管分数的比较老(≥80岁)和年轻(< 60岁)BTX-A治疗组。

血管评分治疗前(中位数) 血管治疗后评分(中位数) Z p 1 价值
老组 n = 14 8.5 4所示。5 −2.680 0.007
年轻的群体 n = 29日 8.0 5.0 −3.360 0.001
Z −1.411 −0.040 - - - - - - - - - - - -
p 2 价值 0.158 0.968 - - - - - - - - - - - -

p 1 之间的脉管分数:比较治疗前和治疗后; p 2 :比较年长组和年轻组之间的脉管分数。

 5。讨论

TN进一步分为特发性(ITN)或二级类型。ITN发生在神经功能的缺失或有机病变迹象,而二级TN是由于肿瘤、多发性硬化症、小梗塞,或者引起血管瘤在脑桥髓质。在本研究的患者招募,二级TN是排除在外,由于缺乏临床症状,物证,成像异常。

尽管TN的机制尚不清楚,主要有三个假设的发展( 13, 14):(1)三叉神经压缩,(2)刺激性的病变影响丘脑皮质脊髓的三叉神经核,和(3)三叉神经的短路。对TN许多可用的治疗方法包括医疗代理人,神经,手术干预,立体定向放射治疗。抗癫痫药物,特别是卡马西平,仍然是一线治疗,长期抗癫痫药物治疗通常是必需的。然而,风险的副作用,如恶心、眩晕、共济失调,肝功能不全,和增加白血球减少症,长期使用( 15]。微血管减压是世界范围内最广泛采用手术治疗,但复发率是20 - 30%,和潜在的并发症可能开发期间和手术后( 16]。根据现有的证据,似乎公平的主张更安全,更好的容忍,更有效的治疗。

BTX-A是其中一个最有效的神经毒素,无论是天然或合成。它阻碍轴突释放乙酰胆碱(Ach),从而阻断神经肌肉传递和生产肌肉放松。常见的临床用途包括睑痉挛,半面痉挛,肌张力障碍,和化妆品缺陷 17]。BTX-A也容易阻断胆碱能突触在唾液和汗腺,因此有助于抑制腺体多动症。2002年,Micheli等人是第一个确定BTX-A TN救济作为代理( 4]。后续的研究也表明BTX-A治疗疼痛的好处(包括TN) ( 18]。BTX-A TN的治疗提供了一个有效手段,越来越引起了人们的注意,而不是面对药物及手术治疗的副作用。

BTX-A行动的确切机制缓解疼痛并不是定义良好的,但是这可能是多因素疾病。当直接注入肌肉萎缩,BTX-A绑定到突触前神经终端和内化,防止胞外分泌的神经递质乙酰胆碱(Ach)在神经肌肉接头。BTX-A也可能发挥外围神经与血管的活动通过抑制释放各种神经递质,如P物质、神经激肽,降钙素基因相关肽(CGRP怎样),和肠内多肽 18]。这些发射器作用于血管和谷氨酸,缓解疼痛通过抑制神经源性炎症和降低传入神经冲动( 19, 20.]。更重要的是,BTX-A施加一个antinociceptive函数,直接调节中枢敏化通过抑制过度表达TRPA1, TRPV1, TRPV2脊髓三叉神经核( 21, 22]。最后,BTX-A或其代谢物可能降低交感神经传输控制抑制Renshaw细胞内抑制性中间神经元,作用于脊髓间接减轻疼痛( 23]。刚刚的一项新研究显示,的antinociceptive影响BTX-A赋予通过抑制Nav1.7 upregulation在三叉神经节 24]。因此,这种影响并不局限于神经肌肉接点作为中枢神经结构(即。三叉神经节,三叉神经脊核、脊髓)。这还需要进一步的研究来探索的途径BTX-A减轻TN的痛苦。

最近发表的荟萃分析得出结论,BTX-A可能是一个有效且安全的治疗方案对TN患者来说,收益率平均每天发作减少29.8% ( 11]。在我们的初步研究,发现疼痛局部注射后1个月达到峰值BTX-A [ 10]。因此,本研究建立了一个月的监控时间间隔。在这项研究中,血管的分数在原发性三叉神经痛患者再次进行BTX-A注射后1个月。研究发现血管评分比治疗前两组明显降低,这表明BTX-A是有效的年轻和老年人。与此同时,血管的D值分数两组之间没有显著差异,表明两组相似的疗效。

除了大量的注入BTX-A,路线的注入,注入频率,和注射部位有不同的研究。只要25 U BTX-A管理根据Zhang et al。 7),与之相比,最大的100 U谢哈塔等。 9]。一般来说,BTX-A交付通过皮下或皮内路线( 11]。在老年患者,心脏病和呼吸功能受损往往共存,但需要减少剂量BTX的老年患者或其脆弱性对其副作用尚未解决。注射部位选择在本研究中被认为痛苦和触发区。注射剂量决定根据疼痛的范围,并采用多点注射方法。在这项研究中,注入的卷BTX-A范围在30至200 U,通过皮内和/或粘膜下路线。BTX-A是45 - 150 U的用量在年长组和年轻组的30 - 200 U。虽然年长组的平均BTX-A剂量高于年轻组,在BTX-A剂量物化没有明显的群体间的差异,相应的副作用发生率没有显著差异。两组疼痛相当改善,提示小剂量和大剂量有明显的疗效。这一发现是一致的结论Zhang et al。 7),这表明BTX-A注入在TN是安全的和有效的,(25 U)和低剂量和高剂量(75 U)在短期疗效相似。

在安全方面,这两个报告的副作用BTX-A注射面部不对称,注射部位水肿/血肿,这两个证明可容忍的和暂时的( 11]。总的来说,出现面部不对称和水肿/ BTX-A注入后血肿范围从2到5%,1 - 2%,分别。面部不对称通常需要5 - 7周时间分辨率,而水肿/血肿持续5 - 6天。利率同时共存的疾病,在这项研究中,如高血压、糖尿病、肾功能不全,心脏衰竭,均明显高于老年患者组相比之下,但是作为年轻的群体,只有两个病人短暂的轻微副作用(即发展。、全身不适、轻度上睑下垂和口语偏差/流口水)。所有在3周内解决,没有严重的不良反应。因此,在极老年患者患有各种疾病剂量减少似乎毫无根据的。当然,这似乎也BTX-A剂量的高龄患者副作用100 U和150 U和年轻患者30和75 U。似乎更年长组剂量,副作用的可能性就越大。因此,它建议应该更仔细地遵循病人是否有副作用的治疗后使用大剂量的BTX-A老年病人。

BTX-A总体而言,是一种有效和安全的治疗药浸蚊帐在高龄患者(≥80岁),在更年轻的剂量类似同行(< 60岁)。然而,这项研究仅限于14大主题,没有安慰剂组为参照,呼吁更广泛的随机对照试验。

 缩写 BTX-A:

A型肉毒毒素

 ITN:

原发性三叉神经痛

 血管:

视觉模拟评分

 TN:

三叉神经痛

 哦:

乙酰胆碱

 CGRP怎样:

降钙素基因相关肽

 TRP:

瞬时受体电位

 导航:

电压门钠通道。

 伦理批准

本研究经伦理委员会批准的第二附属医院国家药物临床试验机构的东吴大学。研究项目数量:LK2008022。

 同意

所有受试者同意参与这项研究。

 信息披露

作者独自负责的内容和起草。

 的利益冲突

作者报告没有利益冲突。

 作者的贡献

经刘和徐盈盈的贡献同样这项工作。

 确认

这项工作由国家自然科学基金资助(没有。81671270),青年科技项目的苏州市卫生局(KJXW2014012),东吴大学第二附属医院优势临床学科组项目资金(XKQ2015002)的年轻工人的预研基础东吴大学第二附属医院(SDFEYQN1715),这也在一定程度上支持的苏州神经系统疾病的临床研究中心(SZZX201503)和中国江苏省自然科学基金(BK2011294)。

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