针对EZH2-PPAR轴是一个潜在的胰腺癌的治疗途径

文摘

增强剂的zeste同族体2 (EZH2)是异常高表达在胰腺癌(PC)。然而,它治疗PC通过抑制EZH2并不理想。本研究报道,结合使用pan-peroxisome proliferator-activated受体(PPAR)激动剂可以显著提高anti-PC EZH2抑制剂的影响。体外,PC细胞系PANC-1和AsPC-1培养,MTT和流式细胞术进行观察的影响pan-PPAR受体激动剂苯扎贝特和EZH2选择性抑制剂GSK126细胞生存能力和细胞凋亡。建立了体内,cdx PANC-1和AsPC-1观察苯扎贝特和GSK126轴承肿瘤的影响。免疫印迹检测执行H3K27me3的蛋白表达,β连环蛋白,p -β连环蛋白,细胞周期蛋白D1、原癌基因和裂解半胱天冬酶3体外和体内。结果表明,苯扎贝特显著提高的影响GSK126体外增殖抑制与细胞凋亡促进和CDX体内肿瘤的生长抑制。它还显著提高了GSK126对移植的影响p -的表达水平β连环蛋白的裂解半胱天冬酶3体外和体内。的差别在平行,对这些基因的表达水平H3K27me3,β连环蛋白、细胞周期蛋白D1和原癌基因也观察到在体外或体内。这些结果表明,苯扎贝特的结合和GSK126协同影响PC,和分子机制可能与增强的抑制Wnt /β连环蛋白信号通路。我们相信,针对EZH2-PPAR轴为PC是一个潜在的治疗途径。

1。介绍

胰腺癌的发病率(PC)世界排名第14位,已经成为世界上第七届癌症死亡的主要原因由于其极高程度的恶性肿瘤(1]。电脑在中国的发病率逐年增加,而且在全国排名第六的癌症死亡原因(2015年2]。电脑有一个短病程和快速发展。其早期特征总是不明显,已经处于高级阶段的诊断。此外,在后期很难治疗,使临床死亡率高的电脑(3]。目前,手术切除是唯一有效的方法对PC患者获得治疗和长期生存,而大多数PC失去手术机会的患者由于疾病晚期阶段4]。更重要的是,电脑的分子机制仍不清楚,限制了个人电脑的药物开发和精确治疗(4,5]。

基因表达模式决定细胞的命运,异常基因转录影响癌症的表型(6]。表观遗传调控转录是一个复杂的动态和塑料过程,和表观遗传障碍是癌症的基本特征之一7]。polycomb组基因的家庭(pcg)是一组重要的表观遗传抑制转录监管机构。Polycomb压制复杂2 (PRC2)是首选的核心蛋白复合物包括zeste 2 (EZH2)增强剂,抑制zeste 12 (Suz12),胚胎外胚层发展(Eed),组蛋白结合蛋白RbAp46 / RbAp48和介导基因沉默通过调节染色质结构(8]。EZH2 PRC2和介导的酶催化亚基的甲基化Lys27组蛋白3 (H3K27me),包括mono-H3K27me (H3K27me1) di-H3K27me (H3K27me2)和tri-H3K27me (H3K27me3) [9,10]。这种甲基化H3K27me3染色质标记通常与分化基因的沉默在人类生物从植物到苍蝇11]。越来越多的证据表明,EZH2参与肿瘤细胞的异常转录和与多种人类恶性肿瘤的预后不良。EZH2导致增加H3K27me3超表达,抑制肿瘤抑制和细胞分化相关的基因(在许多其他人)(12]。抑制EZH2有潜力的治疗各种癌症的影响13]。黄等人已经证实EZH2的异常超表达个人电脑,发现电脑EZH2抑制剂有一定的治疗效果,而影响是有限的(14]。在初步实验中,我们发现anti-PC EZH2抑制剂GSK126效应可以显著改善通过结合苯扎贝特,兴奋剂的pan-peroxisome proliferator-activated受体(PPAR)。本研究报告GSK126结合苯扎贝特的疗效PC在体外和体内。

2。材料和方法

2.1。试剂

苯扎贝特(溶解在DMSO溶液为50毫克/毫升)和GSK126(溶解在DMSO溶液为10毫克/毫升)获得商业从Selleckchem(美国休斯顿,德克萨斯州)。抗体EZH2,组蛋白H3,组蛋白H3乙酰K27 (H3K27ac),组蛋白H3三甲基Lys27 (H3K27me3),β连环蛋白,含磷的β连环蛋白(p -β连环蛋白),细胞周期蛋白D1,原癌基因,裂解半胱天冬酶3和GAPDH是购自Abcam(英国剑桥)。膜联蛋白V-FITC凋亡检测设备是来自eBioscience(美国圣地亚哥,CA)。

2.2。细胞培养

人类正常的胰腺导管上皮细胞系PANC-1 H6C7和人类PC细胞系和AsPC-1都购自Procell(武汉、HB、中文)。PANC-1的细胞在DMEM和10%牛犊牛血清和1% penicillin-streptomycin 37°C公司为5%₂( )。H6C7细胞和AsPC-1 rpmi - 1640年成长了10%牛犊牛血清和1% penicillin-streptomycin在37°C公司为5%₂( )。介质代替两到三天,细胞通道时培养皿的细胞粘附面积达到80%。

2.3。体外实验组和治疗

PANC-1细胞系和AsPC-1进行独立的实验,分组如下:(1)对照组(控制)的细胞对车辆120 h的媒介;(2)苯扎贝特治疗组(鹿角的第二叉),在细胞治疗与不同浓度的苯扎贝特(0,0.125,0.25,0.5,1和2毫米)在120 h的媒介;(3)GSK126集团(GSK126),在不同浓度的细胞治疗GSK126(0、2.5、5、10、20和40μ120 h M)在介质;和(4)苯扎贝特结合GSK126集团(鹿角的第二叉+ GSK126)的细胞对苯扎贝特和GSK126媒介120 h。

2.4。MTT试验

(3)- 4 5-Dimethylthiazol-2-yl 5 - (3-carboxymethoxyphenyl) 2 - (4-sulfophenyl) 2 h-tetrazolium (MTT);美国WI Promega)是用于检测细胞生存能力。简单地说,在96 - 120 h治疗后好盘子,这些细胞被孵化20μl MTT(5毫克/毫升)在100年μ为4 h l细胞培养基37°C。4 h后,吸光度的测定波长490 nm (15]。

2.5。细胞凋亡检测

Trypsin-EDTA被用来获得单细胞悬液孵化后10分钟,然后,这些细胞被洗与冷冻D-Hanks ( )离心后,孵化Annexin-V绑定缓冲在室温下15分钟,包含Annexin-V-FITC。,正欲流式细胞仪(美国)被用来量化Annexin-V-FITC最少10000细胞的荧光计数为每个组(15]。

2.6。动物

18 - 22 g(4 - 6周)成年雄性Balb / c裸小鼠获得南昌大学实验动物中心。老鼠被允许访问食物和水随意在12 h黑暗/光周期22°C到25°C。实验根据指导实验室动物保健和使用的发表的美国国立卫生研究院(NIH出版85号- 23,1996年修订)和南昌大学的伦理委员会批准的(2019 - 0402)。

2.7。细胞衍生异种移植(CDX)

利多卡因应用于左前肢肩胛骨裸体小鼠的皮肤皮肤准备后碘载体;然后,100年μl细胞悬液( )提取显微注射器和注射到裸鼠皮下的肩胛骨区域(P₀)。裸体老鼠经常和肿瘤形成持续观察。当轴承肿瘤生长达到1000毫米³、有限公司₂安乐死了。在无菌的环境中,肿瘤完全剥落,切成大小一致的组织块( )。皮肤准备后碘载体并与利多卡因局部麻醉,单一组织块接种皮下注射入皮下的肩胛骨区域正常的裸体小鼠(P₁)。当轴承肿瘤生长达到1000毫米³根据上面,正常成年小鼠接种方法(P₂)。cdx P₃被用于正式的实验。

2.8。体内实验组和治疗

cdx PANC-1和AsPC-1进行独立的实验。P₃鼠标轴承肿瘤与肿瘤体积约为100 - 200毫米³选择并分为以下组:(1)对照组(控制),老鼠的日常处理车辆;(2)苯扎贝特治疗组(鹿角的第二叉),小鼠的治疗苯扎贝特(150毫克/公斤/天)腹腔内;(3)GSK126集团(GSK126)的老鼠接受GSK126(150毫克/公斤/天)腹腔内;和(4)苯扎贝特结合GSK126集团(鹿角的第二叉+ GSK126)的老鼠接受苯扎贝特和GSK126如上所述。苯扎贝特的剂量和GSK126测定的初步实验。老鼠的肿瘤体积和身体重量测量每三天。动物被公司实施安乐死₂当下列条件得到满足。(1)老鼠的重量减少20%以上。(2)轴承肿瘤具有明显的溃疡。(3)肿瘤的体积超过2000毫米³。所有小鼠安乐死人道21天。

2.9。西方墨点法

总蛋白在肿瘤细胞或轴承的提取cdx里帕缓冲区(Solarbio、北京、中文),10% sds - page凝胶电泳,转移到PVDF膜。然后,膜被封锁与10%脱脂牛奶60分钟和孵化主要检测抗体在一夜之间在4°C。被TBST洗后,膜与HRP-conjugated孵化二级抗体。免疫反应性的乐队是由增强化学发光检测(ECL热费希尔科学、沃尔瑟姆,妈,美国)和量化ImageJ v2.1.4.7软件(美国国家卫生研究院,马里兰州贝塞斯达)。

2.10。定量聚合酶链反应(qPCR)测定

从细胞总RNA提取使用试剂盒试剂(热费希尔,沃尔瑟姆,妈,美国)。引物5.0软件被用来设计EZH2的寡核苷酸引物序列(F: GGACTCAGAAGGCAGTGGAG R: CTTGAGCTGTCTCAGTCGCA)。GAPDH是作为内部控制。合成第一链cDNA样本受到qPCR使用SYBR绿色PCR反应混合液(Toyobo生物技术,上海,中文),和qPCR反应是ABI棱镜上执行7700序列检测器(热费希尔)。阈值周期(Cq)值测定,相对折叠mRNA表达的变化使用公式2计算^{- - - - - -ΔΔCq}。

2.11。统计分析

提出了数据 和分析通过SPSS 20.0版(美国、IBM公司,纽约Armonk)方差同质性测试和单向方差分析。 被认为是表明一个统计上的显著差异。综合指数(CI)的药物组合被CalcuSyn计算软件(密苏里州Biosoft,弗格森和剑桥,英国)使用Chou-Talalay方法(16]。根据CI药物组合效果进行评估,定量地建立了可加性( ),协同作用( ),和对抗( )。结果值是用于建设一块CI值的范围影响分数(Fa-CI情节)17]。

3所示。结果

3.1。EZH2 PANC-1和AsPC-1高度表达的细胞

西方墨点法是用来检测蛋白质的表达EZH2, H3K27ac,和细胞内H3K27me3 H6C7 PANC-1, AsPC-1。如数据所示1(一)- - - - - -1 (d)与H6C7相比,EZH2蛋白和H3K27me3显著调节PANC-1 AsPC-1,虽然H3K27ac显著下调( )。qPCR是用来检测EZH2的mRNA转录水平,结果显示EZH2的相对mRNA水平显著调节PANC-1和AsPC-1(图1 (e)),这是与西方墨点法的结果一致。

3.2。苯扎贝特和GSK126对细胞的影响的可行性PANC-1 AsPC-1

不同浓度的苯扎贝特或GSK126用于治疗PANC-1和AsPC-1细胞。如图2苯扎贝特的浓度达到2毫米,显著地抑制细胞的生存能力。GSK126可以显著抑制细胞的可行性方式,存在剂量依赖的相关性的IC50 PANC-1 AsPC-1是16μM和24μM,分别。什么是重要的,苯扎贝特和GSK126可以剂量依赖性地抑制细胞的生存能力。相应的CI策划分析表明,苯扎贝特和GSK126多数浓度抑制细胞生存能力表现为协同作用。1毫米的联合药物治疗苯扎贝特和20μM GSK126标志着一个过渡从药物浓度,防止癌细胞的生长只有浓度,有效地阻止癌细胞的生长。因此,这些浓度进一步检查。

3.3。苯扎贝特和GSK126对细胞凋亡的影响细胞内PANC-1 AsPC-1

如图3,苯扎贝特不能显著促进PANC-1凋亡或AsPC-1与控制( ),虽然GSK126单独治疗可以显著增加细胞凋亡水平PANC-1和AsPC-1 ( 比对照组)。苯扎贝特的结合和GSK126可以提高proapoptotic GSK126对PANC-1或AsPC-1显著的影响( 比GSK126组)。

3.4。苯扎贝特和GSK126对蛋白表达的影响细胞内PANC-1 AsPC-1

如图4,苯扎贝特对H3K27me3没有显著的影响( 与对照组),而GSK126可以显著的表达水平下调H3K27me3 ( 比对照组)。苯扎贝特可以提高GSK126的抑制作用EZH2甲基转移酶和进一步大幅下调H3K27me3的表达( 比GSK126组)。苯扎贝特和GSK126可以显著上调p -的表达式β连环蛋白和裂解细胞凋亡蛋白酶3的表达下调β连环蛋白、细胞周期蛋白D1和原癌基因( 与对照组)和苯扎贝特和GSK126可能进一步影响高于相应蛋白的表达( 比GSK126组)。

3.5。苯扎贝特的组合效应和GSK126 CDX肿瘤体积

苯扎贝特的影响和GSK126老鼠轴承PANC-1 AsPC-1肿瘤图所示5。苯扎贝特单独治疗没有明显影响抑制轴承PANC-1或AsPC-1(肿瘤的生长 与对照组),而GSK126单独治疗可以显著抑制轴承肿瘤的生长PANC-1或AsPC-1 ( 比对照组)。当比较群GSK126,苯扎贝特结合GSK126可以更显著抑制轴承肿瘤的生长PANC-1或AsPC-1 ( )。

3.6。苯扎贝特和GSK126对蛋白质的影响在cdx表达式

如图6苯扎贝特治疗没有明显的组蛋白H3对甲基化的影响,和GSK126治疗可以显著预防组蛋白H3的甲基化的表达水平下调H3K27me3 ( 比对照组)。苯扎贝特和GSK126可能进一步下调H3K27me3的表达水平( 比GSK126组)。苯扎贝特和GSK126可以显著上调p -的表达式β连环蛋白和裂解细胞凋亡蛋白酶3的表达下调β连环蛋白、细胞周期蛋白D1和原癌基因( 与对照组)和苯扎贝特和GSK126可能进一步影响高于相应蛋白的表达( 比GSK126组)。

4所示。讨论

在这项研究中,我们发现EZH2异常在PC细胞系,这表明EZH2密切相关的电脑。GSK126 EZH2的选择性抑制剂,可以显著抑制PC细胞的增殖,促进细胞凋亡。pan-PPAR受体激动剂苯扎贝特就没有显著影响PC的增殖和凋亡,但其综合使用GSK126可以进一步加强anti-PC癌症的效果,建议GSK126和苯扎贝特在某些浓度方面有协同效应。据我们所知,这是第一个报告GSK126和苯扎贝特在电脑的协同效应。

过氧化物酶体第一次被发现是在老鼠的肝脏和参与细胞功能如脂肪酸运输和活性氧代谢解毒(18]。过氧物酶体扩散者可以引起过氧化物酶体的扩散,扩散的受体通常称为PPARs,参与激活/抑制靶基因(19]。PPARs包含三个子类型包括γ,α,β/δ在人类细胞中表达的,广泛20.]。PPARs扮演了一个重要的角色在细胞分化的规定,开发、代谢和肿瘤发生。在PPAR Pro12Ala多态性γ被发现是胃癌的危险因素(21]。PPARα和γ被发现与患乳腺癌的风险(22]。最近的研究表明,MED1 PPAR通路基因的表达水平,PRKCA,并在PC PRKCB高于正常组织,这表明PPAR可能导致对个人电脑(23]。在哺乳动物细胞,PPARs和Wnt /β连环蛋白信号通路产生相反的方式。PPAR受体激动剂可以抑制核易位β连环蛋白,从而限制的规定Wnt /β连环蛋白信号通路,相反,抑制Wnt /β连环蛋白信号通路可以诱导PPAR激活(24,25]。Wnt /β连环蛋白信号中扮演一个重要的角色在细胞的命运,epithelial-mesenchymal过渡信号转导和胚胎发育。其功能障碍包括各种各样的疾病,包括PC (26]。PPAR激动剂通常用于糖尿病的治疗。由于糖尿病和PC的靶器官是胰腺,研究报道PPAR激动剂的治疗效果的电脑。然而,仅仅激活PPARs无法实现令人兴奋的结果(27,28]。在这项研究中,我们观察到苯扎贝特孤单,pan-PPAR的受体激动剂,有一定的抑制性影响PC细胞PANC-1和AsPC-1体内和体外没有意义。免疫印迹结果表明苯扎贝特可以显著抑制蛋白质的表达β连环蛋白、细胞周期蛋白D1和原癌基因,增加p -的表达β连环蛋白PANC-1 AsPC-1。这些表明,激活PPARs对PC的治疗效果有限,及其影响有限的能力可能与抑制Wnt /的活动β连环蛋白通路在PC细胞。

研究表明,EZH2-PRC2复杂控制多个目标在Wnt通路基因表观遗传水平(29日]。在宫颈癌,EZH2激活Wnt /βGSK-3连环蛋白通路通过表观遗传沉默β和TP53,从而促进宫颈癌细胞增殖和肿瘤形成30.]。Wnt EZH2-mediated激活机制的/β连环蛋白信号促进致癌,EZH2作为转录抑制因子,抑制Wnt拮抗剂减少H3K27的乙酰化作用,从而促进不同类型的癌症的发展(31日,32]。相反,EZH2淘汰赛能诱发乳腺癌的G2 / M期逮捕和调节细胞周期蛋白D1的表情β连环蛋白(33]。通过抑制EZH2干扰Wnt /β连环蛋白通路,可以抑制神经胶质瘤的发展(34]。抑制EZH2还可以减少apoptosis-inhibiting基因的表达通过抑制mTOR活动和加剧cisplatin-induced凋亡[35]。在这项研究中,EZH2抑制剂GSK126可以显著抑制组蛋白H3的甲基化水平,防止PC细胞在体外和体内的增殖,促进apoptosis-related蛋白的表达而使肿瘤细胞的凋亡。与此同时,GSK126可以显著下调Wnt /的表达β连环蛋白通路关键蛋白β连环蛋白,促进其磷酸化。应该注意的是,β连环蛋白绑定和磷酸化破坏性的复杂,驻留在细胞质中。磷酸化,β连环蛋白使复杂而无法进一步ubiquitinated beta-transducin repeat-containing蛋白和蛋白酶的降解36]。结合苯扎贝特可以显著提高GSK126 anti-PC效果,进一步抑制Wnt /β连环蛋白信号通路。我们推测,GSK126和苯扎贝特的协同anti-PC效应相关的能力协同抑制Wnt /的活动β连环蛋白通路。

总之,我们已经证明,苯扎贝特,pan-PPAR的兴奋剂,可以显著提高增殖抑制和细胞凋亡促进GSK126 EZH2的选择性抑制剂,对PC细胞体内和体外。苯扎贝特和GSK126增强抑制Wnt /β连环蛋白途径活性,这可能是苯扎贝特的分子机制和协同anti-PC GSK126。上述结果表明,针对EZH2-PPAR轴可能是一个潜在的治疗PC。然而,这项研究的最大限制是不够的勘探EZH2和PPAR之间可能的蛋白质相互作用,这将是未来研究的重点。

数据可用性

生成的数据集和分析在研究可从相应的作者的请求。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

引用

1. f·布雷,j . Ferlay Soerjomataram, r·l·西格尔,l·a·托瑞和a . Jemal”2018年全球癌症统计数据:GLOBOCAN估计36癌症的发病率和死亡率全球185个国家,“CA:临床医生的癌症杂志》上,卷68,不。6,394 - 424年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. k .太阳,r .郑s . Zhang et al。”报告的癌症发病率和死亡率在中国的不同地区,2015年,“中国癌症卷28日,1 - 11,2019页。视图:谷歌学术搜索
3. Mizrahi j·d·r·Surana j·w·瓦莱和r . t .鉴定,“胰腺癌,”《柳叶刀》,卷395,不。10242年,第2020 - 2008页,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. r . j . Torphy y藤原,r·d·Schulick“胰腺癌治疗:好,但很长一段路要走,”今天手术,50卷,不。10日,1117 - 1125年,2020页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. m·t·罗斯·b·卡丹和j·d·柏林,“在胰腺癌的治疗最新进展F1000Research,9卷,p。131年,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. j·e·他·d·Hnisz, r . a .年轻,“转录成瘾在癌症,”细胞,卷168,不。4、629 - 643年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. k . Masui m . Harachi w . k . Cavenee·s·米歇尔和n .柴田”互相依赖的新陈代谢和表观遗传学驱动癌症恶化:复习一下,”Acta Histochemica Et Cytochemica,53卷,不。1、1 - 10,2020页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. d . Pasini和l . di Croce”新兴角色polycomb蛋白质的癌症,”当前在遗传学和发展意见卷,36 - 58,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. j·a·西蒙和c·a·兰格”角色EZH2的组蛋白甲基转移酶在癌症表观遗传学,”突变/基本和诱变的分子机制的研究,卷647,不。1 - 2日,21,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. n d·蒙哥马利·d·绮,a . Chen等人“小鼠polycomb组蛋白速度是全球组蛋白H3 lysine-27甲基化要求,“当代生物学,15卷,不。10日,942 - 947年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. e·l·格里尔和y .史”,组蛋白甲基化:一个动态在健康、疾病和继承,“自然遗传学评论,13卷,不。5,343 - 357年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. a·p·布莱肯d Kleine-Kohlbrecher:迪特里希et al .,“polycomb组蛋白质绑定在整个INK4A-ARF轨迹和剥离,衰老细胞,”基因与发展,21卷,不。5,525 - 530年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. r段、w·杜和w·郭”EZH2:一种新的癌症治疗的目标,”血液学和肿瘤学杂志》上,13卷,不。1,p。104年,2020。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. 严j . x黄,m . Zhang et al .,“目标表观遗传相声作为EZH2-aberrant实体肿瘤的治疗策略,”细胞,卷175,不。1,页186 - 199。e19, 2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. c·杨,杨w z,他et al .,“山柰酚减轻氧化应激和细胞凋亡mitochondria-dependent通路在肺缺血再灌注损伤,”在药理学领域第624402条,卷。12日,2021年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. t·c·周和p . Talalay定量分析的量效关系:多个药物或酶抑制剂的联合效应,”酶调控的进步卷。22日,27-55,1984页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. a g·s·琼斯,f . Yu Zeynalzadegan et al .,“gs - 9160的临床前评价小说的人类免疫缺陷病毒1型整合酶抑制剂,”抗菌药物和化疗,53卷,不。3、1194 - 1203年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. t . Gabaldon称“过氧物酶体多样性与进化”,英国皇家学会哲学学报B:生物科学》,卷365,不。1541年,第773 - 765页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. 即Issemann和美国绿色”,激活类固醇激素受体超家族的成员由过氧物酶体扩散,”自然,卷347,不。6294年,第650 - 645页,1990年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. 核受体命名法委员会”,一个统一的命名系统的核受体超家族,”细胞,卷97,不。2、161 - 163年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. j .赵z智,g .歌et al .,“过氧物酶体proliferator-activated receptor-gamma Pro12Ala多态性可能是胃癌的一个危险因素,”亚洲太平洋癌症预防杂志》上,16卷,不。6,2333 - 2340年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. x Lianggeng, l . Baiwu b . Maoshu l .,(知识分子下乡)和l . Youshan”之间的交互影响PPARα和PPARγ在中国汉族人群中,乳腺癌风险”临床乳腺癌,17卷,不。5,336 - 340年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. d . x Liu钱,刘h . et al .,“基因变异的过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR)信号通路基因和胰腺癌的风险,”分子致癌作用卷,59号8,930 - 939年,2020页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. y Lecarpentier,克拉斯诉、g . Duthoit和j·l·哈©伯特“昼夜节律,Wntα/β-连环蛋白通路和PPAR /伽马资料与主要或次要心脏功能障碍疾病,”前沿生理学,5卷,p。429年,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. y Lecarpentier诉克拉斯,a .法兰和J.-L。赫伯特:“热力学在癌症:反对PPARγ和规范化WNT /β-连环蛋白之间的相互作用通路,”临床和转化医学》第六卷,没有。1,p。2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. m Ram马可纳,h . Gatla d . Verlekar s Sukhavasi m . k . Pandey, k.c. Pramanik Wnt /β连环蛋白信号:罪魁祸首在胰腺癌生成,治疗抵抗。”国际分子科学杂志》上,20卷,不。17日,第4242页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. s Polvani介绍m . Tarocchi s Tempesti l . Bencini和a·加利”过氧物酶体扩散者激活受体的十字路口肥胖,糖尿病和胰腺癌,”世界胃肠病学杂志》上,22卷,不。8,2441 - 2459年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. a . Dicitore m . Caraglia a Colao et al .,与PPAR -“综合治疗γ受体激动剂在胰腺癌:癌症治疗一线希望?”目前的癌症药物靶点,13卷,不。4、460 - 471年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. B.-H。你,黄永发。Yoon h·康,e·k·李,s . k . Lee和j·w·南“继承者,lncRNA调节规范和经典之中Wnt信号通路与EZH2通过互动,”美国国家科学院院刊》上,卷116,不。49岁,24620 - 24629年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. 问:陈,psi。郑,W.-T。EZH2-mediated镇压GSK-3杨。β和TP53促进Wnt /β连环蛋白在宫颈癌signaling-dependent细胞扩张。”Oncotarget,7卷,不。24日,第36129 - 36115页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. h . Lu j .太阳王f . et al .,“增强剂的zeste同族体2激活wnt信号通过下调CXXC手指蛋白质4”细胞死亡和疾病,4卷,不。8篇文章e776 2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. a . s . l . Cheng s . s .刘y . Chen等人“EZH2-mediated Wnt拮抗剂促进整合镇压β-catenin-dependent hepatocarcinogenesis。”癌症研究,卷71,不。11日,第4039 - 4028页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. 李·m·冈萨雷斯,x k .玩具et al .,“Downregulation EZH2减少增长的雌激素受体阴性乳腺浸润性癌,需要BRCA1”致癌基因,28卷,不。6,843 - 853年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. h .徐g .赵y . Zhang et al .,“间充质干细胞exosomal微rna - 133 b抑制神经胶质瘤进展通过Wnt /β针对EZH2,连环蛋白信号通路”干细胞研究与治疗,10卷,不。1,p。381年,2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. j . s . Chen Li x王et al .,“EZH2-inhibitor DZNep提高肾小管上皮细胞的凋亡存在和没有顺铂,”细胞分裂,15卷,不。1,p。8日,2020。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. h .聪明和r . Nusse Wnt /β连环蛋白信号和疾病。”细胞,卷149,不。6,1192 - 1205年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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