外用高浓度天然辣椒素溶液治疗周围性神经痛的可行性:回顾性分析

摘要

背景。辣椒素是辣椒素类化合物之一，是一种有效的TRPV1激动剂。局部应用高浓度(高浓度，> . 1%)可诱导表皮游离神经末梢可逆消失，用于治疗周围神经病理性疼痛(PNP)。虽然低浓度辣椒素的益处仍有争议，但8%辣椒素贴片(Qutenza®，2010,Astellas，荷兰)已经显示了它的有效性。然而，这种补丁价格昂贵，而且天然的高浓度辣椒素溶液可能是纯辣椒素的廉价替代品。方法。在这项回顾性研究中，筛查了149名患者，132名诊断出神经性疼痛的诊断，最终分析中保留了八十四个（中位数：57.5年[IQR25-75：44.7-67.1]，男/女性：30/54）与PNP进行了用天然高浓度胶囊素溶液的局部应用治疗（应用总数：137）。适应症是后期PNP（85.7％）和非静电PNP（14.3％）（术后，HIV相关，POSTHERPORTERPORTOMET和NORICALATCLICALPNP）。目标。评价天然高浓度辣椒素溶液局部应用治疗PNP的可行性。结果。中位处理面积为250厘米²(iqr25 - 75: 144 - 531)。辣椒素的中位数为55.1 mg /片[IQR25-75: 28.7-76.5]，中位数为172.3 mg /片μ克/厘米²(iqr25 - 75: 127.6 - -255.2)。多数患者在治疗当天出现局部不良反应，如轻至中度灼痛、红斑等。13.6-19.4%的患者出现严重疼痛或红斑。在治疗后，62.5%的患者报告疼痛强度降低或疼痛表面变小，35%报告疼痛持续缓解至少4周。结论。应用天然高浓度辣椒素局部镇痛治疗PNP是可行的，可能是临床上缓解PNP的一种低成本替代方案。

1.介绍

外周神经病理疼痛（PNP）由疾病，损伤或体瘤系统的功能障碍产生[1］．其多种病因包括手术后神经病变、创伤后神经病变、疼痛性糖尿病多神经病变、带状疱疹后神经痛(PHN)和hiv相关神经病变(HIV-AN) [1］．欧洲的流行病学数据显示，7-10%的人口受具有神经性特征的疼痛影响[2］．现在这种病仍然很难治疗。3.而目前的全身治疗如三环抗抑郁药、血清素/去甲肾上腺素再摄取抑制剂、抗惊厥药或阿片类药物只能提供中等程度的疼痛缓解，同时会引起一些药物不良反应，如恶心、头晕和嗜睡[4］．辣椒素局部治疗被认为是治疗PNP的一种有趣的替代方法，因为它几乎没有显著的全身效果[5]，除局部应用灼痛、红斑外，不良反应少见[6］．

属辣椒包括通常被称为“胡椒”植物和“辣椒”辣椒的物种。第一次有记载的使用可以追溯到公元前3000年[7］．由于辣椒素的亲脂性化学物质是辣椒素（8-甲基 -N-vanillyl-6-壬酰胺）。在辣椒中发现的其他相关化合物包括二氢普息糖，同源磷藻蛋白，同源染料蛋白，Nordihydracsaicin和非酰胺[8］．由于胶囊纤维素的局部施用产生燃烧的感觉，因此已广泛用于化学诱导疼痛模型的动物研究中，辣椒在传统医学中，提取物也被用作外用止痛药。在一些国家，低浓度(<1%)的辣椒素乳膏可用于肌肉或风湿病的非处方药，但需要连续数月每天服用几次，因此对疗效和依从性产生了担忧[9］．

外用辣椒素的药物作用是基于其作为瞬态受体电位香草酸受体亚型1 (TRPV1)激动剂的作用，TRPV1是一种配体控制的非选择性阳离子通道，表达在伤害性纤维上[10］．trpv1是热敏受体，在37到45°C的温度下被激活。在游离神经末梢的水平上表达，它们的激活会引起灼痛感。trpv1也可以在基础温度下被激活，当它们被外源性配体(如辣椒素)结合时[11］．神经损伤导致损伤的c纤维中trpv1表达上调，导致热信号转导的病理放大，解释为疼痛[11］．单次使用高浓度辣椒素或重复使用低浓度辣椒素可通过一种尚不清楚的机制导致表达trpv1的游离神经末梢脱敏。这导致表皮游离神经末梢的暂时收缩或破坏。结果是治疗区域的伤害性输入减少，可能导致PNP疼痛的减轻[12，13］．然而，外用辣椒素也会导致短暂的局部红斑，这是由于在辣椒素诱发的神经源性炎症过程中神经肽的释放[14］．

自2009年以来，大多数欧洲国家都能买到高浓度的8%纯辣椒素贴片(Qutenza, Astellas)。欧盟批准该贴片用于非糖尿病成人PNP治疗，可单独使用或与其他医疗产品联合使用[15］．它已经在几种临床试验中研究过phn [16，17], HIV-AN [18，19]，在PNP一般预期分析中[6］．这些试验都显示，在一次应用后的8周时间内，疼痛评分显著降低了30-40%，尽管贴片的价格很高(超过300美元)目前限制了它们的临床使用。

这项回顾性分析使用了市售的天然高浓度辣椒素溶液，旨在确定使用这些溶液作为PNP的替代低成本局部治疗方案的可行性。

2.材料和方法

该研究是在Saint-Luc大学医院（Saint-Luc，Brussels，Belgium）的痛苦诊所进行了道德委员会（道德号码批准：2014 / 20MAI / 267，主席：Jean-Marie Maloteaux）。它在2013年1月至2014年12月开始，涉及84名患者。所有患者均采用天然高浓度胶囊蛋白溶液的应用。只考虑了患有明确PNP的患者（根据IASP标准，首先由Treede等人描述）。这些标准是合理的神经杀菌分布，适当的历史，改变的感觉标志以及病变或疾病的证据[20.］．我们包括17岁及以上的患者和糖尿病患者。排除患者(）如果发现他们没有患有PNP，以前使用了Qutenza补丁，医疗文件不完整，随访缺失。正如本研究的回顾性分析，所有患者都根据本研究而独立于其需求治疗。

使用了两种不同的天然高浓度辣椒素溶液(辣椒提取物，英国wiirmann)。由于制造商没有给出它们的确切含量，我们决定在该大学生药学研究小组(鲁汶药物研究所，LDRI，比利时布鲁塞尔)使用高效液相色谱(HPLC)与紫外检测器耦合的方法对它们进行分析。HPLC是按照欧洲药典(capsici oleoresina raffinata et normata)中描述的有效方法学进行的[21使用LaChrom Elite HPLC集成系统(默克日立，VWR，鲁汶，比利时)配备L-2450紫外检测器，L-2300烘箱，L-2130自动取样器，L-2130泵，带有EZChrom软件。采用安捷伦Zorbax®Eclipse XDB苯基250 mm × 4.6 mm柱(5μ对辣椒提取物的高效液相色谱分析表明，第一个溶液中辣椒素的含量为0.71%，第二个溶液中辣椒素的含量为2.01%。

患者用石膏纱布治疗，调整到先前绘制在皮肤上的疼痛区域。在将纱布敷在皮肤上之前，先将其浸透辣椒素溶液。10名患者使用第一种溶液治疗，53名患者使用第二种溶液治疗。每次施药的中位面积为250厘米²[IQR25-75: 144-531]每次应用溶液的中位数为100滴[IQR25-75: 50-155]，或2.8 mL [IQR25-75: 1.4-4.4]。要治疗的皮肤区域总是完整的和干燥的前，由麻醉师应用石膏。为了安全和疼痛管理，在治疗前放置静脉导管。患者在贴药前60分钟在靶皮肤上预先注射5%利多卡因凝胶，利多卡因浸润或曲马多100mg。涂抹后，膏药在目标皮肤上停留60分钟。使用弹性绷带来改善皮肤和石膏之间的粘连。取出后，用清洁凝胶清洗皮肤，用冷敷冷却。冷却的时间取决于患者的需要，如果有必要，建议患者在家继续使用几天。在冷敷不足的情况下，回家前用扑热氨酚1克、曲马多50毫克或静脉滴注吗啡缓解治疗相关不适。报告并跟踪任何不良事件，直到它们得到解决和解释。 After the initial visit, follow-up visits were offered to the patients for several weeks. A second capsaicinoid plaster was applied at the next visit to the hospital if the pain threshold had risen again after the initial relief, even if it was not as intense as the first. A majority of the study subjects had concomitant chronic medications. Some patients had painkillers which were classified based on the analgesic ladder which has three steps: paracetamol and nonsteroidal anti-inflammatory drugs belong to the first step, tramadol and tilidine-naloxone belong to the second, and morphine belongs to the third. Other patients had current systemic treatments like tricyclic antidepressants, serotonin/norepinephrine reuptake inhibitors, or anticonvulsants. Those chronic medications were kept and reevaluated throughout the follow-up.

治疗前采用0-10视觉模拟评分(VAS)评估疼痛水平。由一名麻醉师对是否存在神经病变症状进行临床评估(DN4问卷的法文版本)[22］．治疗后立即评估疼痛，​​以确定是否需要治疗相关的不适治疗。在后续访问期间估计申请的疼痛特征。我们询问患者是否随着时间的推移，它们在强度和/或表面积方面遇到了显着的疼痛，并询问了他们对阳性（较好的）或负（坏）的痛苦变化的一般印象。

为了评估治疗的潜力，我们分析了亚组患者在第一次高浓度辣椒素贴敷后疼痛变化的整体印象、较低疼痛强度和表面积方面的差异。比较的患者队列基于(i) DN4 (相对);(ii)疼痛来源(非术后PNP vs术后PNP;全膝关节置换术后PNP与其他PNP的比较;术后PNP与其他PNP);(iii)给药前(曲马多与其他药物前);(iv)使用后疼痛强度和红斑反应(无或轻微疼痛vs中或强烈疼痛);(v)给定辣椒素浓度(<200μ克/厘米²或≥200μ克/厘米²)．

生物学分析遵循统计分析规则。适当时，数据被描述为平均值±SD和中位数[IQR25-75]。以百分比表示的比例以95％置信区间（95％CI）表示。根据学生的定性分析了每位患者的预治疗疼痛评分的亚组差异t -测试(配对-test)用于独立样本比较。使用R语言(版本3.2.0)进行统计分析。统计显著性水平的阈值设为．

3.结果

149例患者被考虑纳入本研究。其中17例因不符合神经性疼痛的诊断标准而被排除。132名患者总共接受了291次天然高浓度辣椒素的应用。在这些患者中，84名患者的137份申请完成了评估文件，其中30名男性(35.7%)，54名女性(64.3%)。中位年龄为57.5岁[IQR25-75: 44.7-67.1]。VAS疼痛评分中位数基线为6 [IQR25-75: 5-7]。73例患者完成了DN4问卷，中位基线DN4评分为4 [IQR25-75: 3-6]。≥4分51例，<4分24例(其中4例评分为2分)。其中非手术PNP为14.3%，术后PNP为85.7%。52.4%的前一组患者接受了膝关节手术。表中进一步描述了人口1．

根据DN4评分，患者被要求描述他们的PNP和记录在文件上的结果。最常用的描述疼痛的词是灼烧(73.2%)、刺痛(73.2%)和发麻(62.5%)。临床检查显示91.0%的患者有触觉过敏、痛觉过敏或异位痛(见表)2)．大多数伴随的患者慢性PNP在高浓度的胶囊蛋白含量之前采取了几种伴随的药物，其中50.6％的患者具有第一步止痛药的患者，具有第二步止痛药的40.0％，具有第三步止痛药的11.8％，具有抗惊厥药25.9％和15.3％的抗抑郁药。只有5.9％的患者没有治疗慢性疼痛（表3.)．无非药物治疗疼痛的报道。考虑贴片上辣椒素溶液的用量，辣椒素浓度中值为172.3μ克/厘米²[IQR25-75: 127.6-255.2]，每片药膏中辣椒素含量为55.1毫克。在应用高浓度辣椒素前，85.4%的患者接受曲马多100mg ()，而8.3%的患者有另一种药物前用药，如外用利多卡因()及局部麻醉渗入()．6, 3% ()均未接受任何预用药。应用后即刻评估显示，132例患者中多数出现局部不良反应，83.3%患者报告轻度或中度灼痛(），70.8％具有轻度或中型红斑（)，只有13.6%的人有强烈的灼痛，19.4%的人有强烈的红斑(图1)．治疗相关的副作用需要冷敷，占69.8%。只有7.0%的患者需要额外的第二或第三步止痛药。

应用后几周的随访显示，132名患者中有62.5%对疼痛变化有积极的整体印象()．在这组中，75.0%的人报告他们的疼痛强度下降()， 86.1%的人报告疼痛面积减少()(图2)．在寻找之前描述的亚组之间的差异后，我们没有发现治疗效果的任何预测因素，特别是关于DN4的值，或治疗前存在大于或小于4的评分(对于所有的比较)。

4.讨论

这一分析证实了天然高浓度辣椒素在临床治疗PNP的可行性。作为一项回顾性研究，该分析由于缺乏对照组而受到限制，因此不能用于治疗效果的评估。

人群样本相对同质，85.7%的患者患有术后PNP。这种同质性是由于我们的大多数病人是由整形外科和心血管外科医生送来的。然而，即使所有患者都符合IASP关于确定神经性疼痛的标准，NeuPSIG小组最近的共识报告称，没有额外的调查，神经性疼痛的存在只能被视为“可能的”到“确定的”[23］．值得注意的是，看到“合适的病史”和“病变或疾病的存在”，我们认为存在神经性疼痛的先验概率很高。因此，我们使用DN4问卷作为额外的评估工具，发现有相当一部分患者的DN4小于4，这是值得怀疑的。但在大多数患者中，只有一项缺失，部分缺失DN4的患者得分可能更高。无论如何，我们没有发现与DN4标准相关的治疗效果有任何差异相对．

尽管我们的结果有一些明显的差异，但每次使用的辣椒素数量相对较高，因为浸渍膏药的溶液量很大(每次使用约2.8 mL)。我们认为，通过建立一个标准大小的膏药滴数(滴数/厘米)的标准化表格，可以很容易地降低这种可变性²)．相比于我们每一次应用中辣椒素的中位数55.1 mg [IQR25-75: 28.7-76.5]，高浓度的Qutenza的浓度为640μ克/厘米²每块膏药含有179毫克辣椒素[24， 0.075%的低浓度Zostrix®奶油每一份大约含有3毫克辣椒素[25，这使得我们的应用强度比高浓度的弱3.2倍，但至少比低浓度的强18.2倍4)．

高浓度辣椒素的应用一般耐受性良好，6.9%的患者需要治疗相关不适药物来缓解副作用，而临床试验中经常报道的15-44% [6，16- - - - - -19］．只有烧灼感和红斑被报道为副作用，这是很容易处理的。

虽然我们的研究目的不是评估高浓度胶囊蛋白的疗效，但结果没有足够的力量才能允许对临床疗效进行统计评估，但在本研究中观察到的全球变化印象的新出现趋势似乎与先前的RCT中发现的高浓度辣椒素中的比较相当[6，16- - - - - -19］．与商用的高浓度辣椒素贴片(Qutenza, Astellas)的一个重要区别是成本。事实上，即使从2009年起在欧洲可用，其成本也很高(超过300英镑))，在某些国家(如比利时)没有报销，其使用就不可行。我们没有进行成本效益分析。但使用现有替代品(天然提取物，只需几欧元)的可行性已被证明，值得进一步研究，特别是在潜在扩散之前促进质量控制。

5.结论

总之，这项回顾性研究表明，使用天然高浓度辣椒素应用局部治疗PNP是可行的，一般轻微至中度，且副作用持续时间短。这种低成本的替代方案可能为扩大PNP患者的局部治疗提供了新的机会。

相互竞争的利益

两位作者宣称没有相互竞争的利益。这项工作部分由比利时瓦隆大区(DG06方案)和比利时布鲁塞尔圣卢克诊所大学麻醉科资助。

作者的贡献

Fanny Bauchy, Andre Mouraux, Ronald Deumens, Marjolein Leerink, Antonio Ulpiano Trillig, Bernard le Polain de Waroux, Arnaud Steyaert, quentin - leclercq Joëlle, Patrice Forget参与了研究概念和设计;Fanny Bauchy, Antonio Ulpiano Trillig, Bernard le Polain de Waroux, Arnaud Steyaert, quentin - leclercq Joëlle和Patrice Forget参与了受试者和/或数据的获取;Fanny Bauchy和Patrice Forget分析了数据;所有的作者参与了数据的解释和手稿的编写，并批准了最终版本。

致谢

作者要感谢Richard Gowen在这个版本中对语法的帮助。

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