文摘
过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)建议在非酒精性脂肪肝的病理扮演至关重要的角色模糊的理解底层机制。这里,我们综合大型文献数据和临床数据探索的潜在作用PPAR-APOA1信号通路在非酒精性脂肪肝的病理。首先,信号通路连接PPARs, APOA1、非酒精性脂肪肝是构造。然后,我们使用临床数据探索APOA1水平和非酒精性脂肪肝之间的关系。此外,我们建立了APOA1-driven通路分析探索APOA1-NAFLD协会的潜在机制。路径分析表明,APOA1作为hubprotein连接PPARs和非酒精性脂肪肝有益调制的16个21 NAFLD上游的监管机构。由路径中的每个关系得到了从多个先前的研究结果。临床数据分析表明,增加APOA1水平显著降低非酒精性脂肪肝患病率( ; )。其他混杂因素调整时,血清APOA1水平显示为非酒精性脂肪肝的患病率(一个独立的危险因素值<。; )。我们的研究结果表明,三个PPARs (PPARA、PPARD PPARG)可能促进APOA1的表达和分子运输形成PPAR-APOA1证明有有益的信号通路在非酒精性脂肪肝的发病机制中的作用。
1。介绍
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的特点是过度脂肪堆积在肝脏没有明确的原因,如饮酒(1,2]。非酒精性脂肪肝也被称为代谢dysfunction-associated脂肪肝有两个亚型,非酒精性脂肪肝(副功拜)和非酒精性脂肪肝炎(纳什)。与副功拜相比,纳什与肝脏炎症(更危险3]。非酒精性脂肪肝,特别是当它发展到纳什,最终可能导致肝功能衰竭等并发症,肝癌,肝硬化,或心血管疾病(4]。
已经提出过氧物酶体proliferator-activated受体发挥至关重要的作用在非酒精性脂肪肝的病理5,6]。具体来说,过氧物酶体proliferator-activated受体δ(PPARD)和过氧物酶体proliferator-activated受体α(PPARA)被认为是治疗靶点缓解非酒精性脂肪肝(5,7]。过氧物酶体proliferator-activated受体γ(PPARG)也被证明有必要防止非酒精性脂肪肝炎(6]。然而,这种现象的潜在机制的角色在NAFLD PPARs仍然是模糊的和有争议的8,9]。
高密度脂蛋白(HDL)的主要成分粒子,载脂蛋白A1 (APOA1)是一个APOA1蛋白质编码的基因有一个特定的角色在脂类代谢10,11]。APOA1基因位于11号染色体,其具体位置是11 q23-q24。APOA1是高密度脂蛋白粒子在等离子体蛋白质的主要组成部分;它使射流的脂肪分子接受来自细胞内的脂肪和运输的其他地方,包括低密度脂蛋白粒子或肝脏排泄。APOA1有助于明确脂肪白细胞在动脉壁内继续成为脂肪超载,变成泡沫细胞,有助于进步的动脉粥样化。它已经表明APOA1水平明显降低在非酒精性脂肪肝患者(12],增加非酒精性脂肪肝的风险开发[13]。任等人的研究发现,APOA1和飞机观测和TC / hdl - c的预测价值非酒精性脂肪肝(14]。另一方面,调制对纳什APOA1活动导致有益的影响(15]。
所有三个PPARs (PPARA PPARD, PPARG)是涉及发起人增加APOA1从肝脏分泌和表达16- - - - - -18),这可能部分解码PPARs在非酒精性脂肪肝的作用。在这里,我们使用大规模以路径分析和临床资料分析探讨在非酒精性脂肪肝PPAR-APOA1信号通路的作用,这可能会增加新的见解的理解非酒精性脂肪肝的治疗。
2。材料和方法
这项研究的其他组织如下。首先,我们进行了以路径分析研究PPAR-APOA1信号通路及其在非酒精性脂肪肝的病理作用。其次,我们使用大规模的临床数据研究之间的联系APOA1水平和非酒精性脂肪肝。此外,我们构建了遗传和小分子途径探索APOA1-NAFLD协会的潜在机制。
2.1。对非酒精性脂肪肝PPAR-APOA1信号通路
爱思唯尔的帮助下通路工作室(http://www.pathwaystudio.com)知识数据库,我们构建了PPAR-APOA1信号通路探索PPARs之间的联系,APOA1、非酒精性脂肪肝。网络内的实体包括三个PPARs (PPARA、PPARD PPARG),蛋白质APOA1、疾病(非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎),和两个潜在药物治疗非酒精性脂肪肝(非诺贝特和二甲苯氧庚酸)。实体之间的关系被确定通过使用网络构建模块(https://supportcontent.elsevier.com/Support%20Hub/Pathway%20Studio/Guide%20to%20Building%20Pathways%20in%20ChemEffect%20and%20DiseaseFX%20with%20Pathway%20Studio%20Web.pdf)。信号通路内的实体之间的关系是由至少三个引用。然后,手工质量控制流程进行,确保可靠性的关系。引用列表中提供补充材料1,这是一个two-worksheet excel文件描述如下。工作表“PPARs-APOA1通路Ref”包含支持PPAR-APOA1通路(图参考信息1),包括关系的类型,支持引用,和相关的句子从引用已被确认的关系。工作表“APOA1分子通路Ref”包含参考信息支持的遗传和分子途径(图2),包括关系的类型,支持引用,和相关的句子从引用已被确认的关系。
(一)
(b)
2.2。APOA1水平非酒精性脂肪肝临床资料
2.2.1。受试者在临床数据
临床资料收集从在职和退休的员工接受了体检中心体检的镇海联华医院从2013年3月至11月。有14320个问卷调查和体格检查形式与257名未被发现的患者排除在外,导致14063例体检;的14063例,1240例符合排除标准被移除的数据收集。最后,共有12823名受试者包括(8479男性和4344女性)。平均年龄为( )年。其中12823名受试者中,3147(24.5%)完成了非酒精性脂肪肝的诊断标准,男性和女性的患病率是28.8%和16.3%,分别。有关临床数据和相关数据过程的更多信息可以在补充材料2。
2.2.2。APOA1水平及其与非酒精性脂肪肝
从肘脉空腹静脉血,离心机用于血清生化分析做好准备。APOA1水平进行了研究使用AU640全自动生化分析仪(奥林巴斯,神户,日本)。探索APOA1水平之间的关系和非酒精性脂肪肝的患病率,12823受试者被分为四个不同的组根据他们的血清APOA1水平,描述如下。(1)第一季度组: ;(2)第二组:APOA1水平介于1.19和1.32 g / L;(2)第三组:APOA1水平介于1.33和1.55 g / L;和(2)第四季度集团: 在第四季度。卡方检验是用来测试非酒精性脂肪肝的患病率在不同APOA1水平。多元逻辑回归分析corisk NAFLD的因素除了APOA1水平。
2.2.3。对非酒精性脂肪肝APOA1-Driven信号通路
辅助以通路工作室(http://www.pathwaystudio.com)知识数据库,我们确定共同的基因和小分子上游下游APOA1的目标和非酒精性脂肪肝的监管机构。这些关系数据被用来构成APOA1播种途径,初步探讨可能的机制是APOA1在非酒精性脂肪肝的病理的作用。手动过程进行质量控制,确保可靠性的关系和他们的极性。引用列表中提供补充材料1。
3所示。结果
3.1。对非酒精性脂肪肝PPAR-APOA1信号通路
以路径分析表明,PPARs促进APOA1在肝细胞的合成和分泌,如图1。的PPARD➔APOA1关系是由六个独立研究;的PPARG➔APOA1关系是由11个独立研究,与30多个研究支持PPARA➔APOA1关系。对于APOA1和非酒精性脂肪肝之间的联系,一方面,两项研究表明,调制APOA1活动对纳什可能有益影响,和缺乏APOA1促进肝食源性沉积的甘油三酯和非酒精性脂肪肝小鼠的发展。另一方面,多项研究表明,非酒精性脂肪肝患者的血清APOA1水平明显下降。这些以前的研究支持APOA1 PPAR通路中的重要枢纽蛋白发挥有益作用在非酒精性脂肪肝的发展。
此外,两种药物(非诺贝特和二甲苯氧庚酸)在非酒精性脂肪肝的治疗被确定为所有三个PPARs推动者,也增加APOA1 mRNA在人类肝脏活检以及APOA1血浆浓度。这些研究扩展了PPAR-APOA1信号通路,为它在非酒精性脂肪肝病理中的作用提供了进一步的支持。总共1200多引用支持的关系呈现在图1,这是可以在工作表“Ref PPARs-APOA1通路”的补充材料1。
3.2。临床研究支持APOA1-NAFLD关系
由于有限的支持从先前的研究关于血清APOA1在非酒精性脂肪肝的作用,在这项研究中,我们采用大规模的临床数据测试APOA1水平的变化之间的关系和非酒精性脂肪肝的患病率。我们的研究结果表明,非酒精性脂肪肝的患病率可能减少APOA1水平升高,血清APOA1水平较低,可能是一个独立的危险因素非酒精性脂肪肝的患病率。
3.2.1之上。非酒精性脂肪肝患病率
非酒精性脂肪肝患病率在Q1、Q2、Q3和第四季度组为32.58%,28.21%,21.55%,和15.58%,分别。与APOA1浓度的增加,非酒精性脂肪肝的患病率显著下降( , ),如表所示1。
3.2.2。多元逻辑回归分析非酒精性脂肪肝的风险因素
我们探索的可能性减少APOA1水平作为非酒精性脂肪肝发病率的风险有/没有调整其他混杂因素和结果表2。在未经调整的模型(模型1),相比之下,个人在组1基线血清APOA1水平,的优势比(ORs)和95%置信区间(CI)对非酒精性脂肪肝患病率为0.814(0.731 -.905),0.568(0.508 - -0.636),和0.382(0.339 - -0.431)为个人在2组,3组,分别和组4。随着APOA1水平的增加(组1组4),非酒精性脂肪肝患病率的口服补液盐减少,表明增加了非酒精性脂肪肝的APOA1水平的有益作用。
当其他风险因素调整(模型2和模型3),口服补液盐增加,这表明APOA1作为一个独立的非酒精性脂肪肝的危险因素。特别是在组APOA1水平高(组3和4),APOA1水平的影响在所有模型具有统计学意义有/没有调整其他混杂因素。这些结果表明,增加血清APOA1水平可能比缺乏关键的血清APOA1对非酒精性脂肪肝的影响发展。我们的研究结果支持APOA1-NAFLD PPAR-APOA1信号通路内的构造图的关系1。
3.3。APOA1播种NAFLD的信号通路
以路径分析和临床数据表明,增加APOA1水平可能在非酒精性脂肪肝起到有益的作用。理解底层机制,我们进行了以分子通路分析来确定上游下游APOA1的目标,也非酒精性脂肪肝的监管机构,根据APOA1-driven信号通路影响非酒精性脂肪肝发展建构和呈现在图2。
总的来说,APOA1实益16的21 NAFLD监管机构监管,突出green-yellow或蓝绿色的数字2(一个)和2 (b))。具体来说,APOA1抑制10 NAFLD推动者(由green-yellow高亮显示)和激活六NAFLD抑制剂(由蓝绿色高亮显示),这可能部分解释APOA1的有益作用在非酒精性脂肪肝的病理。然而,我们还指出,增加APOA1可能促进五NAFLD发起人(以红色突出显示),添加APOA1-NAFLD关系的复杂性。支持引用和对应的描述性的句子关系提出了数字2(一个)和2 (b))提供的工作表“APOA1分子通路的裁判”的补充材料1。
4所示。讨论
所有三个过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARA、PPARD PPARG)减弱非酒精性脂肪肝,因此被认为是治疗靶点治疗非酒精性脂肪肝(5- - - - - -7]。从最近的2 b期临床试验研究结果表明,pan-PPAR兴奋剂lanifibranor可以调节关键代谢、炎症,在NASH的发病机制和纤维发生的途径,表明PPARs的激活的有益作用在非酒精性脂肪肝17]。然而,关于PPAR-NAFLD调控机制仍然是模糊的8,9]。这项研究的结果表明,APOA1可能hubprotein PPAR内信号通路调节非酒精性脂肪肝的病理发展。
多个先前的研究支持的积极监管PPARs APOA1。例如,Gervois等人表明,PPARA激活能诱导肝APOA1和APOA2表达在人类和导致血浆高密度脂蛋白胆固醇(18]。辛格等人的研究表明肝APOA1和APOA2表达式也可以增加PPARG[的激活19]。此外,PPARD报道增加APOA1和高密度脂蛋白合成通过激活腺苷结合盒转运体1 (ABCA1)基因(20.]。这些研究支持APOA1可能是所有三个PPARs下游一个共同的目标。
此外,多个研究支持减少APOA1水平之间的关系和非酒精性脂肪肝的患病率13,20.),而一项研究表明有益APOA1水平增加对非酒精性脂肪肝的影响(15]。我们的临床资料分析的结果证实,血清APOA1水平升高可能功能作为一个独立发展的保护性因素非酒精性脂肪肝(表1和2)。综上所述,这些研究结果表明,增加APOA1水平PPAR-APOA1通路内可以发挥有益的作用,防止非酒精性脂肪肝的发展。
有趣的是,以路径分析还表明PPARs PPARA、PPARD PPARG),以及APOA1、下游目标的两种药物(非诺贝特和二甲苯氧庚酸),有可能用于治疗非酒精性脂肪肝(21,22),如图1。这些结果扩展PPAR-APOA1信号通路在非酒精性脂肪肝和支撑的作用。
APOA1-NAFLD关系的机制在很大程度上是未知的,我们另一个完美主义分子途径进行分析。我们的研究结果表明,APOA1能够调节16的21 NAFLD监管机构的保护作用对非酒精性脂肪肝发展(图2)。例如,APOA1可以减少IL1B[的mRNA表达和生产23),在非酒精性脂肪肝的病理发展过程中起到了至关重要的作用[24]。这建立一个APOA1——| IL1B——+ >非酒精性脂肪肝的途径。另一个例子是APOA1——+ > ADIPOQ |非酒精性脂肪肝的途径。APOA1模仿可以诱导的表达ADIPOQ [25),抑制非酒精性脂肪肝通过减少脂肪含量,促进脂肪酸氧化(26]。这些途径及其支持的引用,请参考图2和工作表“Ref APOA1分子通路”的补充材料1。这些途径可能添加新的见解的理解APOA1在非酒精性脂肪肝的发病机制中的作用。
这项研究有一个限制,如下所示。PPAR-APOA1通路主要是建立基于以前的研究和部分临床数据。由于PPARs之间的关系的复杂性和非酒精性脂肪肝,由通路在这项研究应该进行生物学实验。
5。结论
本研究综合以路径分析和临床资料分析研究PPAR-APOA1信号通路及其在非酒精性脂肪肝的病理发展中的作用。我们的研究结果表明,三个PPARs (PPARA、PPARD PPARG)可能会促进APOA1的表达和分子运输,主要在非酒精性脂肪肝的发展起着有益的作用。我们的结果可能添加新的见解PPARs NAFLD中扮演的角色的理解。
数据可用性
所有生成的数据或分析在本研究可按照客户要求定制。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突,关于这篇文章的出版。
确认
这个项目是国家重点支持的部分中国研发项目(2017号yfc0908103),宁波自然科学基金(批准号2017 a610276),以及农业和社会发展科技计划项目鄞州,宁波,中国(2021号as0053)。
补充材料
补充1。补充材料1是一个two-worksheet excel文件描述如下。工作表“PPARs-APOA1通路Ref”包含支持PPAR-APOA1通路(图参考信息1),包括关系的类型,支持引用,和相关的句子从引用已被确认的关系。工作表“APOA1分子通路Ref”包含参考信息支持的遗传和分子途径(图2),包括关系的类型,支持引用,和相关的句子从引用已被确认的关系。
补充2。补充材料2提供了更详细的信息的临床数据和相关数据的过程,包括参与者的排除规则,一般信息收集过程,血液生化指标检测过程中,肝超声检查过程中,统计分析方法描述和背景的患者临床资料。