文摘

背景。腹腔内的雾化ropivacaine腹腔镜手术后减少术后疼痛和吗啡的消耗。这个多中心双盲随机对照试验的目的是评估不同剂量的疗效和剂量相关的吸收ropivacaine当喷雾在腹腔腹腔镜胆囊切除术。方法。病人被随机分配接受50、100或150毫克的ropivacaine 1%腹膜通过喷雾器雾化。吗啡消费、腹部疼痛强度、伤口和肩膀,无助的移动时间,放电时间、不良反应收集在第一次手术后48小时。ropivacaine药物动力学的评估使用高效液相色谱法。结果。雾化ropivacaine起到了同样的效果的50毫克100或150毫克的术后吗啡消费,肩膀疼痛,术后恶心和呕吐,活动恢复,出院时间(> 0.05)。等离子体浓度没有达到有毒水平在任何病人,和观察组之间无显著差异()。结论。没有增强镇痛效果与高剂量的喷雾ropivacaine在腹腔镜胆囊切除术。管理时microvibration-based气溶胶加湿系统,ropivacaine的药物动力学常数和维护适当的为每个剂量安全性测试。

1。介绍

后腹腔镜术后疼痛仍然是一个主要问题,直接影响患者的生活质量以及增加医疗费用(1,2]。腹腔镜手术后疼痛通常归因于手术操作,包括腹腔内注入的二氧化碳,导致腹膜拉伸,横隔膜的愤怒,腹内的pH值的变化,以及保留手术后腹腔内的吹进气体(3]。这些操作也导致腹膜的刺激神经引起内脏和肩痛。先前的研究已经报道,多达80%的病人需要阿片类药物镇痛后腹腔镜手术(1,4,5),也可能会增加术后发病率和住院(2]。

腹腔内雾化的局部麻醉剂microvibration-based气溶胶加湿气体调节装置结合了止痛剂的好处(加湿)和局部麻醉滴剂,均匀分散的解决方案允许整个腹膜(6]。这种方法有很大的功效在术后疼痛的控制7- - - - - -12)和减少术后吗啡消费相比安慰剂和腹膜滴剂在不同临床场景12- - - - - -14]。然而,在所有这些研究有患者经历痛苦和需要大量的阿片类药物残留。此外,没有正式的最小有效剂量分析局部麻醉。

药代动力学研究动物模型表明,腹腔内冷ropivacaine雾化是一个安全的技术,和药物的动力学相似滴剂的方法(7,15]。人类研究已经证实良好的喷雾ropivacaine的药代学和药效学。峰值浓度达到10至30分钟结束后雾化ropivacaine交付和局部麻醉剂的血浆浓度保持在安全水平即使雾化ropivacaine 3毫克/公斤(16]。然而,高剂量的ropivacaine(即的交付。,3 mg/kg) may be unnecessary or even impractical due to the long nebulization time with the actual commercially available systems. Moreover, it is possible that lower effective doses could have less and different kinetics due to the postnebulization loses during normal (less controlled) surgical procedures [17]。

的目的多中心、双盲、随机对照的三期临床试验是评估如果增加剂量的喷雾ropivacaine与增加其通过减少吗啡镇痛功效表示腹腔镜胆囊切除术后消费。作为第二个目的,我们评估的可能性存在剂量依赖的相关性系统性吸收ropivacaine,喷雾时腹腔在日常临床条件。

2。方法

伦理委员会批准后由两家医院参与这项研究(圣杰勒德医院,蒙扎和IRCCS亲自到s Matteo帕维亚,意大利),这个试验已经登记在clinicaltrials.gov (NCT0114302506/09/2010)。这项研究的目的是根据配偶指南(https://www.consort-statement.org)。

2.1。病人

所有患者在这项研究提供书面知情同意。符合条件的患者18到75岁之间的成年人,有一个美国麻醉医师学会》的物理状态得分,并定于选择性腹腔镜胆囊切除术。患者被排除在外,如果他们有一个临床诊断急性胰腺炎,急性术前疼痛除了胆绞痛,慢性疼痛治疗,或抗癫痫治疗,酒精或药物成瘾,严重的肝或肾功能损害,过敏研究药物,或认知障碍或沟通问题或怀孕或哺乳期。

作为本试验的目的是评估的影响腹腔ropivacaine雾化,转换为一个开放的技术被认为是一种协议辍学。辍学患者排除在但收到同样的镇痛疗效分析协议和安全分析评估直到出院。

2.2。随机化程序

患者被随机分配一个计算机生成的随机序列分成三组:腹膜雾化5毫升(50毫克组),10毫升(100毫克组),或者15毫升(150毫克组)ropivacaine 1%。研究中心的协调员收到一个包包含顺序编号,不透明,钉信封密封,在研究小组会议。麻醉护士收到密封信封包含分配数量和说明解决方案准备从一个研究助理在患者进入手术室。相应的信封打开后才登记的参与者完成了识别清单。研究助理参与数据收集和麻醉师和外科医生的情况下(没有参与这项研究)没有意识到研究小组任务。致盲后才被披露的统计分析。在紧急情况下或可能与研究药物相关,护士或协调的研究助理中心授权披露的内容注射器麻醉师和临床医生。数据收集以及所涉及的研究助理护士和医生有直接接触病人并不知道学习小组的任务。

2.3。麻醉过程

一个标准的麻醉技术被用于所有的病人。患者premedicated安定5 - 7毫克,术前30分钟。全身麻醉诱导与异丙酚2 - 3毫克公斤⁻¹IV和气管插管是促进cisatracurium 0.15毫克公斤⁻¹四、麻醉维持了七氟醚1.5 - -2.5% end-tidal浓度滴定维护状态熵值45到60(熵传感器™,M-ENTROPYTM模块,通用电气医疗集团,赫尔辛基芬兰),芬太尼丸1 - 2微克公斤⁻¹滴定维持无创性平均动脉血压和心率±20%的基值,和cisatracurium 0.03毫克公斤⁻¹滴定保持训练四个计数(TOF) 1 - 2,以及根据临床需要。通风控制维持end-tidal有限公司₂35 - 40毫米汞柱。气管插管后,orogastric管和食管的温度探头放置。手术室温度设置为20°C,和患者使用强制热风保暖设备和加热静脉的解决方案。手术结束时,残留肌肉瘫痪和新斯的明0.05毫克公斤逆转⁻¹和阿托品0.02毫克公斤⁻¹,气管拔管是执行一次临床症状观察和TOF比率为0.9。

手术与4-access技巧;通过nonheated气腹,nonhumidified有限公司₂。雾化进行了从一开始的气腹通过主套管针使用Aeroneb Pro®喷雾器,而其他港口被插入到可用的剂量。雾化单元被吹入器和吹气油管之间的串联。

所有患者接受地塞米松4毫克静脉麻醉诱导后的联合4毫克IV的手术术后恶心和呕吐预防。丸的扑热息痛15毫克/公斤(最多1 g)一起在手术伤口管理渗透了3毫升ropivacaine 0.5%完成后手术。

2.4。镇痛协议

到达postanesthesia护理单元(PACU)吗啡3毫克丸是为了获得一个数值管理评级(NRS)不到3分规模清廉,其中0代表“没有痛苦”,10代表“糟糕的痛苦。”在外科病房镇痛提供第四扑热息痛每6小时(1 g)和病人自控镇痛(PCA)和吗啡(1毫克丸,5分钟锁定,4小时的最大剂量为20毫克)在48小时内。这让我们更准确地衡量吗啡消费。联合4毫克每12小时服用PONV的预防。患者被鼓励尽快走动。的基础上我们常规做法,所有病人留在医院48 - 72小时。

这项研究的主要终点是吗啡的总消费(PACU和ward)在第一次手术后48小时。我们也评估患者的比例需要吗啡在第一次手术后24小时和48小时。

收集的数据包括病人年龄、性别、体重、身高,术中使用阿片类药物,手术,期间postnebulization ropivacaine体积(残余体积雾化单元+硅的体积连接管),局部麻醉毒性的迹象(如术中心律失常,不明原因的低血压,爆发抑制熵监控,和不明原因的延迟觉醒),在PACU病人温度和持续时间的PACU留下来。患者评估在PACU和4、6,24,雾化后48小时。在每个控件,我们注册疼痛强度静态疼痛疼痛(静止)和动态(深呼吸、咳嗽或运动),使用NRS,将军之间的歧视,肩部疼痛,伤口,腹部。吗啡消费,无助的移动,根据排放标准修改常放电评分系统(垫),和可能的不利影响如颤抖,恶心或呕吐也收集。

2.5。药代动力学评价

分析ropivacaine药物动力学结构是一剂研究。Ropivacaine血浆浓度测定在静脉血样采集过程和20,40岁,60岁,90,240,360分钟后雾化的结束。每个样本(10毫升)被收集成管包含EDTA和立即在3000转离心10分钟。每个等离子然后将样品转移到2聚丙烯管和密封,储存在−20°C到分析。所有的分析进行的临床药物动力学实验室IRCCS基金会亲自到圣马特奥,帕维亚。

以下参数进行评估:全面和自由ropivacaine等离子体浓度,估算的峰值浓度(),峰值浓度(),吸收速率常数(),吸收半衰期(abs),消除半衰期()和消除速率常数(),曲线下的面积的药物剂量6 h后(时间)。总浓度和自由ropivacaine评估了使用高效液相色谱法验证精度、准确性、线性、特异性和恢复。

2.6。统计分析

这项研究由一个连续响应变量(吗啡消费)。在一项研究18),在患者术前气化的反应是正态分布平均吗啡消费48小时手术后12毫克±15毫克。基于学生的两个示例以及,如果一个真正的区别在实验和控制意味着吗啡消费6毫克,因此至少需要50每组实验对象拒绝零假设,吗啡消费48小时手术后的病人接受雾化ropivacaine 50, 100,和150毫克是平等的,0.9和第一类误差= 0.05(双向)(PS权力和样本量计算©3.0版本,2009年1月)。每组55例患者参加,以便协议违反。

连续变量(年龄、手术持续时间、腹腔压力气腹期间,有限公司₂体积,雾化时间、残余体积、有效雾化体积,nonadministered体积的百分比,身体温度变化,PACU永久持续时间、消费,吗啡术后一般疼痛,疼痛局部强度腹部伤口和肩膀,独立的步行时间,出院时)提出了均值和标准差和方差分析进行了分析。

离散变量(性别、排水存在,使用吗啡,独立的步行时间,m-PADDS分数≥9,出现不良事件,或其他并发症)被报告为百分比和卡方或Fisher精确检验分析。统计分析与Epi Info 2007 (Epi Info、疾控中心、亚特兰大,美国)。

药代动力学数据分析组意味着与标准差。我们计算的均值雾化时间,平均和药物损失百分比,为每个组,患者的数量达到这个值,最大浓度分层组。方差分析是用来检查麻醉的药代动力学参数的差异。一个值< 0.05,对于所有的测试被认为是显著的。使用梯形积分法计算了从0到6小时。药代动力学计算进行使用Kinetica 4.0软件(INNAPHASE公司,费城,宾夕法尼亚州,美国)。

3所示。结果

一百七十六名患者在术前评估。11名患者没有接受干预由于后勤方面的困难,在手术过程中(主要是缺乏雾化单元)。六名病人被排除在功效分析,一个50毫克组,三个100毫克组,两个150毫克组。其中有五个是转化为开放的技术;一个披露之前滥用药物干预后的历史。一百五十九名患者完成了研究和疗效分析。药代动力学研究包括36例(从每组12例)的165名患者招募的主要研究。

没有临床或统计差异组年龄、性别、手术持续时间、腹腔压力气腹期间,有限公司₂体积,温度变化,需要腹部排水,PACU呆(表的长度1)。

雾化时间以及雾化后的残余体积显著不同组。的实际剂量ropivacaine喷雾在腹膜腔毫克为50毫克组(86%),毫克100毫克组(93%),和毫克150毫克组(76%),分别为(表2)。

3.1。这项研究的主要终点:吗啡消费

我们并没有发现显著差异之间的吗啡总消费量组(表3)。大多数在PACU病人需要吗啡(79%)和在手术后第一天(81%),而只有一半的患者(44%)在手术后第二天使用吗啡。有趣的是,17%的病人不需要吗啡PACU放电后进一步管理。

3.2。二次结果的措施

我们并没有发现显著差异群体之间在任何评估术后疼痛强度时间或地点(即。、腹壁伤口,和肩膀)(图1)。平均在腹部的伤口和疼痛强度相似,高于肩膀疼痛。

住院时间没有显著差异,在准备放电(m-PADDS评分≥9),或恶心或呕吐的发生率3组(表4)。有一个强烈的ropivacaine剂量之间的关系和手术后瑟瑟发抖的发病率。一个病人从50毫克组(2%),4名患者从100毫克组(8%),和11个患者从150毫克组(21%)在PACU颤抖()。

3.3。药物动力学评估

我们无法检测ropivacaine七个病人的血浆(1病人50毫克组,4 100毫克组的病人,和150毫克组中2例)。意味着ropivacaine在三组的血浆浓度没有显著不同,而他们是永远不会达到有毒值(表5)。血浆浓度峰值检测20至40分钟结束后雾化,紧随其后的是一个高原在60 - 90分钟,在所有的团体。在5例,峰值时间检测到240甚至360分钟结束后雾化。没有毒性的临床症状或不良事件观察。

4所示。讨论

在这个多中心、双盲、随机、控制,三期临床试验,我们比较镇痛效果和药物动力学50毫克的腹腔内雾化,100毫克和150毫克的ropivacaine使用Aeroneb Pro系统在接受腹腔镜胆囊切除术的患者。增加ropivacaine从50毫克的剂量150毫克没有手术后减少吗啡的使用。ropivacaine和药物动力学概要文件是独立的吸收的剂量和血浆浓度在所有情况下都保持在安全范围内。ropivacaine的剂量的增加与减少无关的疼痛强度,PONV发生率,或准备出院,但手术后与颤抖的发病率有关。

4.1。吗啡消费

腹膜雾化ropivacaine与减少吗啡的消费相比安慰剂和腹膜滴剂在不同临床场景12- - - - - -14]。我们的数据表明缺乏吗啡的剂量依赖性降低手术后的需求。本研究吗啡的总消费是符合先前的研究的发现ropivacaine雾化预防腹腔镜胆囊切除术后疼痛。Bucciero等人报道,病人接受60毫克的喷雾ropivacaine消耗毫克的吗啡手术后的头两天(19]。系列的Ingelmo et al .,平均消费在收到30毫克ropivacaine吗啡毫克(12,18]。在我们的研究中,只有不到一半的病人需要吗啡在第二天,和相当一部分患者出院后不需要吗啡PACU的。总的来说,这些结果表明增加剂量的无用ropivacaine减少意味着吗啡腹腔镜胆囊切除术后消费。

4.2。手术后疼痛

我们没有发现差异组手术后疼痛强度。雾化ropivacaine与统计和临床显著减少腹腔镜手术后的疼痛强度相比,雾化后的盐水腹腔镜手术(12- - - - - -14]。

术后疼痛腹腔镜胆囊切除术后躯体和内脏。躯体疼痛通常是局部的手术伤口。发自内心的痛苦是不歧视,涉及到整个腹部或称为肩膀由于膈腹膜的刺激。在先前的研究中,雾化ropivacaine能够防止肩痛明显(16,18,19]。

病人在我们的研究中得到了大量的有限公司₂在手术过程中。腹腔镜手术后疼痛就会影响温度,湿度,吹进的体积(3]。几个设备基于加热或半透膜有蒸发加湿,吹进气道气体变暖。然而这些设备无法有效提供局部麻醉包括ropivacaine在体外和临床试验(20.,21]。这些结果可以解释与蒸发的物理原理使只有蒸发的溶剂(例如水),而不是溶质(例如,局部麻醉)。因此,尽管这些设备是有效的在加湿,它们不适合提供局部麻醉。相反,Aeroneb设备允许同时加湿(22]。

4.3。雾化方法和剂量

ropivacaine的剂量越高,越高残留雾化单元局部麻醉和内吹入管,导致阻碍部分药物进入其网站的行动和更大的浪费ropivacaine [13,17,22]。雾化的更高的剂量ropivacaine需要更多时间由于修复雾化系统的雾化率。气化所需的50毫克的ropivacaine不到15分钟,不影响手术时间,建议由我们和以前的结果12,18,19]。

我们使用ropivacaine 1%的研究,因为它是最集中在意大利制定临床实践中可用。局部麻醉浓度越高,雾化时间越低,因此小的“雾”腹腔。我们决定使用50毫克作为本研究的最小剂量,因为它是一个中间量的剂量用于我们的先前的研究12- - - - - -14]。这个初始剂量,证明是有效的,允许剂量的两倍到我们认为有用的在临床实践中。

我们的数据表明,增加ropivacaine超过50毫克的剂量是无用的,因为它只会增加雾化和局部麻醉剂的preperitoneal失去没有成比例增加的有利影响。

4.4。药物动力学评价

我们没有发现显著差异,三国,AUC,服用剂量。血浆浓度保持一致在健康志愿者中描述的意思是有毒的血浆浓度(4.3 mg / L,范围3.4 - -5.3 mg / L) (23]。我们的数据类似于以前的动物和人类研究[16,17]。

高峰时间达到20至40分钟结束后管理,除了我们测量5例第二个峰值在240或360分钟。这么晚的峰值浓度可以解释在不同的局部麻醉吸收在现实生活手术条件。的吸收ropivacaine可能取决于手术解剖后腹膜药物渗透性增加,减少腹腔内压力后有限公司₂desufflation与减少腹膜血管压缩、滴剂药物量浓缩到连接器,延迟吸收ropivacaine收集腹腔,等等。

当吸收过程不是一个限制因素,半衰期是一个混合参数控制的等离子体间隙和分布体积。如果这个过程是有限的,消除半衰期反映的主要是吸收的速度和程度,而不是消除过程(触发器动力学)24]。随着药物半衰期是不到5个小时,我们可以假定药物快速冲刷,消除积累的风险,与其他药物,或持久的抑制细胞色素。

不知何故意想不到的是不要找ropivacaine吸收的差异增加了三倍喷雾的局部麻醉。这可能是由于preperitoneal和postperitoneal损失。preperitoneal损失,局部麻醉从未到达腹腔,因为它不是喷雾或仍滞留在连接管的。自腹腔手术期间并不是一个封闭系统,局部麻醉可能从腹部外科手术期间跑出来。例如,当外科医生将套管针,有大量的雾化局部麻醉的腹部流出不会被吸收。

我们不能检测ropivacaine等离子体的七个病人,血浆浓度的ropivacaine低于量化的极限(定量限= 0.1微克/毫升)。由于缺乏统计上的显著差异有关这项研究的主要终点患者中血浆浓度测定和那些在他们下面的量化的限制,我们认为当地行动大于系统的,如果存在,是最小的。

通过仔细分析和临床药物动力学数据,我们的研究结果表明,缺乏临床镇痛效果的差异,以及意想不到的吸收ropivacaine,只是当前的雾化方法的一部分(固定金额每分钟)的影响(最有可能的敏感在腹膜表面纤维)和吸收。组间相似的吸收是一个进一步证明如何增加剂量只会增加局部麻醉的损失和不变的交付。

4.5。的不利影响

我们没有发现重大临床明显的副作用中或手术后。患者接受高剂量的ropivacaine(即。,150 mg group) presented a significant incidence of shivering in the PACU. Shivering is a common finding during spinal and epidural anesthesia due to vascular dilatation caused by the sympathetic blockade, inducing heat distribution from central to peripheral body areas. We suggest that nebulization realizes a similar mechanism, based on a dose-dependent vascular dilatation [13]。

4.6。限制

本研究可能的限制是缺乏对照组。没有一个对照组的决定是基于以前的研究在临床条件相似,举行了证明ropivacaine雾化可以减轻疼痛和吗啡消费与安慰剂相比12,18]。

接受腹腔镜胆囊切除术的患者仍在医院两天由于制度政策的时候招募阶段。因此,我们无法评估的潜在好处不同剂量的实际放电时间。然而,根据修改后的常放电评分系统,40%的患者准备出院手术后6小时和24小时后的80%。

从理论上讲,一个全面的药代动力学研究应该包括静脉ropivacaine管理局。这一点涉及到重要的伦理问题,阻碍模型在临床的应用场景。此外,这不是一个纯粹的药代动力学研究,但是伴随ropivacaine暴露评估的临床研究。目的不是ropivacaine动力学的详细描述,但在高剂量测试是否雾化ropivacaine导致病人受到有毒浓度和/或临床毒性。因此我们没有试图制定一个第四PK建模与管理,但分析的系统性暴露和量化的影响局部麻醉疼痛和毒性再摄取。

4.7。优势和未来的发展方向

我们能够证明缺乏剂量依赖性效应和更高剂量的ropivacaine的徒劳,连同喷雾ropivacaine腹腔镜胆囊切除术后的安全性。我们还可以描述的影响ropivacaine雾化在腹腔镜胆囊切除术后疼痛的不同组件。

面向未来的技术发展应该生产设备,使雾化快接近脐港口,理想情况下没有明显的雾在手术中。

5。结论

更高的剂量喷雾ropivacaine减少吗啡不相关消费或腹腔镜胆囊切除术后疼痛的强度。ropivacaine此外,剂量越高,更高的雾化,枯萎preperitoneal局部麻醉剂的损失,更大的手术后瑟瑟发抖的发病率。腹腔内的雾化ropivacaine与肩痛的更好的控制,比腹部或伤口疼痛。利润率ropivacaine的血浆浓度仍在安全期间和之后雾化Aeroneb Pro系统。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项研究是由内部支持部门创建的麻醉和重症监护,Ospedale圣杰勒德迪蒙扎,米兰Bicocca大学、意大利;疼痛治疗服务,IRCCS基金会亲自到圣马特奥,帕维亚,意大利;临床药物动力学实验室IRCCS基金会亲自到圣马特奥,意大利帕维亚。