文摘
背景。恐惧的不良事件和副作用的发生通常被家庭和医生为阻塞性适当使用止痛药的孩子。我们检查证据比较三组口服药物的安全性配置文件,对乙酰氨基酚、非甾体类抗炎药和阿片类药物,管理(< 18岁)儿童急性疼痛非手术治疗在动态设置。方法。2015年7月进行全面搜索,包括审查的国家数据登记。两个评论家筛选文章包容、评估方法学质量,并提取数据。风险(发病率)联合使用随机效应模型。结果。44项研究包括;23日报道不良事件。基于现有的证据有限,对乙酰氨基酚、布洛芬和阿片类药物也有类似的恶心和呕吐。阿片类药物具有最大的中枢神经系统不良事件的风险。双重疗法与非阿片类/阿片类药物组合导致不良事件的风险低于阿片类药物。结论。布洛芬和对乙酰氨基酚类似报告的副反应明显不如阿片类药物不良事件。双重疗法与非阿片类/阿片类药物组合赋予独自在阿片类药物不良事件的保护作用。本研究强调在评估药物安全挑战,包括注册表数据,缺乏更详细的信息和不一致的试验报告。
1。介绍
疼痛是最常见的原因寻求医疗保健在西方世界(1- - - - - -3]。关键组织表达担忧我们的医疗服务无法提供适合儿童疼痛的镇痛(4- - - - - -8]。疼痛治疗不足可以产生重大的不利影响9- - - - - -12]。不过,害怕不良事件(AEs)通常被双方家庭和医生作为阻碍适当使用镇痛药物在童年13,14]。
AEs是影响的主要健康问题的孩子,他们的家庭和社会15- - - - - -17]。令人惊讶的是,在学生仍然是本次综合药品安全,尽管新兴证据表明AEs频繁,通常认为是原因终止规定治疗(15,16]。系统回顾AEs的儿科住院患者报告的总体发生率9% (18]。此外,30 - 50%的小儿镇痛用户将体验至少一个AE (13]。温和的AEs(即。,vomiting, sleepiness, and constipation) contribute to limitations in activity and function for children and negatively impact their caregivers’ productivity and time off work [14]。重要的是,AEs可能阻碍未来使用止痛剂,从而让孩子不必要的痛苦和其合成的负面后果。
北美儿童疼痛管理有很大的不同(14,19]。最近,医生不得不迅速转变自己的处方行为,部分担忧关于口服阿片类药物的安全性14,20.- - - - - -24]。儿童与FDA关于可待因使用黑框警告post-ENT手术(23)以及欧洲药品局和加拿大卫生部的咨询,以避免所有可待因使用在不到12岁的儿童24,25),临床医生减少了使用可待因口服阿片类药物,现在寻找一个合适的选择。北美医生最近的一项调查显示相当大的变化在实践中管理中心,国家,和专业26]。美国儿科学会的共识声明儿童疼痛的评估和管理建议对乙酰氨基酚、布洛芬,和阿片类药物的三大选择药物治疗儿童急性疼痛(4]。这些也是排名前三的最常用的急诊治疗儿童骨折疼痛(14,22,26- - - - - -28]。顺理成章地,临床医生(当然,病人和他们的家属)希望的药物最好的安全性。然而,正如委员会2014年的报告中提到的加拿大院校,可用文献发表不适当的合成提供这种治疗决策所需的数据(29日]。
这个系统综述比较三组口服药物的安全性配置文件,对乙酰氨基酚、非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)和阿片类药物管理急性痛苦非手术治疗儿童在动态设置。虽然已经有很多关于这些药物的疗效,到目前为止,还没有全面综合的安全,特别是他们比较安全。此外,由于新兴研究表明等效(或接近等价)和临床均势很多当前的疼痛管理选项(13,19,30.,31日),临床医生可能使实际决定受安全性。为了应对已知的挑战在安全文学术语(32),我们试图捕捉一系列的不良影响(例如,副作用,不利影响,不良事件和不良反应)。对于本手稿,我们使用术语“不良事件”来代表所有安全问题被这个变量命名法。
2。方法
我们跟着一个协议建立了一个先天(可以从作者)基于标准进行和报告系统评价(33- - - - - -35]。
2.1。搜索
研究图书馆员在Cochrane(从开始到2015年7月)搜索中心注册的对照试验(中央),MEDLINE(附录A)、EMBASE,国际制药摘要TOXNET,生命现象预览,PubMed和Web的科学。我们搜索有关会议资料和从美国疼痛学会抽象(2011 - 2015),加拿大社会疼痛(2011 - 2015),国际研讨会的儿科疼痛(2015),北美临床毒理学(2011 - 2015),国会和欧盟协会毒药中心和临床毒理学家(2011 - 2015)。我们也寻找clinicaltrials.gov新西兰和澳大利亚临床试验注册中心。我们检查了相关研究的参考列表和搜索网站的监管机构。我们联系了美国食品和药物管理局(FDA)和加拿大健康与药物相关的安全数据。所有包括研究我们搜索,看看他们是否已经被新的知识和有关研究使用Web谷歌学者。搜索不受语言限制或发布状态。
2.2。研究选择
由两个评论者独立筛选搜索结果。两个评论家然后评估所有可能相关的全文引用使用一个标准的形式与预定义的合格标准。有分歧的解决共识。
2.3。入选标准
我们包括任何设计涉及的主要研究儿童(< 18年)与急性疼痛(疼痛相关的受伤或疾病持续时间不到3个月)治疗的动态设置(如门诊,紧急)。动态设置被选为它代表最常见的位置表示儿童急性损伤和疾病需要短期止痛剂使用。包括止痛药对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药和阿片类药物。我们包括任何研究设计和出版类型。我们排除了研究手术引起的疼痛,我们觉得这些代表医药引起疼痛的病人,包括可能影响总体或局部麻醉。
2.4。数据提取
一位评论家提取数据使用一个结构化的形式;第二个审稿人验证数据的准确性和完整性。我们研究和病人特征提取;干预(类型、剂量、给药途径、时间和持续时间);护理(如急诊、门诊诊所,初级保健,和其他人);AEs;和资金来源。
我们提取AEs作为研究报告和分组分为九类:恶心、呕吐、其他胃肠道症状、头痛、嗜睡(包括困倦和疲劳),头晕,其他中枢神经系统症状,皮肤症状,肺部症状。对于每个AE,我们计算每个事件好像与一个独特的个体。
2.5。方法学质量的评估
麦克马斯特质量评估危害的程度,我们使用了一个验证工具覆盖危害数据是如何定义的问题,收集和报告。两个评论家独立评估质量和差异通过讨论解决。
2.6。数据合成
的描述研究中提供了表。我们报告的摘要治疗手臂(即AEs。,intervention) for an overall picture of which interventions had a high risk of specific AEs. This enabled us to include data from both comparative and noncomparative studies. For each AE, risks (incidence rates) were pooled using a random effects model to obtain a summary estimate and 95% confidence interval (CI). Analyses were conducted using Review Manager 5.2 (Cochrane Collaboration, 2012).
3所示。结果
44研究满足入选标准;然而,AEs(图21没有报告1)[36- - - - - -56]。因此,我们包括23个研究涉及2300名患者:17个随机对照试验,2非随机对照试验,1例报告横断面调查,1图检查和前瞻性群组(表11)[13,19,27,57- - - - - -76年]。研究报告发表在1991年和2014年之间(平均2007年)和美国进行(),加拿大(5)、法国(3),意大利(3)和德国(2),分别在芬兰,新西兰和英国。大多数研究没有报告的资金来源(),一个专门报道没有资金(68年),7个报道赠款资金(13,19,62年,64年,66年,69年,75年,76年),和两个报告从行业资金70年,75年]。
质量得分中值为8/14(四分位范围6 - 8)(附录B)。只有41%的预定义的危害虽然定义严重或严重的AEs。百分之六十九包括积极为AEs数据收集;48%涉及被动(六项研究都使用)。百分之七十八指定谁收集的AE数据,57%提供培训和/或背景的信息。指定的AE集合的时间和频率百分之四十三;只有9%的人使用一个标准的规模或清单危害托收。绝大多数(83%),指定报道伤害包含所有事件(不选择样本)。AEs的数量在每个指定的多数研究机构(90%)、退出或失访的数量每组(87%),数量为每个类型的AE (78%)。几个指定的类型分析进行危害数据(35%)。
数据2- - - - - -4现在所有疼痛药物和安慰剂的AEs的风险(附录C提供了详细的风险数据)。以下总结了AE的数据类型。
胃肠道(GI)(图2)。对乙酰氨基酚也有类似的GI AE概要文件为非甾体抗炎药。倾向于更大的“其他胃肠道AEs,阿片类药物包括便秘。胃肠道AEs可待因单一疗法显示累计超过所有其他止痛药。非甾体抗炎药和对乙酰氨基酚GI AEs率不到10%。阿片样物质/非阿片类组合有不同程度的GI AEs与他们联系在一起;值得注意的是,口服吗啡演示报告恶心的风险最高,其次是对乙酰氨基酚与可待因结合药物治疗。Placebo-related AEs的恶心和呕吐是等于或大于一些止痛药。
中枢神经系统(CNS)(图3)。阿片类药物单一治疗显示中枢神经系统AEs的风险最高,睡意/疲劳被指出在近三分之一的儿童接受羟考酮或口服吗啡和可待因的儿童的一半。中枢神经系统症状,嗜睡和头晕高出尤其是阿片类药物,相比非阿片类的选择。羟考酮和口服吗啡类似风险嗜睡和头晕。阿片样物质/非阿片类药物组合CNS AEs的风险较低。
皮肤和肺系统(图4)。阿片类药物皮肤症状的风险更大。只有可待因的机率要高出将近一倍的儿童经历皮肤表现相比,所有其他的药物。肺AEs是罕见的。没有孩子接收非甾体抗炎药有经验的支气管痉挛。
4所示。注册表数据
我们要求对乙酰氨基酚的数据来自美国食品和药物管理局(FDA)通过美国FDA不良事件报告系统。提供的报告是一个nonsearchable PDF与17806年由7523页报告的AEs对乙酰氨基酚为所有年龄(即。成人和儿童)。团队与FDA确认是不可能限制年龄或意图(即搜索结果。nonintentional原因)。因此,它是在这个手稿包括FDA的数据并不可行。
通过加拿大卫生部,我们收到的报告AEs儿童和青年从加拿大警惕不良反应的在线数据库。我们一共收到了625报告的所有三个类药物。对乙酰氨基酚,我们确定了232报告;39是基于我们的入选标准相关。中位数年龄为5年(射程7周18年)。最常见的AEs呕吐(),皮肤症状(),其他胃肠道症状(),和精神的影响()。剩下的AEs报道一个或两个病人。对于非甾体抗炎药,我们确定了209报告;69人有关。中位数是7岁(范围3个月到18岁)。最常见的AEs过敏型反应()、头痛(),呕吐(),恶心(),其他胃肠道症状()、皮肤(),和精神的影响()。阿片类药物,我们确定了184报告;21是相关的。中位数年龄为13年(18个月到18岁)。最常见的AEs其他胃肠道症状(),呕吐(),恶心()和皮肤()。
4人死亡被报道在加拿大卫生部数据(表中2)。例1是一个2岁服用吗啡(给药途径不清楚),并出现呼吸衰竭。例2是一个18岁的服用对乙酰氨基酚,独自一人,以及一个对乙酰氨基酚/可待因的组合。的给药途径是口服;没有提供定量信息。例3是一个4岁的服用对乙酰氨基酚/可待因组合(口服;没有定量信息)。病人被描述为拥有一个“医学上重要的条件”,但没有提供进一步的描述。呼吸窘迫和可待因合理使用。例4是三个,4公斤的孩子得到对乙酰氨基酚。 Reaction information included apnea, cyanosis, and respiratory depression, which are not typical AEs of acetaminophen. Drug levels were noted to be supratherapeutic but no further details were provided; a 4 kg weight likely suggests prematurity or chronic illness.
5。讨论
每年,超过50%的儿童使用至少一种药物(77年),对乙酰氨基酚和布洛芬是最常见的。有一个惊人的缺乏研究的药品安全儿童常见的止痛药。儿童对药物的反应往往是不同于成年人由于新陈代谢,个体发生,和其他与年龄相关的差异;这样,考试必须针对儿童安全数据。我们的研究是第一个合成当前可用的证据,为临床医生提供急需的安全信息治疗儿童急性疼痛动态设置。
我们研究的安全性配置文件常用的止痛药儿童门诊表明,(1)对乙酰氨基酚和布洛芬有相似的恶心和呕吐的风险,(2)阿片类药物具有最大的CNS AEs的风险,和(3)双重疗法与非阿片类/阿片类药物导致AEs的风险低于单独阿片类药物。
我们的研究结果,具体用于急性,痛苦的条件,符合先前的工作,研究了对乙酰氨基酚和布洛芬的上下文退热剂使用。大型随机对照试验(RCT)的布洛芬和对乙酰氨基酚在门诊实践证明为消化道出血住院的风险,肾功能衰竭,或过敏反应并不增加后短期使用布洛芬(78年]。显著的限制他们的研究资料的缺乏,那么严重的结果。第二大个随机对照试验的发热婴儿(< 2岁)接受对乙酰氨基酚或布洛芬表现出1.4%的风险严重的AEs(定义为入学对急性消化道出血,急性肾功能衰竭,过敏反应,雷氏症候群,哮喘、细支气管炎,和呕吐/胃炎)(79年]。2004系统回顾对乙酰氨基酚和布洛芬,组成3儿童疼痛研究和14热研究,得出的结论是,单一剂量的布洛芬和对乙酰氨基酚有类似的安全资料,评估“主要”时(例如,腹痛,呕吐,体温过低)和“小”(例如,恶心、呕吐、出汗、皮肤疹)AEs (80年]。我们的研究重要补充道全面的信息AEs的健康儿童伤害或疾病的痛苦。这一组医学不同于发热和受感染的儿童,因此,优点单独考虑。
确定适合儿童急性疼痛的止痛剂可以是一个复杂的决定,受到多个因素的影响包括病人年龄和基因组学,预期的程度和持续时间的疼痛,吞咽药片的能力,和现有的医疗问题。AE概要的了解可以帮助做一个以证据为基础的,个性化的选择,考虑孩子的个别情况。
我们已经确定,对乙酰氨基酚,传统上被认为是最广泛的研究,肠胃“良性”止痛药(如非甾体抗炎药或阿片类药物)相比,也有类似的胃肠道副作用如布洛芬,为儿童。因此,它将使临床使用止痛药,授予最临床镇痛效果,即使胃肠道副作用是关心特定的孩子。限制短期使用布洛芬由于关心GI AEs不支持当前的证据。值得注意的是placebo-related恶心和呕吐的副作用是等于或大于的各种疼痛的药物。这种现象也被很好的描述(81年),强调了测量的重要性和比较相对副作用的差异配置文件,而不是只绝对值。此外,在治疗疼痛的背景下,一个人必须谨慎AEs归结为使用的止痛药,疼痛,本身,似乎可以诱发作用的一些症状(例如,恶心、搅拌)。
羟考酮、口服吗啡和可待因单一疗法的风险是最大的中枢神经系统副作用,睡意/疲劳被指出在近三分之一的儿童接受羟考酮或口服吗啡和可待因的儿童的一半。中枢神经系统症状,嗜睡和头晕高出尤其是阿片类药物,相比非阿片类的选择。这个生理意义,阿片类药物的非甾体类抗炎药和对乙酰氨基酚缺乏有中枢神经系统有镇静作用的影响。孩子需要避免中枢神经系统症状(例如,一个学龄的孩子,白天)可能应该与布洛芬和对乙酰氨基酚治疗轻中度疼痛,AE地位很低,相比low-mid剂量阿片类药物,一个相对有效的止痛剂19,27,66年]。目前的证据表明,布洛芬可能优越许多临床镇痛效力条件包括骨折、扭伤、和术后疼痛13,19,76年,81年- - - - - -84年]。进一步,知道其胃肠道AE与对乙酰氨基酚、一个人可能会选择布洛芬等一线治疗对于大多数儿童急性疼痛,轻度至中度疼痛。当升级的痛苦需要口服阿片类药物的使用,双重治疗(非阿片类药物,如布洛芬和对乙酰氨基酚)似乎对许多“保护”孩子的负面AEs与阿片类药物相关,特别是中枢神经系统的影响。这可能是由于减少阿片类药物用量需要达到镇痛。还需要增加阿片类药物,而不是取代,这些非阿片类当所需moderate-severe疼痛、战略支持由世界卫生组织(85年]。
阿片类药物与皮肤症状的风险更大,这是合理的考虑到组胺释放现象,可能发生与使用(86年]。只有可待因的机率要高出将近一倍的儿童经历皮肤表现相比,所有其他的药物。然而,值得注意的是,所有阿片类mono的置信区间,联合疗法明显重叠,与可待因单一疗法的例外;只有可待因的机率要高出将近一倍的儿童经历皮肤表现。肺的副作用是罕见的。不包括研究接收一个非甾体抗炎药的儿童经验的支气管痉挛,布洛芬的风险建议在一些医学文献与热管理87年,88年]。
可待因单一治疗胃肠道副作用已经累计超过所有其他止痛药,这篇评论的一部分,包括其他阿片类药物。胃肠道AEs与可待因单一疗法是由儿童和不容忍可能导致过早终止治疗(13,89年和重大的短期和长期影响90年- - - - - -92年由于未经处理的疼痛。这些信息,加上近期的粮食与药物管理局警告(93年和其他建议24,25,94年),以避免可待因在12岁以下儿童使用,支持可待因的一般避免使用opioid-naive孩子,除了一个年长的孩子的特殊情况曾收到可待因和容忍。
本研究也导致了一些值得注意的观察关于国家与药物研究数据库的使用。我们联系了FDA不良事件报告系统,收到了一份报告,没有用于研究目的。我们联系了加拿大卫生部网上收集的数据通过加拿大警惕不良反应数据库,和报告都是现成的。当我们能够评估他们的相关性,是不可能得出结论关于因果关系。因此,结果应该谨慎的解释有一些限制:没有分母信息计算发病率;报告是自愿提交的消费者和nonphysician卫生专业人员和缺乏细节。我们建议联邦机构考虑修改的方式与AEs报告和记录。这将使研究人员和决策者理解和使用这些信息在一个更有意义的方式。具体来说,我们建议记录治疗临床医生的AEs的假设的解释原因,创建一个可搜索的数据库,和清晰的记录的剂量和频率使用的药物。
鉴于AEs的不一致,经常被动信息收集在过去的研究中,当务之急是未来止痛药的试验包括标准化的和普遍的AEs的收集方法,以创建一个日益增长的存储库的信息,可以在未来的日期后,甚至导致更健壮的安全方面的结论。
6。优势和局限性
据我们所知,这是第一个clinician-friendly,全面综合的AEs对儿童最常用的止痛药。这是一个重要的第一步解决缺乏时间为儿童药物安全数据。我们独特的风格呈现数据,基于AE而不是药物类型、临床提供一个更有意义的方式解释结果,作为临床医生通常方法决策对病人的“药物将提供最疼痛的症状最少的关心我的病人?”
这项研究有一些局限性。信息依赖于准确和明确的合成记录AEs的原始研究。许多研究没有包括旨在系统地收集不良事件的数据。因此,我们的结果反映的是什么但可能不是反映真实的时间包括药物的安全性。进一步,研究和病人的数量是小的在实践中普遍使用这些代理。在某些情况下,利率变量在研究与广泛的置信区间。这可能是由于很多因素(例如,计量);然而,很少有研究和稀疏数据不允许子群分析描述风险根据其他因素。数据特别稀疏非甾体抗炎药布洛芬。结果和结论不应外推到其他非甾体类抗炎药布洛芬可能不良事件概要文件更有效。 Finally, we were not able to interpret the FDA and Health Canada data in a meaningful fashion.
7所示。结论
基于现有的证据,布洛芬和对乙酰氨基酚也有类似的报告的副作用和不良反应明显低于阿片类药物,初始治疗儿童急性疼痛的动态设置。双重疗法与非阿片类/阿片类药物组合赋予AEs在阿片类药物的保护作用,这表明阿片类药物应该被添加到,而不是取代,在需要的时候非阿片类moderate-severe痛苦。为了允许有意义的合成和阐述循证护理,当务之急是未来的止痛药的试验包括标准化和通用方法的集合AEs和正在进行的全国数据注册表监控更详细的周边AEs(特别是因果关系)。
缩写
| AE: | 不良事件 |
| 中枢神经系统: | 中枢神经系统 |
| 食品药品监督管理局: | 食品和药物管理局 |
| GI: | 胃肠 |
| 非甾体抗炎药: | 非甾体类抗炎药 |
| 个随机对照试验: | 随机对照试验。 |
信息披露
资助者在制定没有发挥作用的问题,收集和解释数据,或报告的结果。丽莎·哈特尔博士持有新调查员从CIHR工资奖。帕特里克·j·麦格拉思博士持有加拿大研究主席。
相互竞争的利益
艾米·l·Drendel博士艾米·c·操练椅博士和萨米娜阿里是作者的一些研究,包括审查。其他作者表示他们没有潜在的利益冲突披露。
确认
作者感谢伊丽莎白Sumamo-Schellenberg项目协调,安德里亚·米尔恩搜索文献统计分析本·范德米尔,Kassi剃须协助筛选和数据验证。这项工作是支持的知识合成格兰特从加拿大卫生研究院的研究(CIHR)。
补充材料
附录A: Medline的搜索策略。附录B:详细数据研究和不良事件风险。附录C:此文件包含每个描述的AEs研究层次的细节,包括用量、事件的数量,样本大小和风险。