抑制mir - 128 - 3 - p减毒Doxorubicin-Triggered调节小鼠急性心肌损伤的PPAR -γ

文摘

背景。阿霉素的临床实用性(阿霉素),抗肿瘤活性的蒽环霉素毒性是有限的。氧化应激和心肌细胞凋亡与DOX-induced心脏功能障碍密切相关。据报道,微rna - 128 - 3 - p (mir - 128 - 3 - p)是涉及到氧化还原平衡的监管。然而,mir - 128 - 3 - p的角色在DOX-related心脏损伤仍不清楚。本研究的目的是探讨生物效应DOX-induced mir - 128 - 3 - p的毒性。方法。诱导DOX-related急性心肌损伤、老鼠受到一个注射阿霉素。抑制心肌mir - 128 - 3 - p是通过一个腺相关病毒(AAV9)系统携带mir - 128 - 3 - p海绵。结果。数据在我们的研究表明,mir - 128 - 3 - p在DOX-treated调节心脏和心肌细胞。抑制mir - 128 - 3 - p减毒DOX-related心脏损伤和改善小鼠的心脏功能。此外,mir - 128 - 3 - p会抑制心肌炎症反应,抑制氧化损伤和细胞凋亡在DOX-treated老鼠。进一步分析表明,mir - 128 - 3 - p可以直接目标过氧物酶体proliferator-activated受体γ(PPAR -γ)和减少PPAR -γ表达式。此外,mir - 128 - 3提供的保护作用- p抑制被PPAR -废除γ对手体内和体外。结论。mir - 128 - 3 - p抑制衰减DOX-related通过PPAR的监管——急性心肌损伤γ在老鼠身上。

1。介绍

阿霉素(阿霉素)是一种有效的抗肿瘤蒽环霉素抗生素。尽管其临床疗效,使用阿霉素与累进心肌病导致充血性心力衰竭(1,2]。据估计,大约21%的患者发达chemotherapy-related毒性强力霉素治疗后(3]。目前,没有药物可以阻止DOX-related心脏损伤的发生。

多种因素参与的发病机制已报告DOX-induced毒性。,过多的氧物种(ROS)生产和随后的心肌凋亡细胞死亡的主要介质DOX-induced毒性(1,4]。过多的活性氧诱导氧化损伤生物大分子和破坏细胞膜的完整性5]。此外,阿霉素治疗导致了细胞色素c的释放,从而导致caspase-3活化和细胞凋亡6]。因此,找到方法来防止DOX-related心肌ROS生产和细胞凋亡的DOX-induced心脏损伤的治疗具有重要意义。

小分子核糖核酸(microrna)单链可以调节基因的非编码rna转录后的水平(7]。积累的证据表明,microrna介入到DOX-induced毒性(8]。据报道,mir - 128 - 3 - p是一个肿瘤抑制,抑制转移食管鳞状细胞癌(9]。mir - 128 - 3 - p密切参与氧化应激的发生及心肌炎症引起的脂多糖(10]。此外,抑制mir - 128 - 3 - p的表达抑制细胞凋亡的心肌细胞对缺血/再灌注(11]。然而,mir - 128 - 3 - p的角色在DOX-induced毒性仍然是未知的。这里,我们清楚地表明,抑制mir - 128 - 3 - p DOX-induced改善心肌细胞损伤和心脏功能障碍,这与减少氧化损伤,炎症反应和小鼠心肌细胞凋亡。

2。方法

2.1。动物和模型

共有48 C57BL / 6(重量:g)从HFK购买生物科学(中国,北京)和设在武汉大学人民医院的specific-pathogen-free环境。这些老鼠被随机分为四组( 每组):生理盐水(NS) +控制,NS + mir - 128 - 3 - p海绵、阿霉素+控制和阿霉素+ mir - 128 - 3 - p海绵。腺相关病毒(AAV9) -U6-GFP向量携带mir - 128 - 3 - p海绵或消极的控制是由Genecopia(上海,中国)。aav9 - mir - 128 - 3 - p海绵,溶解到50μl PBS,通过尾静脉注射的剂量 每只老鼠(病毒基因组的粒子12,13]。三个星期后,这个海绵的效率评估后,接收到的老鼠的腹腔内注射阿霉素( ,Novopharm 15毫克/公斤)。同等体积的NS接种小鼠作为对照。所有的老鼠都观察3天。之后,老鼠中的血液动力学的影响。确认的角色过氧物酶体proliferator-activated受体-γ(PPAR -γ)所提供的保护mir - 128 - 3 - p抑制小鼠治疗PPAR -γ抑制剂(GW9662饮用水中每天0.35毫克/公斤)10天开始在阿霉素注射如前所述前一周14]。本研究回顾和批准的机构动物保健和使用委员会在武汉大学人民医院。

2.2。血液动力学

老鼠和2%异氟烷麻醉,microtip导管传感器插入到左心室;由米勒PressureVolume信号记录系统(米勒,Inc .) [15]。参数包括最大斜率的收缩压增加(+ dP / dtmax)和舒张压衰减(dP / dt max)、射血分数(EF)、左室舒张末压(LVEDP)进行了分析。

2.3。心脏损伤评估、衡量炎症和氧化标记

从老鼠收集血液样本检测心肌肌钙蛋白I (cTnI)和n端probrain利钠肽(中位数水平以上病人)评价心肌损伤。鼠标中位数水平以上病人(# CSB-E05153m)装备和cTnI酶联免疫试剂盒(# CSB-E08421m)获得CUSABIO(武汉,中国)。

超氧化物歧化酶(SOD)活性测定装备,过氧化氢酶活性装备,谷胱甘肽过氧化物酶(Gpx)活动装备,以及谷胱甘肽(GSH)含量测定装备都购自Naijing建成生物工程研究所(中国南京)。丙二醛(MDA)测定MDA工具包是用来检测在上层清液通过硫代巴比土酸方法根据指令。4-Hydroxynonenal (4-HNE)蛋白加合物检测设备是由Abcam (# ab238538)。3-Nitrotyrosine (3 nt)提供了竞争性ELISA Abcam (# ab113848)。

DNA-p65核因子kappa-B (NF -κB)与汞结合分析法检测TransFactor工具包(BD生物科学,Clontech)。检测心肌炎症反应、新鲜的心样本均质检测心肌肿瘤坏死因子(TNF)α和白介素6 (IL)表达式。肿瘤坏死因子-α鼠标提供的酶联免疫试剂盒和il - 6的分泌酶联免疫试剂盒研发系统。

2.4。定量实时聚合酶链反应

心脏被试剂盒试剂溶解样品,和总RNA是收集和使用PrimeScript reverse-transcribed RT试剂盒(豆类生物公司,首先,日本)。之后,PCR扩增是量化使用SYBR®绿色主人混合工具(豆类生物有限公司)。我们使用glyceraldehyde-3-phosphate脱氢酶(GAPDH)作为内部控制。mir - 128 - 3 - p水平使用miScript reverse-transcribed II RT工具包(试剂盒、瓦伦西亚、美国),然后通过实时RT - PCR使用量化miScript SYBR绿色PCR试剂盒。U6用作microrna的内部控制。特定的引物mir - 128 - 3 - p是GGTCACAGTGAACCGGTC(意义)和GTGCAGGGTCCGAGGT(反义)。

2.5。西方墨点法

从冰冻的心,总蛋白提取和蛋白质样本10% sds - page分离,然后转移到一个聚乙二烯二氟化物膜(微孔)16]。一夜之间,细胞膜被孵化在4°C以下主要抗体:phospho-p65 (ab16502, 1: 1000稀释)、增殖细胞核抗原(PCNA ab92552 1: 1000稀释),伯灵顿(ab32503, 1: 1000稀释),PPAR -γ(ab45036 1: 1000稀释),组蛋白H3 (ab176842, 1: 1000稀释),和GAPDH (ab181602, 1: 1000稀释)。这些抗体主要是来自Abcam(上海,中国)。与二次抗体孵化后,特定的乐队是由一个ECL可视化检测系统。我们使用GAPDH内部控制。

2.6。细胞培养和治疗

小学新生大鼠心肌细胞(3)准备根据先前的研究13]。这些细胞被培养在杜尔贝科修改鹰的介质(HyClone;美国通用电气医疗集团生命科学,洛根,UT)补充10%胎牛血清(热费希尔科学,Inc .,沃尔瑟姆,妈,美国)在孵化器37°C公司为5%₂在48小时内的湿润空气。之后,细胞转染了20μmol / l的mir - 128 - 3 - p模仿或消极的控制(NC)通过使用FuGENE高清试剂(罗氏)。抑制mir - 128 - 3 - p在心肌细胞中,细胞转染了20μmol / l的mir - 128 - 3 - p抑制剂。为了验证PPAR -γ参与到保护mir - 128 - 3 - p抑制,细胞被给定一个特定的PPAR -γ拮抗剂(GW9662 10μmol / l)。进行荧光素酶记者分析,3 - - - - - -未翻译区(3 - - - - - -PPAR - UTR)γ是插入pmirGLO向量,从Promega获得。细胞被播种在24-well盘子和转染mir - 128 - 3 - p模仿(0.4μ与3 g)或消极的控制 - - - - - -UTR PPAR -γ向量(0.4μg)使用FuGENE高清试剂(罗氏)。48小时后,荧光素酶活性检测使用双荧光素酶报告实验系统(Promega)。由细胞计数细胞生存能力评估工具(CCK-8工具包)遵循制造商的指令。

2.7。细胞内活性氧的检测

细胞内活性氧的生产是由探头叫2 ,7 - - - - - -二乙酸dichlorodihydrofluorescein (DCFH-DA)。6-well板块中的细胞培养48小时,然后用DCFH-DA孵化(10μmol / l) 30分钟。这个探针强度荧光显微镜下观察(奥林巴斯,东京,日本)17,18]。

2.8。细胞凋亡的评估

评估在DOX-treated小鼠心肌细胞凋亡,心脏部分脱水和受到终端原位dUTP尼克末端标记(TUNEL)染色使用商用设备。Caspase-3活动与Caspase-3比色测定心肌组织蛋白酶试验根据制造商的指示。

2.9。统计分析

所有的值表示为 。组由单向方差分析差异其次是事后土耳其测试。对比两组被使用未配对的学生的表现 - - - - - -测试。 被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。mir - 128 - 3 - p在DOX-Treated调节心脏和心肌细胞

生物功能的阐明mir - 128 - 3 - p在DOX-related心脏损伤,我们第一次发现mir - 128 - 3 - p在心肌细胞表达,我们发现阿霉素剂量依赖性增加mir - 128 - 3 - p的表达(图1(一))。阿霉素也时间调节mir - 128 - 3的表达在心肌细胞(图- p1 (b))。接下来,我们发现mir - 128 - 3的表达- p DOX-treated心里,发现阿霉素剂量和时间增加mir - 128 3 - p心里表达样本(数据1 (c)和1 (d))。这些结果表明,mir - 128 - 3 - p DOX-treated心里表达显著增加,表明一个mir - 128 - 3 - p参与DOX-treated心。

3.2。mir - 128 - 3 - p抑制减轻心肌损伤和改善心脏功能在DOX-Treated老鼠

在这里,我们使用AAV9系统携带mir - 128 - 3 - p海绵抑制mir - 128 - 3 - p表达心中。的数据在我们的研究表明,这种海绵大大减少mir - 128 - 3 - p表达式在心中(图2(一个))。此外,随着这种海绵感染,mir - 128 - 3 - p表达DOX-treated心里几乎拒绝正常水平(图2(一个))。阿霉素显著降低体重和体重比胫骨长度;然而,两人归一化小鼠mir - 128 - 3 - p抑制(数字2 (b)和2 (c))。mir - 128 - 3 - p抑制也恢复心脏重量胫骨长度比正常水平(图2 (d))。此外,心脏损伤的标记,包括法国巴黎mRNA水平,cTnI,中位数水平以上病人增加DOX-treated老鼠但减少小鼠与阿霉素+ mir - 128 - 3 - p海绵(数字2 (e)- - - - - -2 (g))。接下来,我们发现在DOX-treated小鼠心脏功能。我们发现mir - 128 - 3 - p抑制没有深远的影响在减少心率DOX-treated老鼠(图3(一个))。EF、+ dP / dt和dP / dt降低阿霉素组与对照组相比,和mir - 128 - 3 - p抑制屏蔽这些病理变化(数据3 (b)- - - - - -3 (d))。增加阿霉素后LVEDP抑制mir - 128 - 3 - p后抑制(图3 (e))。综上所述,mir - 128 - 3 - p抑制衰减DOX-related急性心肌损伤的老鼠。

3.3。mir - 128 - 3 - p在DOX-Stimulated心中抑制抑制氧化损伤

我们评估总SOD活性、过氧化氢酶活性和Gpx活性,发现这些都是强力霉素治疗后下降。这些削减被封锁后,mir - 128 - 3 - p抑制(数字4(一)- - - - - -4 (c))。mir - 128 - 3 - p抑制谷胱甘肽含量也增加心脏阿霉素注射后(图4 (d))。如数据所示4 (e)- - - - - -4 (g),mir - 128 - 3 - p抑制显著降低MDA, 4-HNE, 3 nt水平阿霉素诱导的心。在一起,我们发现mir - 128 - 3 - p抑制心中预防心肌DOX-injected小鼠氧化损伤。

3.4。mir - 128 - 3 - p抑制抑制DOX-Induced炎症反应和细胞凋亡

评估后的炎症反应mir - 128 - 3 - p抑制,我们第一次发现p65-DNA绑定活动,发现mir - 128 - 3 - p很大程度上抑制抑制p65-DNA绑定活动DOX-treated心(图5(一个))。包括TNF -心肌炎性细胞因子的表达α和il - 6在模型组显著增加,后被镇压mir - 128 - 3 - p抑制(数字5 (b)和5 (c))。此外,与对照组相比,核p65蛋白表达增加阿霉素组,和增加核p65蛋白表达下降了mir - 128 - 3 - p抑制(数字5 (d)和5 (e))。阿霉素调节Bax蛋白表达,这阻止了upregulation抑制mir - 128 - 3 - p(图5 (f))。阿霉素注射引起的半胱天冬酶3活动增加的抑制也阻止了mir - 128 - 3 - p(图5 (g))。此外,与阿霉素治疗后,观察TUNEL-positive细胞的数量的增加在DOX-treated老鼠,和抑制mir - 128 - 3 - p可以减少这些TUNEL-positive细胞(图5 (h))。这些数据清楚地表明,mir - 128 - 3 - p在DOX-treated心中减毒抑制炎症和细胞凋亡。

3.5。PPAR -γmir - 128 - 3的目标——p

用生物信息学软件,我们发现3 - - - - - -UTR PPAR -γ的结合位点和mir - 128 - 3 - p(图6(一))。如图6 (b)转染,mir - 128 - 3 - p模仿PPAR -荧光素酶活性降低γ3 - - - - - -UTR与阴性对照组相比。进一步检测发现mir - 128 - 3 - p模仿PPAR -下降γmRNA和蛋白表达而mir - 128 - 3 - p抑制剂增加PPAR -γmRNA和蛋白表达(数字6 (c)- - - - - -6 (f))。我们还发现mir - 128 - 3 - p抑制恢复PPAR -γ蛋白表达在DOX-treated心(图6 (g))。验证的贡献PPAR -γ提供的保护mir - 128 - 3 - p抑制,我们使用PPAR -γ抑制剂。正如所料,GW9662 PPAR的蛋白表达减少γ在体外(图6 (h))。GW9662废除保护mir - 128 - 3 - p对p65激活抑制,肿瘤坏死因子-α生产、ROS生产和细胞损失对强力霉素治疗(数字6(我)- - - - - -6(左))。mir - 128 - 3 - p抑制巴克斯在DOX-treated细胞的表达减少,和这种效应抵消了使用GW9662(图6 (k))。这些数据表明,mir - 128 - 3 - p inhibition-mediated保护依赖于upregulation PPAR -γ。

3.6。引起GW9662 mir - 128 - 3的保护作用- p抑制小鼠

为了进一步确认PPAR -的作用γ在防止DOX-related心脏损伤,老鼠受到GW9662治疗PPAR的抑制γ。符合发现体外,GW9662减少心肌PPAR -γ蛋白表达在老鼠(图7(一))。的数据在我们的研究表明,在EF GW9662废除了保护,TNF -α生产、4-HNE生产和caspase3 mir - 128提供的活动3 - p对阿霉素抑制刺激(数字7 (b)- - - - - -7 (e))。EF是降低阿霉素注射,但改进后mir - 128 - 3 - p海绵治疗。这种保护作用也被抑制PPAR -γ与GW9662老鼠(图7 (b))。增加肿瘤坏死因子-αmRNA水平,4-HNE生产,caspase3活动DOX-treated心里压抑了mir - 128 - 3 - p海绵治疗,和这些抑制性效应被PPAR的治疗——逆转γ(数据7 (c)- - - - - -7 (e))。这mir - 128 - 3 - p海绵治疗减少心肌伯灵顿DOX-treated蛋白表达的老鼠,这效果是使用GW9662(图所抵消6 (k))。

4所示。讨论

这里,我们第一次证明了阿霉素治疗增加mir - 128 - 3 - p在小鼠心脏和心肌细胞表达。使用mir - 128 - 3 - p海绵,我们发现mir - 128 - 3 - p抑制衰减DOX-induced心脏损伤和功能障碍方面研究在小鼠和抑制心肌氧化和炎症损伤,从而提高小鼠的心脏功能。进一步分析发现,mir - 128 - 38抑制PPAR -增加γ蛋白表达,PPAR -γ抑制了mir - 128 - 38所提供的保护抑制小鼠。我们的数据表明,mir - 128 - 3 - p抑制可能是一种很有前途的方法来治疗DOX-related心脏损伤。

据报道,mir - 128 - 3 - p的表达在人类心脏减少样本与心房颤动(19]。陈等人发现缺氧和再氧化的刺激并不影响mir - 128 - 3 - p的表达在人类心肌细胞(11]。与这些研究不一致,mir - 128 - 3 - p被发现增加在梗塞的心20.]。在这里,我们还发现,阿霉素剂量和时间增加mir - 128 - 3 - p在小鼠心脏和心肌细胞,这意味着mir - 128 - 3 - p是涉及到DOX-related心脏损伤。正如所料,mir - 128 - 38抑制阻止DOX-related心脏损伤,在协议发现mir - 128 - 3 - p的抑制保护人类心肌细胞缺血/再灌注损伤(通心络11]。

急性注射阿霉素显著增加活性氧的产生和氧化产品(21]。此外,DOX-induced毒性可以减少过度的抗氧化酶锰金属硫蛋白(22]。有人建议,microrna - 128 - 3 - p提升DOX-induced小鼠肝脏氧化应激(23]。的数据在我们的研究表明,抑制mir - 128 - 3 - p DOX-treated心肌细胞的活性氧产量明显减少,减少MDA, 4-HNE、3 nt含量,提高SOD、Gpx活性。保护的镇压mir - 128 - 3 - p部分是由氧化损伤的衰减。

尽管DOX-induced心脏损伤的具体机制尚不清楚,越来越多的证据表明炎症中扮演了一个重要的角色在这个进展(24]。值得注意的是,激活p65 DOX-mediated发展的至关重要的毒性,且抑制p65可以减弱DOX-induced毒性(25,26]。先前的研究发现,镇压mir - 128 - 3 - p可以减轻肝损伤p65[的规定27]。这里,我们还发现,镇压mir - 128 - 3 - p p65活动和表达,减少和降低心肌炎症水平DOX-treated心。综上所述,保护的镇压mir - 128 - 3 - p衰减部分介导的炎症反应。

凋亡细胞死亡是一个关键的组件在DOX-induced心脏功能障碍。阿霉素治疗导致caspase-3活化和细胞凋亡28,29日]。此外,抑制DOX-related细胞凋亡主要减毒DOX-related心脏损伤(2]。在这里,我们还发现,镇压mir - 128 - 3 - p减毒DOX-induced小鼠心肌细胞凋亡和改进的体外细胞生存能力。抑制细胞的损失,至少在一定程度上,导致了保护DOX-related受伤mir - 128 - 3 - p造成的损耗。

PPAR -γ核激素受体,调节脂质代谢的关系非常密切,心肌健康和胚胎发育(30.,31日]。激活PPAR -γ动物可以改善心肌氧化应激和炎症代谢综合征和减弱DOX-induced小鼠心脏损伤(32,33),这意味着激活PPAR -γ可能是一个方法来防止DOX-related心脏损伤。在这里,我们发现,PPAR -γmir - 128 - 3的目标- p和mir - 128 - 3 - p增加阿霉素治疗后下降PPAR -γ表达式。使用一块海绵,我们发现mir - 128 - 3 - p抑制PPAR -增加γ蛋白表达在DOX-treated心。此外,这些保护作用mir - 128 - 3 - p GW9662预处理抑制被封锁,这是一个不可逆转的拮抗剂的PPAR -γ,这表明mir - 128 - 3 - p抑制心脏保护通过施加其激活PPAR -γ。

总之,抑制mir - 128 - 3 - p防止心脏损伤通过激活PPAR -阿霉素所致γ在老鼠身上。抑制mir - 128 - 3 - p可能是一种有前途的治疗方法治疗化疗agent-induced毒性。

数据可用性

的数据在我们的研究可从相应的作者在合理的请求。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

同样Wen-bin张和Yong-Fa郑了这项工作。

确认

这项工作是支持由中国国家自然科学基金(81703035)和基础研究基金为中央大学(排名2042020 kf0046)。

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